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Revista chilena de pediatría

versión impresa ISSN 0370-4106

Rev. chil. pediatr. v.70 n.6 Santiago nov. 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0370-41061999000600002 

Fármacos de uso pediátrico, QT prolongado
y trastornos del ritmo cardíaco

Felipe Heusser R.1, Francisco J. Garay G.1

Resumen

En los últimos años se ha observado un progresivo aumento de publicaciones que describen alteraciones del ritmo cardíaco graves, e incluso muerte súbita, en pacientes pediátricos que reciben fármacos habituales de la terapéutica pediátrica. Entre los fármacos mencionados destacan cisaprida y otros de uso gastroenterológico, antibióticos macrólidos, antifúngicos, antihistamínicos y psicotrópicos. Estas complicaciones son poco frecuentes, ocurren en relación a sobredosis, uso combinado de ellos o en determinadas condiciones de mayor susceptiblidad de los pacientes. Estos fármacos pueden prolongar anormalmente el intervalo QT del electrocardiograma, lo que predispone a arritmias ventriculares graves y a muerte súbita. Se revisan algunos de estos fármacos, se describen los mecanismos a través de los cuales producen estas arritmias y se dan recomendaciones para su uso seguro en pediatría, especialmente en pacientes con mayor susceptibilidad, y así prevenir esta seria complicación de la farmacoterapia pediátrica.

(Palabras clave: fármacos, arritmias, intervalo QT, muerte súbita, niños.)

Medications of pediatric use, long QT, and cardiac rhythm disturbances

During the last few years there have been an increasing number of publications reporting serious cardiac rhythm disturbances, and even sudden death, in pediatric patients taking medications that are regular in the pediatric therapeutics. Within these medications are cisapride and others used in gastroenterology, macrolide antibiotics, antifungal, antihistamines, and psychotropics. These complications are infrequent, occurs in relation with overdose, combination of two of these drugs or in patients with conditions of susceptibility. These medications can prolong abnormally the QT interval of the ECG, condition that predispose the patients to serious ventricular disrrhythmia and sudden death. We review some of these medications, describe its mechanism of inducing arrhythmia and recommend guides for it safe prescription, particularly in patients with major susceptibility, and then prevent this serious complication of the pediatric therapeutics.

(Key words: medications, arrhythmia, QT interval, sudden death, infants.)

INTRODUCCIÓN

Durante los últimos quince años se ha observado un progresivo incremento de comunicaciones de alteraciones del ritmo cardíaco en pacientes pediátricos sin cardiopatía, en relación al uso de ciertos fármacos habituales en el arsenal terapéutico pediátrico. Dentro de estos fármacos destacan la cisaprida y otros fármacos de la esfera gastroenterológica, antibióticos, antifúngicos, algunos antihistamínicos, antidepresivos y antipsicóticos. Algunas de estas publicaciones incluso reportan muerte súbita de niños en relación a trastornos del ritmo secundarios a fármacos: es así como Riddle et al 1 en 1991 reportó tres casos de muerte súbita en niños que reciben antidepresivos tricíclicos; Wysowski en 19962 describió 57 pacientes, 8 de ellos niños, con trastornos del ritmo grave en relación al uso de cisaprida, 4 de los cuales fallecieron súbitamente. Pese a la gravedad que estos trastornos del ritmo pueden alcanzar, para la mayoría de estos fármacos estos eventos constituyen una complicación rara en la que existen algunos hechos asociados que la favorecen.

La gran mayoría de los reportes de alteraciones del ritmo asociados a fármacos tienen como sustrato común la presencia de prolongación de la repolarización ventricular, relacionadas a corrientes anormales de potasio y sodio, que tienen como expresión electrocardiográfica la prolongación del intervalo QT, y que deja al miocardio vulnerable a presentar taquicardia ventricular polimorfa. El otro elemento común de estos fármacos es que son metabolizados por el sistema enzimático hepático del citocromo P 450, o bien son inhibidores de este sistema enzimático.

