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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.131 n.12 Santiago dic. 2003

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872003001200012 

Rev Méd Chile 2003; 131: 1439-1443

 

Anemia aplástica adquirida del
adulto. Su tratamiento a propósito
de dos casos

M Elena Cabrera C, Delia Pinto Aa.

Acquired aplastic anemia of the
adult. Report of two cases

 

 

 

 

 

Severe aplastic anemia has an elevated mortality if treatment is unsatisfactory. Immunosuppression is the treatment of choice in adults, comparable with allogeneic bone marrow transplant in children. We report two adult patients (both males, aged 59 and 67 years old) who were treated successfully with lymphoglobulin and cyclosporine. The initial response started within 3 months of treatment and was almost complete after 2 years, when cyclosporine was stopped. After three years, both patients have almost normal blood counts, with minor sequels: avascular necrosis of both femoral heads due to the use steroids, that recovered spontaneously in 1 patient and reduced vision due to thrombocytopenic retinal hemorrhages, in the other (Rev Méd Chile 2003; 131: 1439-43).
(Key Words: Anemia, aplastic; Cyclosporine; thromocytopenia)

Recibido 25 de julio, 2003. Aceptado en versión corregida el 21 de noviembre, 2003.
Departamento de Medicina, Campus Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
Servicio de Medicina, Hospital del Salvador, Santiago.
aBecaria de Hematología.

La Anemia Aplástica Adquirida (AAA) es una enfermedad infrecuente pero de riesgo vital. La incidencia es de 2 casos por millón de habitantes/año en Europa, alcanzando su máximo alrededor de los 20 años. En 60-70% de los casos, la causa es desconocida y en 20-25% la causa probable son agentes químicos, fármacos o virus1,2. En el mecanismo patogénico de la AAA están involucrados factores inmunológicos mediados por linfocitos T citotóxicos, que producen interferón gama y factor de necrosis tumoral que actúan inhibiendo la hematopoyesis e inducen la apoptosis de células CD34+ mediada por Fas1,3.

El tratamiento de elección en la AAA severa es el trasplante de médula ósea (TMO) de donante familiar HLA-compatible. Sin embargo, éste es posible sólo para 30% de los casos1,5. Para los que carecen de donante, las posibilidades son el tratamiento inmunosupresor (TIS) y el TMO de donante no relacionado. La elección depende de la edad. En menores de 20 años, el tratamiento más efectivo es el TMO alogénico5. Entre 20 y 40 años, existe una leve ventaja del TMO sobre el TIS. Sin embargo, en los mayores de 40 años y los que carecen de donante, el tratamiento inmunosupresor es superior al TMO, por la alta morbimortalidad del trasplante en este grupo etario2,4. La sobrevida actual para ambos grupos de tratamiento es alrededor de 80%.

En la literatura nacional existen sólo 2 publicaciones sobre TMO que incluye pacientes con AAA6,7 y no existen publicaciones sobre el uso de linfoglobulina en nuestro medio. Presentamos dos casos de AAA que respondieron favorablemente al TIS.

