Rev Méd Chile 2007; 135: 427-435

ARTÍCULOS DE INVESTIGACIÓN

 

¿Es curable el cáncer de mama en etapa precoz? Resultados del tratamiento combinado con cirugía, radioterapia y quimioterapia

Treatment results of early breast cancer. A retrospective review

 

César Sánchez R¹, Marisa Bustos C³, Mauricio Camus A², Manuel Álvarez Z¹, Ignacio Goñi E², Augusto León R², Pelayo Besa de C³.

¹Departamento de Hematología-Oncología. ²Departamento de Cirugía. ³Departamento de Radiología. Programa de Cáncer, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

Dirección para correspondencia

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Background: Breast cancer will develop in one out of ten women during their lifetime. Early diagnosis has increased in recent years. Aim: To describe a population of women with breast cancer stage T1N0M0. To analyze radiation therapy toxicity and to evaluate treatment results. Material and methods: Retrospective review of the medical records of 125 women (aged 35 to 80 years) with breast cancer T1N0M0, that were treated between January 1997 and May 2004, with breast conserving surgery and postoperative radiation therapy at an oncology center. Patients lost from follow up were contacted by telephone. Results: An abnormal screening mammography was the reason for consult in 62% of cases. The average tumor size was 11.6 mm. Tumors detected with screening mammogram were smaller than those detected on physical exam. The most common radiotherapy toxicity was erithema, which was severe in 2.5% of cases. No patient had to stop the radiation treatment due to toxicity. One patient developed arm edema. Tamoxifen was prescribed for 5 years to 80% of patients and 17 patients received chemotherapy. After an average follow up of 40 months, no patient has developed local breast relapse, three patients developed contralateral breast cancer and three developed distant metastasis. Two patients died from breast cancer. Disease free survival was 95%. Conclusions: Radiotherapy was well tolerated and had excellent local control. Screening mammography detects small tumors. Survival is excellent for early stage breast cancer.

(Key-words: Breast neoplasms; Mammography; Radiotherapy; Tamoxifen)

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A lo largo de su vida, una mujer tiene la posibilidad de 1 en 10 de desarrollar cáncer de mama¹. Las neoplasias de mama ocuparán la primera frecuencia en la incidencia de nuevos casos de cáncer en Estados Unidos de Norteamérica el año 2006 con 31% del total, sobre el cáncer de pulmón y bronquios, y será la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres². En Chile, el cáncer de mama ocupa la segunda causa de muerte por neoplasias en el sexo femenino, luego del cáncer de vesícula y vía biliar^3,4.

En las últimas décadas, la frecuencia de tumores pequeños al momento del diagnóstico ha aumentado. Entre 30% y 50% de los tumores son diagnosticados mamográficamente y hasta 30% pueden medir menos de 1 cm⁵; en la década de 1960-69, 80% de los tumores eran detectados al examen físico y medían más de 2 cm^6,7. En Chile, en el año 2003, del total de casos de cáncer de mama evaluados en el sistema público de salud, 14% correspondió a tumores en etapa I³. El cambio epidemiológico en la presentación del cáncer de mama, cada vez con mayor incidencia de tumores pequeños, sin compromiso linfático, implica un gran desafío para definir la oportunidad y la indicación del tratamiento local y sistémico.

La evaluación inicial de la paciente incluye la etapificación de la enfermedad. El sistema univer-salmente aceptado es la clasificación TNM; ésta utiliza variables anatómicas del tumor, relacionadas al pronóstico de la enfermedad, propuesta por el American Joint Committee on Cancer (AJCC)^8,9 (Tabla 1).

La medición de estas variables identifica a pacientes de acuerdo al riesgo de mortalidad y recurrencia de la enfermedad.

De este modo, tumores pequeños de hasta 2 cm de diámetro mayor (T1), sin compromiso linfático (N0) y en ausencia de enfermedad metas-tásica (M0), tienen un mejor pronóstico en comparación con tumores en estadios más avanzados. A pesar de la ausencia de compromiso linfático, estos tumores pueden tener recurrencias locales hasta en 20%-30%, cuando son tratados sólo con cirugía^10,11. La radioterapia ha mostrado disminuir las recurrencias locales del cáncer de mama luego de una mastectomía parcial en cerca de 70%¹¹. El protocolo NSABP B-06 comparó resultados en un grupo de pacientes tratados con sólo mastectomía parcial versus aquellos tratados con mastectomía parcial más radioterapia versus mastectomía radical modificada. A 20 años, la recurrencia fue de 39% en el grupo tratado con sólo mastectomía parcial y de 14% en los pacientes que recibieron mastectomía parcial más radioterapia adyuvante¹².