Desde hace más de 40 años que se sabía de la asociación de prolongación del intervalo QT con arritmias ventriculares, síncope y muerte súbita, cuando se describió como un síndrome congénito, de herencia autosómica recesiva (Jervell, Lange-Nielsen)3, o más frecuentemente de herencia autosómica dominante (Romano, Ward)4,5. Posteriormente se ha descrito un síndrome de QT prolongado adquirido, secundario a algunas alteraciones electrolíticas, así como al uso de numerosos fármacos. Este síndrome en sus formas más severas también se asocia a arritmias ventriculares, síncope y muerte súbita (tabla 1).

Tabla 1

Causas de QT prolongado adquirido


Fármacos  
   
Antiarrítmicos: Tipo I a: quinidina, procainamida, disopiramida Tipo III: sotalol, aminodarona, bretilio
Antidepresivos: Tricíclicos: imipramina, desipramina Tetracíclicos
Antifúngicos: Fluconazol, ketoconazol, itraconazol
Antihistamínicos: Astermizol, terfenadina
Antibióticos: Macrólidos: eritromicina, claritromicina
  Sulfametoxazol, cloroquina
Neurolépticos: Clorpromazina, tiodirazina, haloperidol
Proquinéticos Cisaprida
   
Alteraciones electrolíticas
   
Hipokalemia aguda y crónica
Hipocalcemia crónica
Hipomagnesemia crónica
   
Condiciones médicas
   
Miocarditis  
Hiperparatiroidismo, hipotiroidismo, feocromocitona
Encefalitis, trauma craneano, accidente vascular cerebral
Alcoholismo, anorexia nerviosa, ayuno prolongado

El propósito de esta revisión es analizar los mecanismos mediante los cuales ciertos fármacos que forman parte de la terapéutica pediátrica habitual pueden causar graves trastornos del ritmo cardíaco, y cómo estos eventos pueden ser prevenidos por el médico pediatra. Para esto nos referiremos al intervalo QT y la repolarización ventricular, sus determinantes y su relación con arritmias ventriculares graves y muerte súbita, mencionando brevemente el síndrome de QT prolongado congénito. Posteriormente analizaremos los tipos de fármacos de uso pediátrico que pueden prolongar el QT, las condiciones que favorecen esta situación y su asociación a arritmias y muerte súbita. Finalmente daremos algunas recomendaciones para el uso seguro de estos fármacos por parte del pediatra.

DEPOLARIZACIÓN Y REPOLARIZACIÓN VENTRICULAR, INTERVALO QT Y ARRITMIAS VENTRICULARES

La depolarización y repolarización ventricular están determinadas por flujos de electrólitos entre los espacios intra y extracelular, a través de proteínas de la membrana celular llamadas "canales iónicos"(I), los que regulan la entrada y/o salida de estos electrólitos al miocito6. La depolarización ventricular, fundamentalmente relacionada con el rápido influjo de iones sodio (canales INa) al espacio intracelular, así como también de iones calcio, es seguida de la repolarización ventricular, determinada principalmente por la salida de iones potasio al espacio extracelular (canales de activación rápida IKR y lenta IKS). La depolarización ventricular se expresa en el complejo QRS del electrocardiograma, y la repolarización, entre el final del QRS y el final de la onda T.

El intervalo QT, medido desde el inicio del QRS hasta el final de la onda T, expresa el tiempo de la depolarización y repolarización ventricular; dado lo breve de la depolarización, el intervalo QT es más dependiente de la repolarización. La duración del intervalo QT varía ampliamente con la duración del ciclo cardíaco, por lo que se utiliza la fórmula de Bazett para estimar el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca: QT corregido = QTc = QTÖRR, en que RR es el tiempo medido entre dos ondas R. La mayor parte de los autores consideran un QTc normal bajo 0,44 segundos.

La prolongación anormal del QT se asocia a inestabilidad eléctrica y propensión a arritmias ventriculares, en particular a una taquicardia ventricular polimorfa de amplitud y eje eléctrico cambiante, llamada "torsades de pointes". Esta arritmia ventricular grave se asocia a una marcada caída en el gasto cardíaco, que se manifiesta por síncope y/o convulsiones, pudiendo degenerar en fibrilación ventricular y provocar muerte súbita.