Caso 1

Hombre de 67 años, con antecedentes de exposición a pinturas y solventes un año previo al inicio de cuadro de compromiso del estado general, gingivorragia y epistaxis espontánea, en abril de 1998. El hemograma reveló un hematocrito (Hto) de 13%, hemoglobina (Hb) 4,2 g/dl, reticulocitos 0,5%, leucocitos (GB) 2.760 x mm3, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) 917 x mm3, plaquetas 2.000 x mm3. La biopsia de médula ósea y el mielograma mostraron una celularidad intensamente disminuida, compatibles con el diagnóstico de aplasia medular. Ese mismo mes inició tratamiento con anaprolina 50 mg im, cada 15 días, vitamina B1, B6 y B12 im semanal, ácido fólico 5 mg/día y prednisona 15 mg/día. Después de 3 meses sin respuesta y requiriendo transfusiones de glóbulos rojos (GR) cada 20 días, se inició tratamiento con ciclosporina (Csa) dosis inicial 5 mg/kg/d. A los 3 meses del tratamiento inmunosupresor se observó una disminución del requerimiento de transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas y un recuento de reticulocitos de 3%. Sin embargo, se mantenía dependiente de transfusiones y una nueva biopsia de médula ósea en junio de 1999, mostraba una imagen similar. En octubre de 1999, 18 meses después del diagnóstico, recibió tratamiento inmunosupresor para aplasia medular según Protocolo de la Sociedad Española de Hematología Pediátrica8. Este consiste en el uso combinado de globulina antilinfocito (GAL) (Merieux) 15 mg/kg/d por 5 días y ciclosporina oral 10 mg/kg/d, para mantener niveles entre 150 y 300 ng/ml desde el día 6 de la GAL. Además metilprednisolona 5 mg/kg/d por 5 días y luego dosis decreciente hasta suspender el día 21. El hemograma inicial mostraba Hb 5,9 g/dl, RAN 641 x mm3, plaquetas 4.000 x mm3. Al tercer mes de tratamiento se hizo independiente de transfusiones y se observó un aumento progresivo de Hb, neutrófilos y plaquetas. En octubre de 2001, 2 años después del tratamiento con linfoglobulina los valores hematológicos mostraban Hb 14,4 g/dl, GB 3,950 x mm3, RAN 1.700 x mm3 y plaquetas 93.000 mm3, fecha que se suspendió la Csa. Un mes más tarde inició dolor en la cadera derecha, cuyo estudio con radiografía, cintigrafía y scanner confirmó la presencia de una necrosis avascular de ambas cabezas femorales, probablemente secundario al uso de corticoides durante 18 meses. El tratamiento de esta complicación fue conservador y el dolor óseo cedió alrededor de 10 meses después. A 3,5 años del TIS combinado, se mantiene con una discreta trombocitopenia, sin medicamentos y escaso dolor articular.

Caso 2

Hombre de 59 años, sin antecedentes mórbidos, consultó en julio de 1998 con historia de 2 meses de compromiso del estado general, disnea de esfuerzo y equimosis frecuentes. El hemograma mostraba Hto 18%, Hb 5,4 g/dl, VCM 101 u3, reticulocitos 1%, GB 4.000 x mm3, RAN 2.120 x mm3, plaquetas 30.000 x mm3, macrocitosis al frotis, megalocitos y ovalocitos. El mielograma mostraba eritropoyesis displástica, hipoplasia granulocítica y megacariocítica con 8% de blastos. Se diagnosticó una anemia refractaria con exceso de blastos (AREB). Sin embargo, la biopsia de médula ósea fue informada como hipoplasia medular acentuada y el estudio citogenético fue normal. Inició tratamiento con anaprolina 50 mg im/semana, complejo B 100 mg/día y ácido fólico 5 mg/día. Después de 5 meses de tratamiento, se observó progresión de la pancitopenia, un síndrome hemorragíparo que incluyó una hemorragia retinal bilateral por trombocitopenia severa y se mantuvo dependiente de transfusiones cada 20 a 25 días. Una nueva biopsia ósea evidenció una celularidad menor al 1%, haciendo evidente el diagnóstico de una aplasia medular severa (Figura 1). En abril de 2000, a 21 meses del inicio del cuadro, recibió el mismo esquema inmunosupresor del paciente 1. El hemograma inicial mostraba Hb 5,0 g/dl, reticulocitos 0,4%, RAN 860 x mm3, plaquetas 17.400 x mm3. Al tercer mes, se independizó de transfusiones y al 6° mes se observó una tendencia al ascenso del recuento plaquetario. Dos años después el hemograma mostraba Hb 14,3 g/dl, GB 4.500 x mm3, RAN 1.500 x mm3 y plaquetas 70.000 x mm3, fecha en que se suspendió la ciclosporina. Una biopsia ósea de control en abril de 2003, mostró áreas de recuperación de celularidad, con otras constituidas solo por células adiposas (Figura 2). A los 3 años el paciente está sin medicamentos y como única secuela presenta una disminución de la visión bilateral, por hemorragias retinales antiguas.

