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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.7 Santiago jul. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000700016 

Psicofarmacoterapia antidepresiva

Antidepressant pharmacotherapy

Pedro Retamal C

Correspondencia a: Dr. Pedro Retamal C. JM Infante 551. Providencia. Santiago. Teléfono 235-8593 Fax 236-0145. E-Mail predroretamal@entelchile.net

Considering the prevalence of major unipolar depression, the economical costs of its management and the different medications available for its treatment, it is imperative to have a good knowledge of the basic principles used to classify anti depressive medications. A good acquaintance on their mechanisms of action on neurotransmission and receptors, wil allow a better understanding of their therapeutic action and secondary effects. Tricyclics, non selective MAO inhibitors, reversible MAO inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors, dopamine and noradrenalin reuptake inhibitors, 5-HT2 blockers with serotonin reuptake blocking effect, serotonin, noradrenalin and dopamine reuptake inhibitors, alfa 2 receptor blockers and 5-HT/2-3 inhibitors are the eight available types of antidepressants (Rev Méd Chile 2001; 129: 813-8)
(Key Words: Antidepressive agents; Depression; Pharmacology, clinical)

Recibido el 26 marzo, 2001. Aceptado el 16 mayo, 2001.
Departamento de Psiquiatría, Campus Oriente, Facultad de Medicina,
Universidad de Chile. Unidad de Enfermedades del Animo, Servicio de Psiquiatría,
Hospital del Salvador. Santiago de Chile.

Las enfermedades afectivas son un grupo de patologías que compromete el estado de ánimo, adquiriendo una cualidad especial que varía entre los polos de la exaltación y tristeza mórbidas1. El episodio de tristeza patológica puede darse en la enfermedad depresiva unipolar, que evoluciona en fases sólo de signo deprimido y también en la enfermedad bipolar en cuya evolución deben existir obligatoriamente episodios de exaltación maníaca. También en el espectro depresivo monopolar se ubica la distimia, que es una depresión crónica suave2,3. Una definición operativa del episodio de depresión mayor es el criterio diagnóstico de la Asociación Psiquiátrica América más conocida como DSM-IV2.

En Chile la patología del ánimo compromete al 9,5% de la población >15 años, poco más de 900 mil personas afectadas, en su mayoría del tipo unipolar y con 6,5 suicidios por 100 mil habitantes en un año, en gran número provocados por algún tipo de síndrome depresivo4-6.

A nivel mundial la patología mental jamás había sido considerada como muy importante para la salud pública al incluir solamente el parámetro de la mortalidad. Sin embargo, al emplear el índice denominado años de vida perdidos por discapacidad (años de vida perdidos por muerte prematura más años de vida perdidos por invalidez parcial) 5 patologías mentales aparecen como importantes problemas de salud pública en un ranking de 15 enfermedades: depresión mayor unipolar, abuso de alcohol, esquizofrenia, lesiones autoprovocadas y enfermedad bipolar. A nivel mundial se estimó que en 1990 la depresión ocupaba el cuarto lugar en un listado que consideraba el peso relativo de las enfermedades, en tanto que para el 2020 la proyección es que este cuadro pase al segundo lugar, después del infarto al miocardio7,8.

En Chile el estudio "Carga de Enfermedad" realizado por el Ministerio de Salud permitió determinar los principales problemas de salud en el año 1993. Se utilizó el índice de años de vida saludables perdidos, AVISA, que suma la pérdida de años de vida por muerte prematura y por invalidez. El total de años perdidos es aproximadamente 1.789.000 años. En los hombres predominan la dependencia al alcohol 31%, en las mujeres la depresión 34%. De acuerdo con esos informes al multiplicar el ingreso anual promedio, distinto según el género, por el número de años de vida saludable perdidos se puede estimar el costo anual por menor productividad. Para los 267 mil años perdidos por enfermedad mental se calculó una pérdida de 717 mil millones de pesos. Según estos datos se puede estimar que la depresión representa un costo anual de 124 mil millones y el suicidio un costo de 89 mil millones de pesos9,10.

Por otra parte el mito de la falta de eficacia de la terapéutica psiquiátrica comparada con la empleada en otros cuadros médicos se desvanece, ya que se ha podido demostrar que la efectividad de los tratamientos en las fases agudas de la patología depresiva y bipolar es bastante elevada (70-80%) e incluso superior al de procedimientos como angioplastia y aterectomía; en tanto que el tratamiento de mantención para evitar nuevas fases obtiene una eficacia elevada al comparar con placebo, oscilando entre 60-80%7.

Frente a la prevalencia de la depresión, la magnitud de su impacto y existencia de terapéuticas eficaces4,5,7,12 resulta ineludible que los médicos de cualquier especialidad y sobre todo en el nivel primario de atención puedan manejar la depresión, especialmente en su versión más psicofarmacológica1,5,7,11 que psicoterapéutica13-15.

