Farmacocinética

El AAS en bajas dosis (< 100 mg/d) bloquea irreversiblemente la enzima ciclooxigenasa-1 (COX-1) evitando la formación de tromboxano. Esto inhibe la agregación plaquetaria y produce un efecto antitrombótico. Mayores dosis (< 4 g/d) bloquean ambas enzimas, COX-1 y COX-2, generando un efecto analgésico y antipirético. Dosis muy altas (4-8 g/d) son anti-inflamatorias, estas dosis pueden llegar a producir niveles plasmáticos de salicilato > 300 μg/mL.

El nivel plasmático de salicilato que se correlaciona con actividad terapéutica del AAS oscila entre 50-100 μg/mL para un efecto analgésico y entre 100-200 μg/mL para un efecto anti-inflamatorio⁵. Niveles > 300 μg/mL se asocian con aparición de tinitus, vértigo y polipnea. Niveles más elevados producen alteración del estado mental, hipertermia, déficit neurológico, convulsiones, coma, edema pulmonar, hipotensión, falla renal aguda y trastornos hidroelectrolíticos severos^1-3 (Tabla 1).

Una ingestión aguda de AAS < 150 mg/kg no produce reacciones tóxicas; 150-300 mg/kg pueden generar una intoxicación leve a moderada, pero el consumo de 300-500 mg/kg produce una intoxicación severa⁹. La ingestión > 500 mg/kg es potencialmente letal.

El AAS se transforma en ácido salicílico (AS) mediante hidrólisis por esterasas. AAS y AS son ácidos fuertes (pKa = 3,49 y pKa = 2,97 respectivamente), por lo tanto, en el agua corporal entregarán H+ y su base conjugada (acetilsalicilato y salicilato respectivamente). Los compuestos aniónicos (acetilsalicilato y salicilato) son más hidrosolubles, mientras los ácidos (ASA y AS), que no poseen carga, son más liposolubles.

Después de la ingestión de AAS, una porción es hidrolizada por esterasas en la mucosa gástrica e intestinal. Las formas no-ionizadas, y por tanto, más liposolubles (ASA y AS), son absorbidas desde el estómago. Esto se favorece por un pH ácido que tiende a desplazar la reacción de los ácidos hacia los reactantes. El intestino delgado, gracias a su enorme superficie, es el sitio de mayor absorción, sobre todo cuando los comprimidos tienen cubierta entérica ya que se degradan con pH alcalino^3,4.

La velocidad de absorción del AAS y sus derivados está determinada por factores como: dosis, disolución de tabletas, pH en mucosa entérica y tiempo de vaciado gástrico³. La acumulación de tabletas con cobertura entérica genera bezoares estomacales que retardan el tiempo de absorción o pueden romperse provocando una intoxicación masiva^1,10. A dosis terapéuticas, AAS y AS son absorbidos en 15-30 min luego de su ingesta, y la concentración máxima se detecta luego de 1-2 h³. Una sobredosis prolonga el vaciamiento gástrico, retardando la concentración máxima a 18-24 h, incluso a 60 h cuando existe un bezoar estomacal^1,3,10.

Hasta el 80% de una dosis de AAS ingerida será absorbida, pero el primer paso hepático producirá que solo 45-50% de la dosis inicial alcance la circulación sistémica⁵. Finalmente, esterasas en el plasma, hígado, plaquetas y eritrocitos; hidrolizan el AAS y solo una mínima porción mantendrá la forma acetilada³. Esta biotransformación no es saturable y ocurre en pocos minutos⁵. Consecuentemente la principal forma del AAS será el salicilato (Figura 1).

Figura 1 Ácido acetilsalicílico en el organismo. 

El volumen de distribución (Vd) del salicilato dependerá de su concentración plasmática, niveles de albúmina, pH sistémico y competencia con otras drogas por unión a proteínas. En sujetos sanos, con dosis terapéuticas, el Vd es bajo, ≈ 0,2 L/kg^3,5. Con dosis mayores, se saturan los sitios de unión a proteínas, aumentando el Vd a ≈ 0,5 L/kg⁵. A bajas concentraciones de salicilato (< 100 μg/mL), 90% está unido a albúmina, pero en concentraciones altas (> 400 μg/mL), solo 75%. Pacientes hipoalbuminémicos tienen mayor Vd del salicilato. La acidemia favorece la forma liposoluble incrementando el Vd. En alcalosis predomina la forma hidrosoluble (salicilato) disminuyendo el Vd. A pH=7 la relación salicilato/AS es ≈10.000; y a pH 7,4 es ≈ 50.000. Por esta razón, un pH sanguíneo básico evita que el salicilato atraviese membranas plasmáticas (como la barrera hematoencefálica); y la alcalinización urinaria favorece su excreción renal (evitando la reabsorción del componente liposoluble).

