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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.137 n.9 Santiago sep. 2009

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872009000900012 

Rev Méd Chile 2009; 137: 1209-1216

 

Artículos de Revisión

 

Sistema hipocretinérgico y narcolepsia

 

Hypocretin system and narcolepsy

 

Oscar Arias-Carrión

Experimental Neurology. Philipps-Universitat Marburg, Alemania.

Correspondencia a:


Narcolepsy is a sleep disorder characterized by excessive daytime sleepiness, cataplexy, hypnagogic hallucinations, and sleep-onset rapid eye movement (REM) sleep periods. It is now identified as a neurodegenerative disease because there is a massive loss of specific neurons in the brain. These neurons contain the neuropeptides hypocretin-1 and hypocretin-2, which are also known as orexin-A and orexin-B. Cerebrospinal fluid hypocretin-1 measurements are diagnostic for primary narcolepsy. The cause of neural loss could be autoinmune since most patients have the HLA DQB1*0602 alíele that predisposes to the disorders. The discovery of hypocretin deficiency is redefining the clinical entity of narcolepsy and offering novel diagnostic procedures. This article reviews the current understanding of narcolepsy and discusses the implications of hypocretin discovery (Rev Méd Chile 2009; 137:1209-16).

(Key words: Hypocretin-1, human; Narcolepsy; Sleep)


 

En 1880, Jean-Baptiste Edouard Gélineau acuñó el término narcolepsia (del griego nárke, "sopor", y lepsis, "posesión") para describir a un paciente con somnolencia excesiva y episodios de debilidad muscular desencadenados por emociones, que denominó "astasia". En 1916, Robert Hennenerg introdujo el término cataplejia para describir este síntoma. En este mismo año, Barón Constantin von Ecónomo sugirió la participación del hipotálamo en la regulación del ciclo sueño-vigilia. Durante la epidemia europea de encefalitis letárgica (1916-1927) observó que las lesiones en el hipotálamo posterior se asociaban con hiper-somnia, mientras que las lesiones en el hipotálamo anterior ocasionaban insomnio. En 1957, se añadió la parálisis del sueño y las alucinaciones a la descripción clínica, constituyendo así la tetrada clásica. En I960 se describió la presencia prematura de períodos de sueño de movimientos oculares rápidos (MOR) y en 1975 se añadió el sueño nocturno fragmentado a los otros cuatro síntomas. En la década de 1970-79 se detectó en algunas razas de perros la presencia de narcolepsia, lo que permitiría disponer de un modelo animal de la enfermedad. En 1983 se describió la asociación del HLA-DR2/DQ1 con la narcolepsia humana, una de las más elevadas que se conocen. En 1998, dos grupos independientes descubrieron simultáneamente un nuevo sistema de neurotransmisión; uno identificó 2 péptidos a los que denominó hipocretinas (Hcrt-1 y Hcrt-2; por su localización en el hipotálamo y dada su similitud con la hormona secretina), mientras que el segundo grupo los llamó orexinas (ORX-A y ORX-B; del griego orexis = apetito, por el conocido papel del hipotálamo lateral en la regulación del apetito y el incremento en el consumo de alimento luego de la inyección intraventricular de estos neuropépti-dos). Poco tiempo después se confirmó que la Hcrt-1 corresponde a la ORX-A y que la Hcrt-2 es igual a la ORX-B y se generó un ratón transgénico (knock out) que presentaba alteraciones de comportamiento que se asemejaban a los ataques catapléjicos y alteraciones de la arquitectura del sueño. En el año 2000, se descubrió una fuerte asociación entre la pérdida de las neuronas hipocretinérgicas y la narcolepsia en humanos.