Se entiende por mastectomía parcial, a la resección del tumor con un margen macroscópico de un centímetro y márgenes histológicos idealmente de un centímetro. Es aceptable un margen histológico de hasta 1 ml. Para la correcta etapifica-ción de la axila en las pacientes T1N0M0, se recomienda la disección linfática axilar de los niveles I y II (linfonodos ubicados por dorsal y lateral al músculo pectoral menor) o la biopsia del linfonodo centinela axilar, en equipos quirúrgicos entrenados en la técnica. (Paredes H, Baeza R, Horvath E, Torres S. Cáncer de mama en etapas I y II: Cirugía. En: II Jornada de Consenso en Cáncer de mama. Viña de Mar, Chile, septiembre de 2003).

El objetivo del presente trabajo fue revisar nuestra experiencia en una población de pacientes con cáncer de mama precoz, T1N0M0, que recibieron radioterapia adyuvante tras la cirugía, en el Servicio de Radioterapia del Centro de Cáncer Nuestra Señora de la Esperanza, de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

Analizamos el motivo de consulta, la toxicidad aguda y tardía de la radioterapia, recurrencias locales (RL), recurrencias a distancia (RD), la sobrevida global (SG) y la sobrevida libre de enfermedad (SLE).

PACIENTES Y MÉTODO

Es un estudio descriptivo, retrospectivo. Se analizaron las historias clínicas y de radioterapia de pacientes con cáncer de mama infiltrante, de tamaño menor o igual a 2 centímetros, en su diámetro mayor histopatológico; sin compromiso linfático axilar y en ausencia de metástasis (T1N0M0), que fueron sometidas a mastectomía parcial, disección axilar o biopsia del linfonodo centinela axilar y luego radioterapia adyuvante, desde enero de 1997 a mayo de 2004.

La definición del tamaño tumoral, como se expuso anteriormente, y del compromiso linfático axilar fue la determinada por el estudio histopato-lógico (Clasificación TNM patológica) y no por la etapificación clínica del TNM.

La etapificación sistémica incluyó tomografía axial computada (TAC) de tórax, abdomen y pelvis, además de cintigrama óseo. En algunas pacientes, el estudio se practicó sólo con radiografía de tórax y ecotomografía abdominal.

La radioterapia se administró en el Centro de Cáncer de la Pontificia Universidad Católica de Chile. Se utilizó acelerador lineal de 6 MV, recibiendo una dosis de 50 Gy en 25 fracciones. Los pacientes con tumores de grado nuclear alto, 2 y 3, recibieron una sobreimpresión al lecho tumoral de 10 Gy en 5 fracciones.

De las historias clínicas se obtuvieron: edad, motivo de consulta, localización anatómica del tumor e indicación de terapia adyuvante. Se obtuvieron, además, el tamaño tumoral total y del componente infiltrante, tipo histológico, grado nuclear e histológico según la clasificación de Elston y Bloom^13,14, estudio de receptores de estrógeno (RE) y progesterona (RP), valorado en porcentajes de 0-100%, HER 2 (receptor de factor de crecimiento epidérmico tipo 2) de + a +++, todos por métodos inmunohistoquímicos. También se consignó el número de linfonodos axilares disecados.

Se definió recurrencia local ipsilateral como la aparición confirmada por biopsia de una recurren-cia en el campo de tratamiento de la radioterapia; segundo primario, como la aparición de un tumor en la mama contralateral confirmada por biopsia y recurrencia a distancia como la aparición de metástasis de adenocarcinoma de probable origen mamario fuera del campo de la radioterapia y no en la mama contralateral.

La SLE se definió como el tiempo desde el diagnóstico hasta la confirmación histológica de una recurrencia local, contralateral o a distancia. La SG se calculó desde el momento de diagnóstico hasta la muerte. A las pacientes sin control durante los últimos 6 meses, se les entrevistó telefónicamente para averiguar su estado actual.

La toxicidad aguda de la radioterapia se evaluó semanalmente durante el tratamiento sobre la base de una escala de tres puntos: cambios leves +, cambios moderados ++, y cambios severos +++. Con esta graduación se midió la presencia de eritema, edema, descamación e hiperpigmentación.

La toxicidad tardía se evaluó por cambios en la mama, secuelas pulmonares y cardiacas sintomáticas, observadas en los controles de seguimiento.

El análisis estadístico de sobrevida se hizo utilizando Kaplan Meier. Se utilizó Test de Mann-Whitney, con intervalos de confianza de 95%, para comparar el tamaño tumoral de las pacientes que consultaron por síntomas o por hallazgos en la mamografía.

RESULTADOS

Se analizaron las fichas clínicas de 137 pacientes con cáncer de mama T1N0M0. De 125 fichas, se obtuvo información suficiente para este análisis. Doce pacientes se excluyeron del análisis final: siete por error en la medición del componente infiltrante (T mayor de 2 cm) y otras 5 por no tener informe histológico disponible.

