Rev Chil Pediatr 75 (6); 547-550, 2004

CASO CLÍNICO

Disqueratosis congénita ligada al cromosoma X

X-linked congenital dyskeratosis

Gabriela Smoje P.¹, Patricia Dal Borgo A.², Mónica Cuevas P.³, Lorena Núñez T.⁴, Christel Bolte M.¹, Winston Martinez M.¹

1. Médico Dermatólogo. Unidad de Dermatología. Hospital Luis Calvo Mackenna. Chile.
2. Médico Hematólogo. Unidad de Hemato-oncología. Hospital Luis Calvo Mackenna. Chile.
3. Médico Pediatra. Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Unidad de Lactantes y Nutrición. Hospital Luis Calvo Mackenna. Chile.
4. Becada de Pediatría. Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Hospital Luis Calvo Mackenna. Chile.

Resumen

La disqueratosis congénita es una genodermatosis muy poco frecuente, existiendo aproximadamente 180 casos reportados. Objetivo: Presentar el caso de un paciente de sexo masculino en quien se sospechó el diagnóstico basado en la presentación clínica, confirmado posteriormente mediante estudio molecular. Caso clínico: Escolar de sexo masculino con antecedentes de anemia refractaria a tratamiento e infecciones bacterianas severas, que se presentó clínicamente con hiperpigmentación cutánea reticular, distrofia ungueal, leucoplaquia y falla medular. En el estudio molecular se detectó una mutación del gen DKC1 que determina una sustitución aminoacídica en la posición 353 de Alanina por Valina. Discusión: La disqueratosis congénita es un desorden genético multisistémico, muy poco frecuente. Clínicamente se caracteriza por la presencia de hiperpigmentación cutánea de tipo reticular, distrofia ungueal, leucoplaquia de la mucosa oral y pancitopenia progresiva. La mutación detectada en este caso es una causa importante de Disqueratosis congénita en el mundo.
(Palabras clave: Disqueratosis, anemia, gen, DKC 1, hiperpigmentación).

Dyskeratosis congenita is a rare genetic disorder with approximately 180 cases reported in the literature. Objective: To present the case of a boy, in whom the diagnosis was clinically suspected and later confirmed by molecular analysis of the Dyskerin gene. Clinical Case: A school age boy with a history of anemia resistant to treatment, and severe bacterial infections, who presented with reticulated pigmentation of the skin, nail dystrophy, oral leukoplakia and progressive pancitopenia. Molecular analysis revealed a mutation in the DKC1 gene, that results in an aminoacid change from alanine to valine. Conclusion: Dyskeratosis congenita is a rare inherited disease characterised by cutaneous reticulated hyperpigmentation, nail dystrophy, oral leukoplakia and progressive pancytopenia. The mutation detected in this patient is an important cause of dyskeratosis congenita worldwide.
(Key words: dyskeratosis congenita, DKC1, gene).