SÍNDROME DE QT PROLONGADO

En 1957 Jervell y Lange-Nielsen3 describieron un síndrome de herencia autosómica recesiva caracterizado por QT prolongado y ondas T de morfología alternante, asociado a síncope, convulsiones, arritmias ventriculares y muerte súbita, en pacientes con sordera. Posteriormente Romano en 19634 y Ward5 en 1964 describieron otra forma de síndrome de QT prolongado congénito con síncope, arritmias ventriculares y muerte súbita, pero no asociado a sordera y de herencia autosómica dominante. Desde entonces mucho se ha progresado en el conocimiento de este síndrome, habiéndose caracterizado a la fecha 5 genotipos que determinan su forma autosómica dominante (LQT1, LQT2, LQT3, LQT4, y LQT5) y que afectan la función de los canales iónicos (potasio y sodio), y dos genotipos que determinan su forma recesiva (JLN1 y JLN2)6, 7. El síndrome de QT prolongado congénito tiene una incidencia de 1 en 10 000 a 15 000 personas, sin diferencias en sexo, existiendo el antecedente familiar de muerte súbita en jóvenes en el 60% de los casos. Dos tercios de estos pacientes presentan síntomas, como síncope, convulsiones, y/o muerte súbita, que se relacionan habitualmente con taquicardia ventricular tipo "torsades de pointes", gatillada por actividad física o emoción7. Sin tratamiento, estos pacientes presentan una incidencia de muerte súbita de 50% a 10 años, riesgo que se reduce a 8% en 5 años cuando reciben tratamiento. Este generalmente consiste en betabloqueadores (propanolol, atenolol), en algunas ocasiones asociado a marcapasos, y menos frecuentemente a desfibrilador intracardíaco.

En los últimos años se ha sugerido que la prolongación congénita del QT puede ser una causa del síndrome de muerte súbita del lactante (SIDS). Es así como Schwartz8 publicó recientemente un estudio colaborativo de 34 443 recién nacidos en quienes se realizó un electrocardiograma al nacer y luego un seguimiento de un año, determinándose que 24 de ellos fallecieron de muerte súbita y que la mitad de los que murieron súbitamente tenían un QTc mayor de 0,44 segundos.

Posteriormente a las descripciones iniciales de los síndromes de QT prolongado congénitos se han descrito numerosas causas de síndrome de QT prolongado adquirido, en que, al igual que en el síndrome congénito, se asocia prolongación del intervalo QT a arritmias ventriculares, síncope y muerte súbita (tabla 1). Dentro de estos estan cuadros médicos como miocarditis, encefalitis, traumatismo encefálico y hemorragias intracraneanas, hipotiroidismo e hipoparatiroidismo; alteraciones electrolíticas como hipokalemia aguda e hipokalemia hipocalcemia e hipomagnesemia crónicas y diferentes fármacos7.

FARMACOTERAPIA PEDIÁTRICA,
QT PROLONGADO, Y ALTERACIONES DEL RITMO CARDÍACO

Diversos son los fármacos de uso habitual en la terapéutica pediátrica que se han relacionado con alteraciones del ritmo cardíaco de gravedad variable. De esta lista de medicamentos han destacado en la literatura pediátrica de los últimos 4 años los informes relacionados con la cisaprida, la que analizaremos como modelo.