El 61% (76) de las pacientes consultó por alteraciones de la mamografía de control preventivo (screening), 36% (45) fue evaluada por síntomas o hallazgos al examen físico. En 4 casos no había información.

Las características de las pacientes se resumen en la Tabla 2a. La edad promedio fue de 55 años, con un rango de 35 a 80 años. El 68% de las pacientes tenía más de 50 años. El 52% de los tumores se localizaron en la mama izquierda y 48% en la derecha. A 113/125 (90,4%) pacientes se les realizó TAC de tórax y a 110/125 (88%) TAC de abdomen, como parte del estudio inicial, en 98/ 125 (78%) se dispuso de cintigrama óseo inicial.

Las localizaciones más frecuentes eran cuadrante superior externo (CSE) en 54 pacientes (43%) y cuadrante superior externo más central en 17 pacientes (13,6%). Otras localizaciones fueron menos frecuentes. La distribución de los tumores fue similar en la mama derecha e izquierda.

El tamaño tumoral promedio fue de 11,6 mm, 37,6% (47 tumores) medían 1 centímetro o menos, 38,4% (48 casos) entre 10,1 y 15 mm y 24% (30 casos) más de 15 mm (Tabla 2b). Si evaluamos el tamaño tumoral del componente infiltrante según el motivo de consulta, vemos que la mediana de los tumores detectados por mamografía fue de 10,9 mm (IC 95%: 10-12 mm) (Figura 1) y de 14,2 mm (IC 95%: 12-15 mm) (Figura 2) para aquellos detectados al examen físico (P <0,0157).

Figura 1. Tamaño tumoral del componente infiltrante en pacientes que consultaron por hallazgos en mamografía de control (screening).

Figura 2. Tamaño tumoral del componente infiltrante en pacientes que consultaron por hallazgos al examen físico.

Los márgenes quirúrgicos fueron negativos en todos los casos, teniendo un mínimo de 1 mm en todas las pacientes.

El grado histológico, en su gran mayoría, fue 1 ó 2, y en 14% grado 3. El grado nuclear en 55% de los casos fue informado como grado 1, 38% grado 2 y 7% grado 3.

La presencia de RE detectada por métodos inmunohistoquímicos fue positiva en 89/111 (82%). El 51% tiene RE superior a 80% y 5,4% menor o igual a 10%.

Por otra parte, en 105 pacientes se estudió el estado de los RP, en 76/105 (72,3%) fue positivo. En 80% de los casos se realizó estudio de HER2 por método inmunohistoquímico, 68% del total de biopsias mostró negatividad para HER 2 y sólo 2,4% se informó como HER 2 +++ (positivo). El estudio de la axila fue negativo en todos los casos, con una mediana de 15 linfo-nodos disecados.

En 13 casos se realizó sólo estudio de linfo-nodo centinela.

El intervalo de tiempo promedio entre la cirugía y la radioterapia fue de 36 días. Con respecto a la toxicidad aguda de la radioterapia, encontramos que el hallazgo más frecuente fue el eritema local; leve (+) en 72% de los casos y severo (+++) en 2,5% de los casos. La presencia de edema fue el segundo hallazgo más frecuente, severo en 1,5% de los casos y leve en 46% de los casos. Ulceración de la piel se presentó en 1,5% de las pacientes. El tratamiento de radioterapia se completó entre 32 y 46 días. Ninguna paciente suspendió la radioterapia por toxicidad aguda.

La toxicidad tardía fue principalmente hiper-pigmentación mamaria, que desapareció gradualmente. No se ha producido ningún caso de toxicidad pulmonar o cardiaca sintomática hasta la fecha.

Al evaluar el uso de terapia adyuvante, observamos que a 80% de las pacientes se les indicó tratamiento con tamoxifeno por 5 años y en 14% de los casos se utilizó quimioterapia adyuvante.

A un seguimiento promedio de 40,42 meses no se presentaron recurrencias ipsilaterales, 3 pacientes (2,4%) presentaron segundos primarios contra-laterales y 3 (2,4%) desarrollaron enfermedad

sistémica. Dos de estas últimas pacientes (1,26%) han fallecido a consecuencia de su cáncer. En la Tabla 3 se presentan las características y tiempo a la recurrencia de estas 6 pacientes. La SLE a 3 años fue de 95% (Figura 3), con una SG de 96,5% (Figura 4).

Figura 3. Sobrevida libre de enfermedad de 125 pacientes con cáncer de mama T1N0M0, tratados con mastectomía parcial y radioterapia adyuvante.

Figura 4. Sobrevida global de 125 pacientes con cáncer de mama T1N0M0, tratados con mastectomía parcial y radioterapia adyuvante.