La gran mayoría de los pacientes con episodios depresivos serán atendidos por médicos que no son especialistas en psiquiatría12. El psiquiatra necesariamente atenderá un porcentaje de los cuadros depresivos, pero será irreemplazable en el manejo de la depresión bipolar16-17; también en los episodios resistentes a la terapéutica antidepresiva los psiquiatras en forma privilegiada podrían prescribir litio y estabilizadores del ánimo, electroschock y otras terapéuticas somáticas16-18. Los inhibidores de la monoaminooxidasa en su versión de primera generación también requiere manejo especializado. Al parecer los médicos generales y otros especialistas nunca se sintieron muy cómodos utilizando los tricíclicos debido a sus efectos adversos y potencial toxicidad llevando al empleo de dosis subterapéuticas y por períodos demasiado breves. Así estos antidepresivos gradualmente han quedado en manos de los especialistas en psiquiatría. Los médicos generales y otros especialistas pueden tener más facilidad para prescribir fármacos modernos, que poseen escasa toxicidad, provocan leves efectos colaterales, distintos a los antiguos tricíclicos e IMAO y manejables de acuerdo con lo que se desea evitar17,18.

Si bien los nuevos antidepresivos tienen un costo más elevado que los de primera generación, a los pocos meses de haber iniciado el tratamiento las bajas tasas de abandono por el mejor perfil de efectos adversos llevará a una más pronta recuperación de los pacientes, que aquellos tratados con tricíclicos con peor cumplimiento de las prescripciones y mayor tiempo de compromiso social y laboral, que así tendrán un costo más elevado en la recuperación de la salud y calidad de vida, incluido el aspecto económico19.

Para que el manejo antidepresivo sea el óptimo posible, resultará indispensable conocer los fundamentos fisiopatológicos que facilitan la comprensión de los mecanismos de acción terapéutica y de efectos adversos que presentan los nuevos fármacos, algunos de los cuales pueden ser mejor controlados o evitados que con los medicamentos de la primera generación. En esta revisión la intención es dar a conocer una clasificación de los fármacos antidepresivos, utilizando una breve explicación de su mecanismo de acción que ayude a comprender y manejar la farmacoterapéutica antidepresiva20.

LA HIPÓTESIS MONOAMINÉRGICA

La hipótesis monoaminérgica

Por más de 35 años la hipótesis monoaminérgica nos ha propuesto que la depresión es producida por una deficiencia de serotonina, noradrenalina y dopamina, en tanto que la acción antidepresiva de los fármacos está determinada por un incremento de la neurotransmisión de las mismas moléculas20,21. Aquí no vamos a considerar otras hipótesis neurofisiológicas, neuroquímicas, psicosociales o genéticas22-30.

El aumento de la neurotransmisión puede ser el resultado de la desensibilización (o down-regulation) de ciertos receptores para el neurotransmisor. Existe una importante coincidencia, puesto que la desensibilización que producen los fármacos antidepresivos tiene una latencia de ± 2 semanas, que es el momento en que se inicia la acción terapéutica. De este modo el énfasis en la hipótesis monoaminérgica ha evolucionado desde el neurotransmisor al receptor20.

La neurona noradrenérgica es regulada por distintos receptores presinápticos y postsinápticos. Estos últimos reaccionan frente al neurotransmisor cuando es liberado desde la neurona presináptica y se activan distintos cambios moleculares en la neurona postsináptica. El receptor presináptico a2 es un autorreceptor, es decir cuando reconoce el neurotransmisor noradrenalina en la sinapsis, bloquea la liberación desde la neurona presináptica hacia el espacio sináptico, o sea, actúa como un freno para prevenir la sobreestimulación20.

El receptor presináptico para serotonina 5-HT1A se localiza en el cuerpo de la neurona y en las dendritas y se denomina autorreceptor somatodendrítico; el receptor 5-HT1D es también un autorreceptor pero se ubica en la región terminal del axón presináptico. Ambos son estimulados por la existencia de serotonina de modo que el aumento de este neurotransmisor determina el bloqueo de su liberación y menor acción sobre el receptor postsináptico. De los numerosos receptores postsinápticos, dos tienen significación clínica. El receptor 5-HT2A al ser estimulado por el neurotransmisor serotonina provoca un impulso a través de segundos mensajeros, en tanto que la estimulación del receptor postsináptico 5-HT3 abre canales de calcio. Ambos mecanismos llevan a la activación de la neurona postsináptica.

Existen varios receptores para dopamina, el más conocido es el tipo D2, ubicado en la neurona postsináptica, el cual es estimulado por los agonistas dopaminérgicos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y bloqueado por los antagonistas neurolépticos en el tratamiento de las psicosis.