La cisaprida es una benzamida que estimula la actividad motora del tracto gastrointestinal mejorando la liberación de acetilcolina en los plexos mientéricos, efecto mediado a través de la estimulación de receptores de 5-hidroxitriptamina9, 10. La cisaprida se utiliza ampliamente en pediatría en el manejo del reflujo gastroesofágico, gastroparesia, constipación y otros problemas de motilidad intestinal. Incorporada al mercado farmacéutico en 1993, ya en 1995 Bran informó de síndrome de QT prolongado en adultos, secundario a dosis elevadas de cisaprida. Posteriormente Lewin11 informó el caso de un lactante de dos meses de edad, nacido de pretérmino (30 semanas), con reflujo gastroesofágico tratado con cisaprida 0,3 mg/kg cada 6 horas, además de ranitidina, que presentó bradicardia mantenida por bloqueo A-V de segundo grado 2:1, asociada a QTc prolongado (0,51 segundos), y que revirtió al suspender la cisaprida. Wysowski2, desde el Food and Drug Administration (FDA), describió 57 pacientes, 8 de ellos niños, con trastornos del ritmo grave en asociación con el uso de cisaprida, reportados a esa institución en 30 meses; 20 de estos pacientes presentaron paro cardiorrespiratorio en relación a una taquicardia ventricular polimorfa ("torsades de pointes"); 16 de estos pacientes fueron recuperados y 4 murieron. Hill y colaboradores12 estudiaron 35 niños tratados con cisaprida en dosis de 0,67 + 0,23 mg/kg/día, observando que 11 de ellos prolongaron su QTc sobre 0,45 segundos, y que 2 de ellos que tomaban concomitantemente un antibiótico macrólido presentaron taquicardia ventricular "torsades de pointes". Khongphatthanayothin9 describió el comportamiento del QT en 30 niños en que inició cisaprida, observando que todos prolongaban su QTc discretamente (15,5 ± 4,6 mseg); y que de un total de 101 niños que recibían este fármaco, 13 presentaban un QTc mayor de 0,44 seg u onda T alternante; de estos, 11 tenían otro factor asociado que favorecía la prolongación del QT. El concepto de que las alteraciones del ritmo cardíaco más graves observadas en niños que reciben cisaprida ocurren en aquellos que tienen un factor adicional que favorece la prolongación del QT, como fármacos asociados (antibióticos macrólidos, antifúngicos) o insuficiencia renal o hepática, es reiterado por numerosos casos reportados, incluyendo series de recién nacidos de pretérmino como las publicadas por Levine13 y por Ward14.

Estudios de laboratorio en animales, como los de Carlsson15 y de Drolet16, han precisado que la cisaprida causa prolongación en la repolarización ventricular bloqueando los canales iónicos de potasio de activación rápida (IKR), los mismos que se encuentran comprometidos en 2 de las formas genotípicas del síndrome de QT prolongado congénito.

La cisaprida, al igual que muchos otros fármacos, es metabolizada en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P4509, 10. Este sistema enzimático es el principal responsable de las "reacciones de fase I" del hepatocito, que corresponden a reacciones no sintéticas (oxidación, reducción, hidrólisis, demetilación) en que se produce biotransformación química de una molécula en un metabolito más soluble en agua, generalmente inactivo, aunque ocasionalmente es más activo que la molécula original17. Específicamente, son las isoenzimas CPY3A4 del citocromo P450 las que metabolizan la cisaprida, isoenzimas que son inhibidas por antibióticos macrólidos como eritromicina y claritromicina, y por antifúngicos como fluconazol y ketoconazol, entre otros fármacos. El sistema enzimático del citocromo P450 se encuentra activo en el recién nacido pero tiene una baja capacidad, particularmente en los recién nacidos de pretérmino. La actividad gradualmente aumenta con el avance de la edad gestacional y de la edad postnatal, durante el primer año, existiendo una importante variabilidad interindividual en la velocidad de maduración de sistemas enzimáticos específicos. Esta "inmadurez" del citocromo P450 explica la mayor predisposición de recién nacidos, especialmente de pretérmino, y de lactantes a presentar efectos tóxicos de algunos fármacos, administrados incluso en dosis adecuadas, como ocurre con la cisaprida.

Algunos antihistamínicos, como terfenadina y astemizol, también pueden producir graves alteraciones del ritmo cardíaco18. Las alteraciones más frecuentemente descritas corresponden a prolongación anormal del QT, taquicardia ventricular del tipo de "torsades de pointes" y muerte súbita. En estos informes se destaca que las alteraciones del ritmo aparecen cuando hay sobredosis de la droga, cuando esta se asocia a fármacos como macrólidos o antifúngicos, a alteraciones electrolíticas, o a insuficiencia hepática y renal. Al igual que la cisaprida, estudios en animales han demostrado que terfena-dina y astemizol bloquean los canales iónicos de potasio IKR, prolongando la repolarización ventricular y por lo tanto el intervalo QT19. También estos antihistamínicos son metabolizados por el sistema del citocromo P450, sistema que puede ser inhibido por numerosos fármacos y que puede estar alterado en la insuficiencia hepática. La difenhidramina, antihistamínico de uso corriente en pediatría, en dosis elevadas también prolonga el intervalo QT, pero no se han descrito alteraciones del ritmo significativas en torno a su uso20.