La biotransformación del AAS permitirá que se convierta a metabolitos inactivos y más hidrosolubles favoreciendo su eliminación. Inicialmente ocurre mediante hidrólisis por esterasas, y posteriormente, tendrá lugar la conjugación hepática del salicilato.

En el hígado, mediante conjugación con glicina, el salicilato se transforma en salicilurato. Existe, también, conjugación hepática con ácido glucurónico, pero en una mínima proporción. En dosis terapéuticas, la biotransformación hepática del salicilato ocurre siguiendo una cinética de primer orden³. La reacción con glicina se satura a concentraciones de salicilato > 300 μg/mL⁵. Esto significa que una sobredosis convierte la metabolización hepática del salicilato en un proceso cinético de orden cero, favoreciendo su toxicidad^3,11.

La excreción del salicilato se realiza por vía renal: 75% se elimina como salicilurato, 10% como salicilato, 10% como fenil-salicilato-glucurónico y 5% como otros derivados glucurónicos y del salicilurato^3,5. La excreción renal de salicilato no modificado varía entre 2-30% según el pH urinario. Un aumento del pH urinario desde 6 a 8, incrementa 4 veces su excreción¹².

Por lo tanto, son múltiples los factores que influirán en la vida media del salicilato. La dosis, pH sistémico y proteínas plasmáticas determinarán su Vd. A mayor Vd, mayor vida media. Por otro lado, la biotransformación hepática se satura en sobredosis, nuevamente aumentando la vida media. Con dosis terapéuticas, la vida media del salicilato es 2-3 h, mientras que durante una sobredosis, ésta aumenta a 20-30 h⁵ (Tabla 2).

Farmacodinamia

Los efectos sistémicos del AAS son mediados por el grupo acetilo y el salicilato. La acetilación ocurre con bajas dosis de AAS y afecta a ambas ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2). La COX acetilada no produce prostaglandinas ni tromboxanos, pero la COX-2 acetilada puede generar nuevos productos que presentan efecto anti-inflamatorio y protector endotelial⁵. Los anti-inflamatorios no esteroidales no poseen este efecto benéfico sobre COX-2, y además, compiten con el AAS. La inhibición de la producción de prostaglandinas y tromboxanos es responsable de los efectos anti-plaquetarios, anti-inflamatorios, anti-piréticos, analgésicos y antineoplásicos del AAS.

Otros efectos celulares requieren altas dosis y son mediados por el salicilato. Éste disminuye la transcripción génica de COX-2 e iNOS^5,13. El salicilato es un constituyente natural de plantas que las protege de noxas exógenas como bacterias o virus⁵, también modula procesos asociados a la inflamación, respuesta inmune y defensa anti-tumoral. Sin embargo, el salicilato puede afectar gravemente el metabolismo energético celular.

Efectos sistémicos de la sobredosis

En la mitocondria, las moléculas de alto poder reductor (NADH, FADH₂) generadas por la glucólisis anaeróbica y ciclo de Krebs, ceden electrones que serán transportados por la cadena de electrones ubicada en la membrana mitocondrial interna. Esto, brinda energía para la acumulación de H+ en el espacio intermembrana mitocondrial. La enzima ATP-sintasa utiliza este gradiente de H⁺ para obtener la energía necesaria en la síntesis del ATP. El O₂ será quien acepte el H+ y electrón, formando agua. El salicilato no bloquea la cadena de electrones (como sí lo hacen otros tóxicos mitocondriales), sino que desacopla la membrana mitocondrial interna disipando el gradiente de concentración de H+. Así, la mitocondria continuará llevando a cabo la reacción, generando calor (hipertermia), agua, CO₂; pero no ATP (Figura 2).

Figura 2 Progresión del daño mitocondrial y alteraciones metabólicas. a) Mitocondria normal: recibe nutrientes para producción de energía. El ciclo de Krebs genera CO₂ y moléculas de alto poder reductor (NADH, FADH₂). Éstas, entregarán su electrón a la cadena de electrones en la membrana mitocondrial interna generando un gradiente de H+ en el espacio intermembrana. Este gradiente químico es usado como energía por la ATP-sintasa para producir ATP desde ADP. El aceptor final del H+ y electrón es el O₂, produciendo H₂O. b) Desacoplamiento de la membrana interna por salicilato: se disipa el gradiente de H+ evitando la formación de ATP y la energía se escapa como calor. Comienza la movilización de nutrientes para obtener energía y producción de CO₂. c) Producción mitocondrial de ácidos: el exceso de acetil-CoA promueve desarrollo de cetosis. Por la imposibilidad de oxidar ácidos grasos de cadena larga, se acumulan ácidos dicarboxílicos. El transportador NHE ayuda a remover los H+ en exceso incorporando Na+. d) Edema y disfunción mitocondrial: el exceso de Na+ genera edema, y así, mayor disfunción mitocondrial. Sobreviene el metabolismo anaeróbico con acidosis láctica. 