Narcolepsia

La narcolepsia (Tabla 1), también conocida como síndrome de Gelineau o epilepsia del sueño, se define como una enfermedad neurológica caracterizada por excesiva somnolencia diurna, transiciones prematuras de la vigila al sueño de movimientos oculares rápidos (MOR; parálisis de sueño), cataplejia (períodos en los cuales el individuo presenta pérdida bilateral del tono muscular sin pérdida de la conciencia), alucinaciones hipnagógicas (visiones fugaces en la transición vigilia-sueño) o hipnopómpicas (transición sueño-vigilia), y sueño nocturno fragmentado1. De acuerdo con los estudios epidemiológicos, la prevalencia de este trastorno en la población adulta se encuentra entre 0,002% en Israel y 0,18% en Japón, es decir, 1 caso por cada 2.000 a 4.000 individuos (cifra similar a la de la esclerosis múltiple)2. La enfermedad afecta por igual a hombres y mujeres, se inicia regularmente en la adolescencia1,2. Hasta la fecha, se ha descrito un caso aislado de narcolepsia de inicio precoz en un paciente con una mutación del gen de la prepro-hipocretina3 y algunos locus de susceptibilibad en casos familiares de narcolepsia en el cromosoma 21q224 y 4pl3-q2l5. Sin embargo, la mayoría de los casos son de presentación esporádica sobre una base genética que influye en el desarrollo de la enfermedad. El riesgo de presentar narcolepsia en familiares de primer grado es de 2%, lo que implica un valor de 10 a 40 veces mayor que la población general, y el riesgo de padecer la enfermedad en gemelos monocigóticos es de 25%-31%5La narcolepsia también puede aparecer de forma secundaria en lesiones focales del sistema nervioso central, generalmente en la región hipotalámica posterior".

Clínicamente, la excesiva somnolencia diurna es el primer síntoma que se presenta, caracterizada por una tendencia anormal a dormirse en situaciones de pasividad o incluso de actividad relativa, sin poseer esta somnolencia ninguna característica que la pueda diferenciar de la presentada en otras entidades nosológicas1,2. Derivado de la excesiva somnolencia diurna, los pacientes narcolépticos presentan síntomas denominados ataques de sueño incoercible y conductas automáticas1,2. La presencia de episodios de sueño reparador de corta duración es característica de la enfermedad.

La cataplejia se define como la pérdida súbita y transitoria del tono muscular, desencadenada por emociones, sin pérdida de conocimiento1. La cataplejia es patognomónica de la enfermedad, aunque también puede verse en otras entidades como la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, el síndrome de Prader-Willi, la enfermedad de Norrie y la encefalitis paraneoplásica anti-Ma21. La frecuencia de la cataplejia es variable en cada paciente, y con una duración que suele ser de segundos, raramente minutos. En pacientes en los cuales se suspende bruscamente la medicación anticatapléjica, se presentan ataques que pueden durar varias horas, o presentarse ante mínimos estímulos emocionales, lo que se conoce con el nombre de estado de mal catapléjico1. Hasta 25% de los narcolépticos nunca presentan cataplejia, lo que se conoce como narcolepsia sin cataplejia.

Tabla 1.

Criterios diagnósticos de la narcolepsia

La parálisis de sueño, presente en 20%-50% de los pacientes narcolépticos y las aiucionaciones hipnagónicas e hipnopómpicas, presentes hasta en 30% de casos, son síntomas que aparecen en la transición entre el sueño y la vigilia, cuando el paciente empieza a dormir. Las alucinaciones más frecuentes son: las auditivas seguidas de las visuales y las táctiles, aunque son muy inespecíñ-cos, dado que también se presentan en individuos normales1,7. La fragmentación del sueño nocturno deriva de la imposibilidad de los pacientes narcolépticos de mantener tanto la vigilia como el sueño durante períodos prolongados1,7.

La presencia de una dificultad para despertar y un sueño nocturno prolongado (>10 horas) se ha incorporado como síntomas sugestivos de narcolepsia1. La narcolepsia también se ha asociado con un aumento de 10%-20% del índice de la masa corporal1. Adicionalmente, la determinación de hipocretina en líquido cerebroespinal se ha añadido como prueba de utilidad diagnóstica dada su alta sensibilidad y especificidad para la narcolepsia8.

FlSIOPATOLOGÍA DE LA NARCOLEPSIA

En la narcolepsia existe una alteración importante de la regulación y estabilidad del ciclo vigilia-sueño. La cataplejia, la parálisis de sueño y las alucinaciones son fenómenos clínicos que pueden ser explicados como intrusiones parciales del sueño MOR en la vigilia1. La cataplejia es el segundo síntoma más frecuente y más específico de la narcolepsia. Se produce debido a la aparición extemporánea de atonía motriz del sueño MOR durante el período de vigilia y una carencia subyacente de hipocretina. Esta carencia provoca un desequilibrio entre los sistemas motores excitadores e inhibidores que, tras un estímulo emocional, disminuyen por múltiples vías neuronales para producir una reducción pasajera del tono muscular.