MECANISMOS DE ACCIÓN ANTIDEPRESIVA

Las varias docenas de fármacos antidepresivos pueden ser clasificados según 8 mecanismos de acción, dos tipos clásicos: tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) con el antiguo subtipo irreversible, y 6 nuevos, de los cuales los más conocidos son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)1,18,20,24.

Los antidepresivos clásicos dominaron el tratamiento psicofarmacológico de la depresión desde fines de los años cincuenta hasta los últimos años de los ochenta, cuando aparecieron los ISRS. Los fármacos tradicionales no han sido claramente superados en potencia terapéutica, sin embargo los antidepresivos nuevos son más seguros en sobredosis y en general son mejor tolerados y tienen un perfil distinto de efectos adversos. Los IMAO inhiben a la enzima monoaminooxidasa (MAO) y así producen un aumento de neurotransmisión en la sinapsis. Los más antiguos no eran selectivos para los tipos de MAO e irreversibles en su unión enzimática (fenelzina, tranilcipramina, etc.) y no están disponibles en Chile.

Los conocidos tricíclicos son considerados fármacos no selectivos porque actúan por lo menos en 5 niveles, dos de los cuales tienen que ver con su acción terapéutica: inhiben la recaptación de serotonina y de noradrenalina. Algunos tricíclicos tienen mayor acción serotoninérgica, como clomipramina31 y otros son más noradrenérgicos como maprotilina y desipramina. Los otros tres niveles de acción de los tricíclicos tienen que ver con efectos colaterales: 1. Bloquean receptores histaminérgicos, provocando aumento de peso y somnolencia, 2. Bloqueo de receptores para acetilcolina produciendo constipación, boca seca, visión borrosa y somnolencia. 3. Bloqueo de receptores alfa 1 adrenérgicos, causando hipotensión, mareos y somnolencia20.

A continuación revisaremos los seis restantes mecanismos de acción que exhiben los nuevos antidepresivos.

1. Inhibidores reversibles de la monoaminooxidasa (IRMA). El fármaco más conocido es la moclobemida que está disponible en Chile. Este antidepresivo establece una unión relativamente inestable con la MAO, es decir cuando se produce una elevación de monoaminas, por ej., tiramina aparece una competencia por la enzima, junto a una mayor liberación de moléculas enzimáticas, evitando que se acumulen neurotransmisores de acción vasoconstrictora y cardíaca, sin llegar a producir episodios hipertensivos que sí provocaban los IMAO de primera generación. La moclobemida además inhibe selectivamente la MAO de tipo A que tiene que ver con los neurotransmisores que se alteran en la enfermedad depresiva18,32. Por lo tanto, este medicamento es reversible y selectivo.

2. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La bomba de recaptación de serotonina hacia la neurona presináptica es inhibida prontamente al administrar algún ISRS. Esto provoca un aumento inmediato de serotonina disponible en el área somatodendrítica y no en el área terminal del axón, donde se ejercería la acción terapéutica sobre la neurona postsináptica. Si el ISRS es administrado en forma prolongada, el aumento de serotonina en el área somatodendrítica de la neurona presináptica provoca la desensibilización de los autorreceptores 5-HT1A, llevando a una mayor conducción de impulsos, liberando mayor cantidad de serotonina en el axón, estimulando los receptores postsinápticos20.

La desinhibición de las distintas vías serotoninérgicas y la consecuente estimulación de los receptores 5-HT2 puede explicar el amplio espectro de acciones terapéuticas de los ISRS. La desinhibición de la neurotransmisión serotoninérgica en la vía que va desde el rafe del cerebro medio a la corteza prefrontal tendría que ver con su acción antidepresiva.

La desinhibición de la vía desde el rafe a los ganglios basales podría corresponderse con la actividad terapéutica en el trastorno obsesivo compulsivo. Las vías hacia corteza límbica e hipocampo explicarían la acción terapéutica en el trastorno de pánico, en tanto que la desinhibición de las vías hacia hipotálamo tendrían acción terapéutica en los trastornos de alimentación.

La estimulación de otros receptores 5-HT2 también podría explicar varios de los efectos adversos de los ISRS: ansiedad, insomnio y disfunción sexual. La líbido y el placer parecen estar mediados por vías dopaminérgicas mesolímbicas, que pueden ser inhibidos por vías serotoninérgicas que responden a receptores 5-HT2; así las primeras tienden a incrementar la actividad sexual y las segundas a inhibirla. Los ISRS que desinhiben la función serotoninérgica pueden provocar disfunción sexual en tanto que aquellos fármacos que incrementan la actividad dopaminérgica, como bupropion o estimulantes, pueden revertir la alteración de la líbido inducido por los ISRS. Las alteraciones de la sexualidad que estos antidepresivos provocan también parecen tener origen en las vías descendentes serotoninérgicas del tronco cerebral que controlan reflejos espinales como eyaculación y orgasmo. Esto explicaría que antagonistas de receptores 5-HT2 en ocasiones pueden revertir la disfunción sexual de los ISRS. Por otra parte antidepresivos (nefazodone, mirtazapina, bupropion) con distinto mecanismo de acción pueden mejorar la disfunción sexual de los ISRS33.