La depleción de ATP obligará a la oxidación de glucosa y ácidos grasos en un intento de obtener energía. Esto provocará sobreproducción de CO₂. Tanto el exceso de CO₂ como el salicilato promoverán hiperventilación en el tronco encefálico. La polipnea comienza con niveles de salicilato en sangre >300 μg/mL y es significativa a 500 μg/mL⁵. Así, el trastorno ácido-base inicial en intoxicación por AAS es la alcalosis respiratoria.

La depleción de ATP obliga a movilizar glucosa, ácidos grasos y amonioácidos para su combustión. Todos ellos aumentarán en la sangre, por este motivo, inicialmente existirá hiperglicemia. La liberación masiva de catecolaminas (asociada a la necesidad de movilizar nutrientes) puede generar lesión endotelial pulmonar y aumento de la permeabilidad vascular¹⁴.

Los ácidos grasos de cadena media y corta atraviesan libremente la membrana mitocondrial para su oxidación. Sin embargo, ácidos grasos de cadena larga no pueden debido a las alteraciones producidas por el salicilato. Luego, estos ácidos grasos de cadena larga, se acumularán en la forma de ácidos dicarboxílicos⁵.

El exceso de H⁺ en la mitocondria es eliminado mediante antiporte con sodio al citosol. El sodio intramitocondrial genera edema y mayor disfunción. El hepatocito es la célula más afectada en una intoxicación por salicilato. La inhibición del ciclo de la urea produce acumulación de aminoácidos.

En estas condiciones muchas de las funciones mitocondriales están alteradas mientras siguen llegando nutrientes para su oxidación. Este exceso de oxidación de nutrientes favorecerá la generación de acetil-CoA. La sobreutilización de glucosa puede generar hipoglicemia y disminución de insulina. Esta última hormona es necesaria para estimular la enzima piruvato deshidrogenasa. De la misma forma, un exceso de acetil-CoA inhibe la acción de esta enzima. Así, habrá tendencia a la cetosis (por acumulación de acetil-CoA) y acidosis láctica (por predominio de glucólisis anaeróbica para obtener energía).

Con la progresión de la intoxicación por salicilatos, sobreviene una acidosis metabólica con anion gap (AG) aumentado debido a la acumulación de ácido láctico, cetoácidos, ácidos dicarboxílicos y aminoácidos. La participación del ácido salicílico es mínima, de hecho, 1.000 μg/mL de salicilato solo aportan 7 mEq/L de carga. El salicilato puede interferir en la medición del cloruro produciendo una falsa normalización del AG¹⁵.

En población infantil la disfunción mitocondrial y acidosis metabólica ocurren en forma precoz, no presentando una fase inicial con alcalosis respiratoria.

Se ha descrito bicarbonaturia en la intoxicación por salicilatos¹⁶, esto podría estar asociado a disfunción tubular proximal por depleción de ATP.

La deshidratación es común y secundaria a vómitos, anorexia, hiperventilación e hiperpirexia; ésta puede llegar a 4-6 L/m² en una intoxicación severa¹⁰. El estado de hipovolemia, alteraciones cardiopulmonares y la disfunción celular contribuyen a la acidosis láctica. La hipernatremia se asocia a pérdidas de agua libre y administración de NaHCO₃.

Pese a existir una acidosis, es frecuente la hipokalemia secundaria a pérdidas renales. Esta última se debe a la administración de NaHCO₃ intravenoso (bicarbonaturia), eliminación urinaria de aniones (bases conjugadas de los ácidos) e hiperaldosteronismo secundario que “arrastran” potasio en el nefrón. A esto se agrega el estado adrenérgico que favorece su redistribución al intracelular.

El efecto del salicilato en la excreción urinaria de ácido úrico es dual; a bajas concentraciones (50-100 μg/mL) actúa como anti-uricosúrico y a altas concentraciones (> 150 μg/mL) funciona como uricosúrico. El efecto anti-uricosúrico podría estar mediado por el transportador de aniones orgánicos en la membrana basolateral del túbulo proximal. Mientras, que las altas concentraciones de salicilato inhiben los transportadores URAT1 y URATv1 en la membrana apical del túbulo proximal evitando la reabsorción de ácido úrico^17,18.

En intoxicaciones severas, el salicilato puede prolongar el tiempo de protrombina afectando la coagulación^19,20.

Lesiones en la mucosa gástrica van desde erosión superficial, úlceras y sangrados. Las alteraciones en la barrera mucosa permiten retro-difusión de H+ con activación de pepsina e injuria celular⁵.