El sueño MOR normal representa 20%-25% del sueño de un adulto, y básicamente se caracteriza por parálisis en la musculatura voluntaria (con excepción del diafragma y la musculatura ocular extrínseca), presencia de movimientos oculares rápidos y aparición de sueños vividos. Suele ocurrir a los 60-90 min del inicio del sueño, y aparecen durante cada noche entre 3-4 fases, que incrementan su duración durante su curso. El generador primario del sueño MOR se encuentra situado en la formación reticular pontina rostral1. El inicio del sueño MOR está relacionado con una reducción al mínimo de la actividad de neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y serotonérgicas del rafe dorsal, pero, y a diferencia del sueño no MOR, con un aumento de la actividad colinérgica del tronco cerebral1. En la narcolepsia, la somnolencia excesiva está asociada a una hipoacuvidad dopami-nérgica no nigroestriada, y la cataplejia sería consecuencia de un tono monoaminérgico reducido junto con una hipersensibilidad colinérgica en el tronco que, debido a conexiones entre el sistema límbico y el tronco, provocaría el ataque de cataplejia en respuesta a una emoción1.

Narcolepsia y autoinmunidad

La etiología de la narcolepsia es desconocida. Sin embargo, se trata de una de las enfermedades con mayor asociación al sistema HLA (Human Leucocyte locus A) que se conocen, concretamente al HLA DBQ*06029. Este alelo se encuentra presente en más de 90% de pacientes narcolépticos con cataplejia.

Las evidencias a favor de una etiología autoinmu-ne son varias. Además de la asociación al HLA, la narcolepsia se presenta en una edad alrededor de la pubertad. Recientemente, se han descrito anticuerpos funcionales con hiperactividad colinérgica en el suero de pacientes narcolépticos. El tratamiento con inmu-noglobulinas en pacientes al inicio de la enfermedad tiene un beneficio sintomático, aunque el nivel de Hcrt-1 en el líquido cerebroespinal no se modificó en estos casos, por lo que este hallazgo podría ser inespecífico. Al analizar el patrón de degeneración axonal en cerebros de pacientes narcolépticos, se encontró una correlación con la distribución del Hcrt-2 en el sistema nervioso central, lo que podría sugerir un proceso inmunológico contra este receptor o algún antígeno asociado10. La encefalitis paraneoplá-sica anü-Ma2, una enfermedad autoinmune que produce hipersomnia y cataplejia como parte de su espectro clínico, se asocia a una deficiencia de hipocretinas en líquido cerebroespinal, probablemente por daño hipotalámico, lo que podría sugerir una fisiopatología común con la narcolepsia.

Contradiciendo esta hipótesis, la actividad de células T es normal en pacientes narcolépticos11. Un estudio reciente evaluó la presencia de auto-anticuerpos contra receptores del sistema hipocretina12 así como contra la prepro-hipocretina y sus moléculas derivadas13, con resultados negativos. No obstante, queda abierta la posibilidad de no haber encontrado anticuerpos contra epítopos con modificaciones postranscripcionales por limitaciones metodológicas, así como ausencia en la detección de títulos de anticuerpos debido al largo tiempo de evolución de los pacientes. Estudios de inmunohistoquímica de suero y líquido cerebroespinal de pacientes narcolépticos contra hipotála-mo no reveló ningún mareaje específico . El líquido cerebroespinal de narcolépticos no presenta bandas oligoclonales15 y el suero carece de autoanticuerpos encontrados en otras enfermedades autoinmunes16.

Sistema hipocretinérgico

El sistema hipocretinérgico fue descrito por Luis de Lecea y col., en 1998 al estudiar ARNm específicos del hipotálamo por técnicas de sustratos de tag-PCR, describiendo la molécula de la prepro-hipocretina y sus dos péptidos derivados, la hipocretina 1 y 2, localizados en vesículas sinápticas y con propiedades neuroexcitadoras17. Ese mismo año, Takeshi Sakurai y col., mediante purificación y aislamiento de ligandos de receptores huérfanos acoplados a proteínas G, aislaron dos receptores que se unían a dos moléculas, identificadas con orexina A y B18. Posteriormente, se comprobó que las moléculas identificadas como hipocretina y orexina eran las mismas, empleándose actualmente ambos términos como sinónimos (Figura 1).