Los impulsos serotoninérgicos que parten de la estimulación de receptores 5-HT2 hacia los ganglios basales pueden inhibir vías dopaminérgicas que provocan agitación y acatisia y en raros casos efectos extrapiramidales20.

Al inicio de la administración los ISRS pueden inducir ansiedad y raramente crisis de pánico, tal vez por la estimulación de receptores 5-HT2 de las vías que proyectan hacia hipocampo y corteza límbica. El insomnio puede aparecer por la estimulación de receptores 5-HT2 de las vías que llegan a las neuronas colinérgicas de los centros del sueño del tronco cerebral, en especial tegmentum lateral20.

La estimulación de los receptores 5-HT3 cuyas vías van hacia el centro del vómito en el tronco cerebral y al hipotálamo que controla el apetito parecen ser los responsables de las náuseas, anorexia y disminución de peso que a veces provoca esta familia de antidepresivos. También estos mismos receptores ubicados en la pared del intestino, pueden asociarse con molestias abdominales y diarreas20.

3. Inhibidores de la recaptación de dopamina y/o noradrenalina. Los únicos antidepresivos que no actúan a través del sistema serotoninérgico serían reboxetina y bupropion.

Bupropion actúa selectivamente sobre neuronas noradrenérgicas y dopaminérgicas. Los síntomas que parecen depender de un déficit de dopamina responderían bastante bien a bupropion: retardo psicomotor, anhedonia, hipersomnio, lentificación psicomotora y craving. Cuando algunos pacientes no toleran o no responden a ISRS, éstos pueden ser substituidos o potenciados por bupropion, tal vez por el distinto perfil de acción neuroquímica. Puede ser útil para eliminar efectos colaterales de los ISRS, en especial disfunción sexual. También la mejoría de la actividad dopaminérgica contribuiría a su efecto en la disminución de la apetencia a la nicotina. En tanto que su acción noradrenérgica puede provocar hiperactividad, inquietud e insomnio35. Diversos estudios muestran su utilidad en el episodio depresivo de la enfermedad bipolar17,18,20,33.

Reboxetina es un fármaco de reciente aparición y actúa inhibiendo en forma selectiva la recaptación de noradrenalina y sería más potente que la desipramina36.

4. Bloqueo de receptores 5-HT2 con bloqueo de recaptación de serotonina. El fármaco que actualmente acapara la atención de esta familia es nefadozone, no disponible en Chile. Este antidepresivo es similar a los ISRS con una particular diferencia, ya que bloquea o antagoniza a los receptores 5-HT2 , que son estimulados por los primeros. Esto provoca una reducción de la ansiedad e insomnio, que tiende a elevarse transitoriamente con los ISRS. Por este mismo mecanismo nefadozone no aumenta la inquietud ni la disfunción sexual en los pacientes depresivos. Otro fármaco de esta familia es trazodone, disponible en Chile; tal vez debiera privilegiarse su empleo en mujeres, ya que se han informado varios casos de priapismo20,33,35.

5. Inhibidores de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina. El único representante es venlafaxina. Su acción es dependiente de la dosis; a dosis bajas funciona como un ISRS, a dosis medias y altas tiene acción inhibitoria de la recaptación de noradrenalina y actuaría como un tricíclico, en tanto que a dosis más altas podría mostrar una débil capacidad para inhibir la recaptación de dopamina y quizás podría funcionar como bupropion18,20,33.

6. Bloqueo de receptores alfa 2 adrenégicos y bloqueo de receptores 5-HT2 y 5-HT3. El único representante de este grupo es mirtazapina, que tiene acción noradrenérgica y serotoninérgica. La primera se debe al bloqueo de autorreceptores alfa 2 de la neurona presináptica que lleva a un aumento de la liberación de noradrenalina, con marcado efecto central y no periférico. Además bloquea receptores 5-HT2, haciéndola semejante a nefazodone, aliviando el insomnio, la ansiedad y sin interferir la función sexual. Por otra parte el bloqueo de receptores 5-HT3 llevaría a no producir molestias gastrointestinales como los ISRS. El incremento de la liberación de serotonina, mediado por la estimulación noradrenérgica, deja mayor disponibilidad del neurotransmisor en los otros receptores para serotonina. Por último su alta afinidad por receptores H1, con su correlato antihistamínico explicaría la sedación a dosis bajas y el aumento de peso en algunos pacientes18,20,33,35.

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