DISCUSIÓN

Nuestra serie presenta los resultados del tratamiento del cáncer de mama diagnosticado en su etapa inicial. El diagnóstico precoz se logró mediante el estudio con mamografía de control preventivo en 61% de los casos, siendo estos tumores de menor tamaño que los detectados clínicamente. Nuestros resultados apoyan la necesidad del control periódico con mamografía, para obtener un diagnóstico precoz del cáncer de mama y lograr su curación. Al igual que en series anteriores, la localización más frecuente del cáncer de mama fue en el cuadrante superior externo, en 56% y se distribuyeron casi por igual en ambas mamas derecha e izquierda. La histología más frecuente fue también el carcinoma ductal infiltrante, con 73%^15,16. Alrededor de 90% de las pacientes se estudiaron con TAC de tórax, abdomen y pelvis, asegurando a lo menos radiológicamente, la ausencia de enfermedad a distancia (M0); sin embargo, en pacientes con CM en etapas precoces, las recomendaciones de etapificación de la enfermedad no incluyen la evaluación con TAC, dada la baja probabilidad de encontrar enfermedad sistémica¹⁷.

El tratamiento con radioterapia se efectuó en forma completa y sin retrasos con toxicidad aguda menor. No hemos encontrado hasta el momento complicaciones respiratorias y cardíacas sintomáticas. Una paciente desarrolló linfedema del brazo que fue atribuible a la cirugía axilar. La radioterapia es, en general, un tratamiento bien tolerado¹⁸; sin embargo, en trabajos clásicos, el grupo sometido a radioterapia ha mostrado una mayor mortalidad a largo plazo por enfermedad cardiovascular^19,20. Estas series utilizaron técnicas antiguas de radioterapia. La radioterapia moderna con acelerador lineal, inmovilización, planificación y dosimetría adecuados, debe evitar estas complicaciones. Con un mayor seguimiento podremos definir en nuestra serie la toxicidad a largo plazo.

Estudios recientes plantean el uso de irradiación parcial en el cáncer de mama, pero con una mayor incidencia de complicaciones y recidiva local^21,22.

El control de la enfermedad en la mama irradiada ha sido óptimo, no demostrándose ninguna recidiva local con más de 3 años de seguimiento. De acuerdo con la literatura, la recidiva local ipsilateral esperada es de 3% a 5% para este periodo²³. Múltiples factores de nuestra serie influyen en los resultados: márgenes quirúrgicos negativos, grado histológico, estado de receptores hormonales, tratamiento adyuvante; pero también es de gran importancia el uso de radioterapia moderna, con distribución de dosis adecuadas y tratamientos sin suspensiones.

A pesar de que 89% de las pacientes tenían presencia de RE por inmunohistoquímica en el tejido tumoral, sólo 80% recibió la indicación de tamoxifeno. La naturaleza retrospectiva de este trabajo impide evaluar con certeza los motivos para esta diferencia. Una razón puede ser la evaluación individual de la relación riesgo/beneficio que no favorecía la indicación de tamoxifeno (pacientes con mayor riesgo de cáncer de endo-metrio, eventos embólicos, cataratas, daño hepático, etc.) en este grupo de pacientes.

Dado el pequeño número de recurrencias, no es posible analizar en esta serie los factores asociados-predictivos a una recaída de la enfermedad. Debido a la dificultad de establecer el pronóstico individual de una paciente con cáncer de mama precoz, y como forma de ayudar en la toma de decisiones, Ravdin et al proponen un sistema computacional para definir el riesgo de un paciente individual²⁴. Muchos estudios han examinado potenciales factores pronósticos en cáncer de mama invasivo, pero pocos estudios incluyen a pacientes sin compromiso linfático y menos aún de bajo riesgo²⁵. La evaluación de marcadores biológicos pronósticos ha permitido establecer nuevos subgrupos pronósticos, que necesitan ser validados en estudios prospectivos^1,26-30.

En conclusión, esta serie muestra el buen control local del cáncer de mama en etapas precoces con mínima toxicidad utilizando radioterapia moderna. Sin duda es necesario un tiempo más largo de evaluación para detectar recurren-cias tardías y complicaciones terapéuticas.

El cáncer de mama tiene una baja mortalidad y es curable en etapas precoces, lo que refuerza la necesidad del diagnóstico precoz y el uso del control preventivo con mamografía.

Debemos buscar mejores alternativas de tratamientos y algoritmos para usar terapias individualizadas y así evitar recurrencias de la enfermedad, aun en pacientes de bajo riesgo.

 

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Recibido el 23 de enero, 2006. Aceptado el 22 de septiembre, 2006.

Correspondencia a: Dr. Pelayo Besa de C. Centro de Cáncer, Pontificia Universidad Católica de Chile. Diagonal Paraguay 319, Santiago, Chile. Fono: 56-2-3546919. Fax: 56-2-24723327. E mail: pbesa@med.puc.cl