Se han descrito dos tipos de hipocretina, la hipocretina 1 (Hcrt-1) y la 2 (Hcrt-2). Las hipocretinas, son neurotransmisores excitatorios procesados a partir de un precursor común, la preprohipocretina, de 130 aminoácidos, cuyo gen es codificado en el cromosoma 17q21-2217,18. El gen tiene dos exones y un intrón; el propéptido de ambas hipocretinas procede del exón 2. La Hcrt-1 está constituida por 33 aminoácidos, con dos puentes de sulfuro, y su estructura primaria está conservada entre el hombre y las diversas especies estudiadas. La Hcrt-2 está compuesta por 28 aminoácidos, con dos sustituciones de aminoácidos en comparación con la secuencia de roedores17,18. El extremo C terminal de ambas moléculas está amidado, confiriéndole la actividad biológica (Figura 1). Debido a la mayor estabilidad de la Hcrt-1, este neurotransmisor es el que se suele detectar actualmente en el líquido cerebroespinal8.

Figura 1. Sistema hipocretinérgico. Las hipocretinas, son neurotransmisores excitatorios procesados a partir de un precursor común, la preprohipocretina de 130 aminoácidos. La hipocretina-1 está constituida por 33 aminoácidos, con dos puentes de sulfuro. La hipocretina-2 está compuesta por 28 aminoácidos. El extremo C terminal de ambas moléculas está amidado (NH2), confiriéndole la actividad biológica. Ambos péptidos se unen a dos receptores (Hcrt-Rl y Hcrt-R2) acoplados a proteína G, incrementando las concentraciones intracitoplas-máticas de calcio.

Las neuronas productoras de hipocretina son un pequeño grupo de células, entre 15.000 y 80.000, localizadas en la región lateral y posterior del hipotálamo, predominando en áreas perifornicales (Figura 2)19. Históricamente, esta región hipotalámi-ca ha sido considerada un centro coordinador de la alimentación y la homeostasis de energía, así como de la regulación del sueño. Lesiones en el hipotálamo lateral producen hipofagia, aumento del metabolismo y disminución de la atención con somnolencia, y la estimulación eléctrica de esta área en animales provoca estados de alerta20. A pesar del reducido número de células, las neuronas hipocreti-nérgicas tienen abundantes proyecciones, sobre todo hacia el tronco cerebral, la corteza cerebral, el bulbo olfatorio, el hipocampo, la amígdala, la banda diagonal de Broca, el núcleo de la estría terminal, el tálamo, el hipotálamo anterior y el posterior y la médula espinal19. Una de las proyecciones más abundantes se dirige al locus coeruleus, principal fuente noradrenérgica del sistema nervioso central. Las células del locus coeruleus presentan su máxima actividad durante la vigilia y están prácticamente quiescentes en el sueño MOR. Este núcleo presenta únicamente receptores para Hcrt-121. En ratas, la administración local de Hcrt-1 produce un aumento de descarga de estas células y la supresión de sueño MOR, con aumento de fases de vigilia1,21. En modelos animales, la actividad del sistema hipocreti-nérgico varía a lo largo del ciclo vigilia-sueño1.

Figura 2. Principales proyecciones del sistema hipo-cretinérgico (Hcrt). NTM: núcleo tuberomamilar. LDT/PPT: núcleos laterodorsal/pedúnculo pontino. LC: locus coeruleus.

Las hipocretinas modulan la actividad sináptica incrementando la liberación de neurotransmisores inhibidores y excitadores1,7. Ambos péptidos se unen a dos receptores (Hcrt-Rl y Hcrt-R2) acoplados a pro teína G, incrementando las concentraciones intracitoplasmáticas de calcio. El receptor Hcrt-Rl es moderadamente selectivo para Hcrt-1, mientras que Hcrt-R2 interacciona con las dos hipocretinas con la misma afinidad17,18. Los receptores presentan una distribución diferente, el receptor Hcrt-Rl está presente principalmente en el núcleo ventromedial del hipotálamo, y en el núcleo dorsal del rafe y locus coeruleus en el tronco1,17,18. El receptor Hcrt-R2 se distribuye por las capas más profundas de la corteza cerebral (capas 5 y 6) y de forma más difusa por el resto de la corteza cerebral, núcleo tuberomamilar del hipotálamo (principal fuente de histamina del sistema nervioso central, crucial para mantener el estado de vigilia), el núcleo paraventricular y el núcleo accumbens1. Esta llamativa divergencia de distribución de los receptores podría implicar mediación en distintas funciones.