Los fármacos psicotrópicos han sido motivo de numerosos informes en relación a su uso en niños y adolescentes y su asociación con alteraciones del ritmo cardíaco severas y muerte súbita. Tanto es así que recientemente la American Heart Association (AHA)21 publicó su pronunciamiento sobre monitoreo cardiovascular en niños y adolescentes que reciben drogas psicotrópicas". Aunque los psicoestimulantes como el metilfenidato (Ritalin) y la dextroanfetamina pueden producir taquicardia y leve hipertensión en niños, las formas más graves de arritmias asociadas a psicotrópicos se han descrito en relación a antidepresivos tricíclicos como imipramina y desipramina, y a antipsicóticos derivados de la fenotiazina como clorpromazina y tioridazina y de las butirofenonas como el haloperidol. Todos pueden prolongar la repolarización ventricular al alterar los canales iónicos de potasio y/o sodio, y por lo tanto prolongan el intervalo QT, favoreciendo el que ocurran arritmias ventriculares y, potencialmente, muerte súbita7. Al igual que otros fármacos mencionados, los antidepresivos tricíclicos y los fenotiazínicos son metabolizados por el sistema del citocromo P450, a diferencia de las butirofenonas que inhiben este sistema. Para este grupo de fármacos, la mayor parte de los reportes de arritmias graves y muerte súbita coinciden en que esta complicación ocurre cuando existe alguna otra condición que facilita la prolongación del intervalo QT, como la asociación con otros fármacos, alteraciones electrolíticas, insuficiencia hepática o renal, o sobredosis del fármaco. Se han descrito 2 casos de muerte súbita en niños que recibían metilfenidato, pero en ambos casos la droga estaba asociada a clonidina, sospechándose que las muertes estuvieron relacionadas con la suspensión brusca de esta última21.

Otros fármacos habituales en la terapéutica pediátrica y que aparecen frecuentemente involucrados en los casos comunicados de arritmias graves y muerte súbita son los antibióticos macrólidos, como eritromicina y claritromicina, y los antifúngicos fluconazol y ketoconazol7, 22, 23. En la gran mayoría de estos reportes ambos fármacos siempre aparecen asociados a otros fármacos con efecto en la repolarización ventricular y que prolongan el QT como cisaprida, astemizol, terfenadina, antidepresivos tricíclicos, y otros, por lo que básicamente son potenciadores del efecto arritmogénico de otros fármacos21-23. Esta potenciación se produce porque tanto los macrólidos como los antifúngicos mencionados son importantes inhibidores del sistema enzimático del citocromo P450, y en particular de las isoenzimas CYP3A4.

También existen algunos informes en que fármacos bloqueadores H2 como cimetidina y ranitidina asociados a fármacos que prolongan el QT favorecen el que ocurran arritmias graves y muerte súbita. Este efecto también estaría dado por inhibición del sistema del citocromo P450, efecto que intensificaría la acción sobre la repolarización ventricular de los fármacos antes mencionados24.

Los fármacos cuyo efecto primario es alterar los canales iónicos de sodio y potasio del miocito y por lo tanto prolongar el intervalo QT, como son los antiarrítmicos tipo I a (quinidina, disopiramida, procainamida) y tipo III (amiodarona, sotalol), también pueden favorecer la producción de trastornos del ritmo. Se ha descrito la potenciación del efecto sobre la repolarización ventricular de estos fármacos cuando se asocian a los otros antes mencionados, dando también como efecto la prolongación del QT7.

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

De lo expuesto anteriormente se puede concluir que:

a) las alteraciones graves del ritmo cardíaco y la muerte súbita en relación a terapia farmacológica en pediatría son un problema infrecuente pero de fuerte impacto en la población, y en muchas ocasiones son posibles de prevenir; b) la gran mayoría de los fármacos que están asociados a alteraciones del ritmo cardíaco graves y muerte súbita tienen como denominador común la prolongación de la repolarización ventricular y por lo tanto del intervalo QT del electrocardiograma, situación que facilita la ocurrencia de arritmias ventriculares graves; c) dentro de estos fármacos pueden diferenciarse claramente dos grupos: los que prolongan el QT como un efecto directo sobre los canales iónicos de potasio y sodio, fármacos que en general son metabolizados por el sistema del citocromo P450 (isoenzimas CYP3A4) (tabla 2), y los que inhiben al sistema del citocromo P450, y en particular las isoenzimas CYP3A4 (tabla 3); d) la mayor parte de los casos de arritmias ventriculares graves y muerte súbita se presentan cuando se asocian dos de estas drogas, generalmente una de cada grupo; y e) en los casos reportados en que se ha utilizado solo uno de estos fármacos ha existido generalmente algún otro factor predisponente, como alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, miocarditis, encefalitis o trauma encefálico, o incluso síndrome de QT prolongado congénito.