Figura 1. Corte histológico de médula ósea del paciente 2, antes del tratamiento, marzo 2000. Se observa una celularidad intensamente disminuida, con reemplazo total del tejido hematopoyético normal por células adiposas (tinción hematoxilina-eosina x 100).


Figura 2. Corte histológico de médula ósea del mismo paciente, 3 años después de iniciado el tratamiento inmunosupresor, abril 2003. Se observa recuperación de la hematopoyesis en algunos espacios medulares (tinción hematoxilina-eosina x 400).

Discusión

Nuestros dos pacientes respondieron favorablemente a la terapia inmunosupresora. Podría argumentarse que ambos casos no cumplían estrictamente el criterio de una anemia aplástica adquirida severa, ya que el RAN era >500 x mm3. Sin embargo, ambos presentaban síntomas de insuficiencia medular importante, eran dependientes de transfusiones, la biopsia ósea mostraba una celularidad intensamente disminuida y no hubo respuesta a los tratamientos tradicionales utilizados por un período mayor a un año. El diagnóstico inicial de un síndrome mielodisplásico del caso 2, postergó el diagnóstico correcto. Existe un bajo porcentaje de pacientes con síndrome mielodisplásico que presentan medula ósea hipocelular (8-19%). Sin embargo, las alteraciones citogenéticas son frecuentes a diferencia de la AAA, en las que este hallazgo es excepcional. En el diagnóstico diferencial de ambas patologías, resulta útil la determinación del número de células CD34 (+) en médula ósea, que están muy disminuidas en la anemia aplástica9. Puede observarse también cierto grado de diseritropoyesis, como en nuestro caso, pero no debe encontrarse elementos inmaduros en médula ósea. La evolución clínica descrita, de insuficiencia medular progresiva y la recuperación medular posterior al tratamiento inmunosupresor, descartó el diagnóstico de un síndrome mielodisplásico con exceso de blastos y confirmó una aplasia medular.

El uso de tratamiento inmunosupresor en la aplasia medular adquirida fue utilizada por primera vez por Mathé10. La globulina antilinfocito y antitimocito (GAL/GAT), actuaría mediante la fijación de complemento y citotoxicidad contra linfocitos T, bloqueando la producción de interferón gama y la expresión del receptor de IL2. También existe una acción inhibitoria en el crecimiento de progenitores hematopoyéticos. Estudios in vitro muestran que la GAL incrementa la formación de colonias celulares de pacientes con AAA3,11. Su uso exclusivo produce respuestas de 30 a 50%4,12,14,15. La ciclosporina actúa, también, inhibibiendo la producción de interleukina 2 (IL2), con una respuesta similar a la GAL en dosis de 12 a 15 mg/kg/día1.

El uso combinado de GAL y Csa resulta en una significativa mejoría de la respuesta (60-80%) a los 3 meses de tratamiento, la respuesta es más estable y las recaídas son menores15-17. Sin embargo, los pacientes con trombocitopenia residual tienen mayor riesgo de recaída (12%) en comparación con los que logran remisión completa18. Entre las complicaciones tardías, está el desarrollo de una enfermedad clonal, como hemoglobinuria paroxítica nocturna (HPN), mielodisplasia1, leucemia aguda, linfoma o una neoplasia sólida. El riesgo a 10 años es de alrededor de 11%18-20.

La asociación de esteroides no aporta beneficios, como tampoco el uso de factores estimulantes de granulocitos1.

En conclusión, demostramos que el tratamiento inmunosupresor es un tratamiento efectivo en la anemia aplástica severa de adultos mayores, una terapia antiguamente jamás imaginada en una insuficiencia medular severa.

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Correspondencia a: Dra. M Elena Cabrera C. Departamento de Medicina, Campus Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Servicio de Medicina, Hospital del Salvador, Santiago. Av. Salvador 364. Santiago. Fono: 3404 347. E mail: mcabrera@mi-mail.cl

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