Síntomas típicos y precoces de una intoxicación aguda por salicilatos son tinitus y sordera (principalmente tonos bajos)^1,3. La afectación es bilateral, simétrica y reversible en 1-3 días luego del retiro de la droga. El salicilato podría afectar canales de cloro en los cilios de las células cocleares¹. Otros síntomas por ototoxicidad son vértigo, mareo y alteraciones de la marcha⁵.

El mecanismo por el cual el salicilato produce encefalopatía es desconocido. Se ha asociado con disfunción mitocondrial, depleción de ATP, hipoglicemia, hipotensión, acidosis y alteraciones hidroelectrolíticas. El espectro varía desde la confusión al coma. Si la acidosis es severa, aumenta el AS y cruza la barrera hematoencefálica. El salicilato en el cerebro produciría liberación de factores apoptóticos²¹.

Tratamiento

El manejo inicial incluye medidas de soporte vital, lavado gástrico, carbón activado y alcalinización urinaria para promover la excreción renal del salicilato^3,5,22. También es fundamental hidratar y corregir alteraciones hidroelectrolíticas. La hipoglicemia y cetosis podrían requerir administración de glucosa o insulina.

El vómito espontáneo que presentan los pacientes permite evitar absorción de la droga, pero éste no debe ser inducido cuando hay compromiso de conciencia. La utilidad del lavado gástrico es controversial. Se estima que a la hora de ingestión la cantidad de AAS que logra extraer es mínima, por este motivo es discutible utilizarlo después de este período²³. Se recomienda administrar carbón activado (25-50 g en adultos o 1 g/kg en infantes) idealmente antes de que se logre el máximo nivel sérico de salicilato^1,5. Dosis múltiples (cada 1-4 h) de carbón activado son controversiales y no se han asociado a mayores beneficios²⁴. Como el AAS es absorbido rápidamente y su concentración plasmática máxima se logra precozmente, difícilmente será posible administrar más de 1 dosis. El carbón activado no está exento de complicaciones, en dosis altas se ha asociado con íleo, constipación, obstrucción intestinal, vómitos y aspiración²⁴.

En la intoxicación por AAS las medidas para prevenir su absorción son poco efectivas, por lo tanto, serán fundamentales terapias que favorezcan la eliminación del salicilato. La depuración renal del salicilato aumenta más con un pH urinario alto, que con un flujo urinario elevado. La alcalinización urinaria debe ser iniciada con niveles de salicilato > 300 μg/mL. Administrar bicarbonato de sodio intravenoso para un pH urinario > 7,5; pero sin producir alcalemia > 7,55. La utilización de acetazolamida es controversial; intensifica la bicarbonaturia aumentando la eliminación urinaria de salicilatos, siendo útil cuando no es posible administrar más NaHCO₃ por alcalemia²⁵. Sin embargo, otros autores detallan efectos perjudiciales por interacción con salicilato²⁶ o empeoramiento de la acidosis²⁷.

El salicilato tiene un bajo Vd, es una molécula pequeña (peso molecular 138 g/mol), y además, la unión a proteínas plasmáticas disminuye si los niveles son elevados. Estas propiedades favorecen su eliminación mediante hemodiálisis.

Las indicaciones para comenzar hemodiálisis son variables según diversos autores, pero la mayoría coincide en que debe ser iniciada cuando las concentraciones de salicilato son potencialmente letales. Se acepta que pacientes con compromiso hemodinámico, falla renal aguda, alteración neurológica severa y/o acidosis metabólica severa que no responden a terapia médica; deben comenzar terapia de reemplazo renal^28,29 (Tabla 3).

No existe unanimidad respecto a la técnica de depuración extracorpórea que se debe practicar³⁰. Warthall et al³¹ describieron una reducción en los niveles de salicilato entre 77-84% con hemodiafiltración venovenosa continua, mientras Lund et al⁸ demostraron resultados similares utilizando hemodiálisis convencional seguida de hemodiálisis continua. La hemoperfusión es efectiva en remover salicilato, pero no corrige las alteraciones ácido-base ni hidroelectrolíticas. La diálisis peritoneal no es un método eficiente para remover salicilato. El inicio precoz de hemodiálisis permite lograr una reducción significativa del tóxico en corto tiempo evitando las graves repercusiones en la función celular. Como en fase inicial, los niveles de salicilato son más elevados (menor unión a proteínas plasmáticas) y la acidosis no se ha establecido totalmente (menor Vd); se favorece una mayor extracción del tóxico.

Creemos que es necesario comenzar tratamiento mediante hemodiálisis en aquellos casos de gravedad o importante repercusión clínica o de laboratorio, para lograr una reducción significativa del tóxico en un corto tiempo. Posteriormente, de acuerdo a la evolución clínica y las concentraciones séricas de salicilatos, se podrán realizar otras técnicas depurativas, según las necesidades del paciente.