NARCOLEPSIA E HIPOCRETINAS: MODELOS ANIMALES

Desde que se describió la presencia de narcolep-sia en perros en la década de los setenta, se han establecido colonias de perros narcolépticos en la Universidad de Stanford, usando este modelo animal para estudios farmacológicos, neurofisioló-gicos, neuroanatómicos, neuroquímicos y genéticos22. La enfermedad canina es transmitida de forma autosómica recesiva con penetrancia completa. En 1999, se identificó la mutación del gen codificador del receptor de la Hcrt- 2, resultando en un receptor no funcional23.

Estudios con ratones transgénicos en los que se anuló el gen de la preprohipocretina (knock out) presentan alteraciones de comportamiento que se asemejaban a los ataques catapléjicos y alteraciones de la arquitectura del sueño24. Un segundo modelo de narcolepsia murina consiste en ratones transgénicos en los que se destruye a las neuronas hipocreti-nérgicas cuando éstas expresan ataxina-3, sustancia tóxica para la célula25. En este caso, el modelo de narcolepsia es más parecido al humano, ya que se desarrolla posnatalmente, y además se pierden funciones de otros neuropéptidos expresados por estas neuronas, como galanina o dinorfinas. Además, en este último modelo los ratones presentan un desarrollo tardío de obesidad.

También se ha desarrollado un modelo experimental en rata. Este consiste en el uso de una toxina denominada saporina (SAP), la cual está conjugada al receptor Hcrt-2. La SAP se une a la neurona que presente el receptor Hcrt-2 e induce su destrucción (Figura 3). La destrucción de neuronas hipocretinérgicas mediante la Hcrt-2/ SAP induce cambios conductuales en el sueño como alteraciones en los ritmos de la vigilia, del sueño de ondas lentas (SOL) y del sueño MOR, similar a la narcolepsia28.

Narcolepsia e hipocretlnas: evidencias en humanos

La implicación del sistema hipocretinérgico en humanos fue demostrada por Seiji Nishino y col, al observar niveles indetectables de Hcrt-1 en el líquido cerebroespinal de 7 de 9 pacientes narcolépticos HLA DQB1*0602 positivos, mediante radioinmunoanálisis con hipocretina 125I, detectable en todos los controles27. Un trabajo más completo del mismo grupo describe a 38 pacientes narcolépticos, todos ellos con cataplejia, 36 de ellos HLA DQB1*0602 positivos; la Hcrt-1 estaba disminuida en 32 sujetos, todos HLA positivos27. Los dos pacientes HLA negativos tenían concentraciones detectables. No se observó ninguna relación con la medicación usada. La medición de Hcrt en el líquido cerebroespinal incrementa la sensibilidad diagnóstica hasta 94,4%, si se asocia a un HLA positivo. Concentraciones de Hcrt-1 menores de 100 pg/ml son altamente específicas de narcolepsia, hasta la fecha sólo se ha encontrado valores similares en algunos pacientes con síndrome de Guillain-Bané grave28. En cinco casos de narcolepsia sin cataplejia se encontraron niveles detectables de Hcrt-1. Estos pacientes, así como la narcolepsia-cataplejia con niveles detectables de Hcrt-1 (hasta 10% de los casos) o un HLA negativo, podrían ser un grupo fisiopatoló-gico distinto29.