Tabla 2

Fármacos metabolizados por el sistema enzimático citocromo P450,
que pueden prolongar el intervalo QT


Psicotrópicos: Amitriptilina, desipramina, nortriptilina, clomipramina, imipramina, desipramina, tiodirazina, clorpromazina
Antiarrítmicos: Amiodarona, procainamida, disopiramida, sotalol
Antihistamínicos: Astemizol, terfenadina
Otros: Cisaprida, omeprazol

Tabla 3

Fármacos que inhiben el sistema enzimático citocromo P450


Antibióticos: Eritromicina, claritromicina, sulfametoxazol
Antifúngicos: Fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol
Psicotrópicos: Fluozetina, haloperidol, fluvoxamina, paroxetina
Otros: Cimetidina, ranitidina, quinidina

Finalmente, en base a estas conclusiones y considerando las sugerencias de la AHA21 para el uso de psicotrópicos, sugerimos seguir las siguientes recomendaciones:

1. Antes de recetar estos fármacos debe realizarse una cuidadosa historia clínica con especial énfasis en síntomas como presíncope, síncope, y palpitaciones, y medicamentos que el paciente está recibiendo. Se debe preguntar por historia familiar de síndrome de QT prolongado congénito u otras causas de muerte súbita no explicada. Frente a historia de síntomas como los mencionados o historia familiar de muerte súbita, el paciente debe tener una evaluación cardiológica antes de iniciar la terapia.

2. En las visitas de seguimiento debe preguntarse si se ha adicionado algún otro fármaco y si el paciente ha presentado síntomas como palpitaciones, mareos o síncope. El examen físico debe incluir control de frecuencia cardíaca y presión arterial. Frente a la aparición de estos síntomas o alteraciones en frecuencia cardíaca y/o presión arterial debe realizarse una evaluación cardiológica y considerarse la suspensión del fármaco.

3. En pacientes en que se inician antidepresivos tricíclicos o derivados de la fenotiazina es recomendable tomar un electrocardiograma basal, principalmente para descartar QT prolongado. Se aconseja tomar un segundo electrocardiograma cuando se haya alcanzado una dosis estable; si se observa taquicardia desproporcionada, PR mayor de 0,20 seg, QRS mayor de 0,12 seg, o QTc mayor de 0,46 seg debe considerarse una terapia alternativa y evaluación cardiológica.

4. Debe tratarse de evitar el uso concomitante de dos fármacos metabolizados por el sistema del citocromo P450 o que inhiban a este sistema enzimático. Si en alguna condición es necesaria esta combinación, debe intentarse el uso de dosis bajas, y realizar un seguimiento más estricto, incluyendo vigilancia electrocardiográfica. Frente a síntomas, alteraciones electrocardiográficas como las mencionadas, o alteraciones del ritmo cardíaco, debe considerarse la suspensión del fármaco y la prescripción de una terapia alternativa.

5. Debe limitarse el uso de estos fármacos cuando existe alguna condición predisponente a la prolongación del intervalo QT, como alteraciones electrolíticas, "inmadurez" hepática (recién nacidos, prematuros), insuficiencia hepática, insuficiencia renal u otra. Cuando sea necesario usar estos fármacos bajo estas condiciones, debe realizarse un seguimiento más estricto, incluyendo vigilancia electrocardiográfica (para evaluar prolongación de PR, de QRS y en particular de QTc).
_________________________________________
1. Unidad de Cardiología Pediátrica, Departamentos
de Pediatría y de Enfermedades Cardiovasculares,
Hospital Clínico y Facultad de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de Chile.

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