Hasta la fecha han sido estudiados sólo algunos cerebros narcolépticos. Por técnicas de hibridación in situ, se encontró ausencia de neuronas con ARNm de hipocretinas en el hipotálamo de dos pacientes narcolépticos10. Otro estudio reporto una reducción entre 85% y 95% de la inmunoneactividad en la misma región hipotalámica en 4 cerebros de pacientes narcolépticos en comparación con cerebros controles30. En ninguno de los dos estudios se encontraron diferencias en relación con los controles en las neuronas productoras de MCH (melanin-concentrating hormone), que están interpuestas en el hipotálamo entre las neuronas hipocretinérgicas. En el segundo estudio se evidenció incremento de gliosis en el área perifornical de los sujetos narcolépticos, lo que podría sugerir una reacción cicatricial en el área. No obstante, hacen falta más estudios anatomopatológicos, dado que algunos de estos cerebros se estudiaron 40 años después del inicio clínico de la narcolepsia, con lo que la señal de una hipotética reacción autoinmunitaria sobre el hipotá-lamo podría pasar desapercibida. Es necesario también confirmar la pérdida de las neuronas hipocretinérgicas en cerebros narcolépticos, como sugiere el estudio de Thomas Thannickal y col30.

Figura 3. Modelo animal de narcolepsia. La administración de Hcrt-2/SAP induce la muerte de las neuronas hipocretinérgicas (Hcrt) y en consecuencia una disminución de los niveles de Hcrt en el líquido cerebroespinal. Estas alteraciones histológicas y neu-roquímicas se traducen conductualmente en síntomas parecidos a la narcolepsia.

En casos de narcolepsia familiar, se ha postulado que está asociada con alteraciones de los genes que integran el sistema hipocretinérgico Figura 4. Sin embargo, a pesar de que ello ocurre en los modelos animales, no se han encontrado mutaciones en humanos, salvo un caso atípico de un paciente con inicio clínico a los 6 meses, con una mutación que alteraba el procesamiento de la preprohipocretina, y con concentraciones indetectables de Hcrt-1 en líquido cerebroespinal31. Lesiones en la región diencefálica del tercer ventrículo pueden causar narcolepsia secundaria, probablemente debido a la lesión del área específica en que residen los cuerpos neurona-Íes del sistema hipocretinérgico.

Figura 4. Trasplante de neuronas hipocretinérgicas. A) Representación del hipotálamo lateral, rico en neuronas hipocretinérgicas. De esta zona se obtiene el tejido para el trasplante. B) Representación de la zona del trasplante. C) Microfotografla que muestra la zona del trasplante, las neuronas Hcrt sobreviven 36 días posterior al implante. 3V =tercer ventrículo, 4V =cuarto ventrículo, Cx =corteza cerebral, CC =cuerpo calloso, f =fórnix, HL =hipotálamo lateral, LC =locus coeruleus, PnC =núcleo reticular pontino, RPn =núcleo raphe. C =zona de la cánula.

Perspectivas

El descubrimiento del sistema hipocretinérgico en el hipotálamo lateral y su asociación con la narcolepsia en diferentes modelos experimentales ha permitido desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, aun cuando el papel de este sistema todavía no se conoce con precisión. En los últimos años, se ha demostrado que el sistema hipocretinérgico regula el sueño MOR y ciertas funciones neuroendocrinas, autonómicas y meta-bólicas. En 90% de los pacientes con narcolepsia se han reportado bajas concentraciones de hipo-cretinas en el líquido cerebroespinal; sin embargo, esta alteración también se observa en individuos con daño hipotalámico, con o sin trastornos del sueño y en el síndrome de Guillain-Barré. El tratamiento farmacológico de la narcolepsia incluye el uso de anfetaminas y antidepresivos. En los últimos años se ha empleado el modafinil, un fármaco que no genera dependencia ni tolerancia y que ha mostrado resultados positivos, pero que no detiene la progresión de la enfermedad. Recientemente, se demostró que neuronas hipocretinérgicas implantadas en el cerebro adulto de roedores, sobreviven por largos períodos (Figura 4)32,33 gste 5 to representa una potencial estrategia para el reemplazo de las neuronas Hcrt que degeneran como resultado de la narcolepsia. Actualmente, se investiga el potencial terapéutico del trasplante hipocretinérgico en diferentes modelos experimentales de la narcolepsia.

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Estudio financiado por la beca de postdoctorado DAAD.

Recibido el 29 de agosto, 2008. Aceptado el 13 de noviembre, 2008.


Correspondencia:

Dr. Osear Arias-Carrión. Experimental Neurology. Philipps-Universitat Marburg. Hans Meerwein Str. D-35043. Marburg, Germany. Fax: (++49) 6421 28 66122. E mail: arias@exp-neuro.de

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