INTRODUCCIÓN

La Disqueratosis congénita es un desorden genético muy poco frecuente, habiéndose reportado cerca de 180 casos en la literatura, con una prevalencia estimada menor a 1 caso por millón². Esta patología se hereda con mayor frecuencia de forma recesiva ligada al cromosoma X, aunque se han reportado casos de herencia autosómica recesiva, autosómica dominante y se ha descrito la aparición de casos esporádicos³. Esta condición fue descrita por primera vez por Zinsser en 1906, posteriormente por Engmann en 1927 y luego por Cole y colaboradores en 1930. En el año 1964 Milgrom y colaboradores⁴ destacaron el desarrollo de dos importantes complicaciones: anemia y cáncer, este último a nivel de piel o en las lesiones mucosas (leucoplaquia). En la forma ligada al X, también llamada Síndrome de Zinsser-Cole-Engman se ha detectado una mutación del gen DKC1 (Xq28)⁵ que codifica para una proteína de 514 aminoácidos denominada Diskerina, la que se encuentra ampliamente distribuida en el organismo. Esta proteína participaría en el procesamiento del RNA ribosómico y en la mantención de los telómeros, participando de esta forma en la regulación de la capacidad proliferativa de las células. Así, la disqueratosis congénita podría corresponder a un síndrome de inestabilidad cromosómica producido por un defecto en la mantención de los telómeros, proceso que afectaría principalmente a tejidos que se encuentran en rápida proliferación, entre los que destacan la piel, médula ósea y la mucosa gastrointestinal. Esta enfermedad se caracteriza por la presencia de falla de la médula ósea, pigmentación cutánea anormal, distrofia ungueal y leucoplaquia mucosa. Las manifestaciones clínicas son rara vez evidentes al nacimiento y usualmente se desarrollan entre los 5 y 15 años de edad. La mayoría de los pacientes (85,5%) presentan citopenia periférica de 2 o más series, la que se inicia antes de los 20 años de edad (promedio de aparición: 8 años), lo que representa una causa importante de morbilidad y mortalidad en este grupo de pacientes¹. Otros hallazgos incluyen: trastornos de aprendizaje o retardo mental leve a moderado en 21% de los pacientes, talla baja en 6%, testículos poco desarrollados o no descendidos en 8% y trabeculación ósea anormal u osteoporosis en 4% de ellos. A continuación se presenta un caso de Disqueratosis congénita ligada al X, en el que las manifestaciones clínicas permitieron sospechar el diagnóstico, el cual fue confirmado a través de estudio molecular.

CASO CLÍNICO

Escolar de sexo masculino, hijo de padres no consanguíneos, con antecedentes perinatales de retardo de crecimiento intrauterino. Antecedentes de recién nacido de término, pequeño para la edad gestacional, asfixia perinatal, que consultó por primera vez en el Hospital Luis Calvo Mackenna a la edad de 5 años 6 meses por anemia refractaria a tratamiento e infecciones bacterianas severas. Entre los antecedentes familiares destacaba un hermano fallecido a los 2 años de vida por aplasia medular e infección sistémica por Citomegalovirus. En la anamnesis remota realizada al ingreso a este centro asistencial, destacaba la historia de anemia (Hto 19,8%) diagnosticada a los 6 meses de edad y que fue interpretada como ferropriva; sepsis de origen pulmonar con hemocultivo positivo a neumococo a la edad de 4 años y, 8 meses más tarde, neumonía bacteriana que requirió hospitalización durante 11 días. En esa oportunidad se realizó mielograma que evidenció hipoplasia medular y cuantificación de inmunoglobulinas cuyo resultado fue normal. Al examen físico de ingreso se observó un paciente enflaquecido (z P/T –1,2), pálido, piel terrosa, con eritema violáceo periorbitario bilateral e hiperpigmentación de aspecto reticulado en pabellones auriculares, mejillas y pliegues (figura 1). En los dos tercios posteriores de la lengua se observaba una placa blanquecina sólida, de bordes nítidos (figura 2). Presentaba, además, pelo fino y ralo, cejas ralas, telangiectasias faciales, cambios tróficos en todas las uñas (figura 3), dentadura en regulares condiciones y testículos pequeños (izquierdo en trayecto inguinal) (figura 1). En el estudio se evidenció bicitopenia (anemia y leucopenia con neutropenia leve) y aplasia medular. El cariograma, la ecografía abdominal y endoscopía digestiva alta fueron normales. La biopsia de la lesión lingual demostró hiperplasia epitelial sin células neoplásicas y con tinción de Grocott negativa. Por la presencia de la tríada dermatológica compuesta por hiperpigmentación cutánea reticular, distrofia ungueal y leucoplaquia, asociadas a falla medular, se planteó el diagnóstico de Disqueratosis congénita y se envió muestra para estudio molecular, en el cual se detectó una mutación del gen DKC 1/1150 C ? T, lo que determina una sustitución aminoacídica en la posición 353 Ala ? Val. Posteriormente se realizó estudio de la madre confirmándose portación de la mutación descrita en el paciente. En base a la clínica y hallazgos de laboratorio se confirmó el diagnóstico de Disqueratosis congénita.

Figura 1. Hiperpigmentación reticulada del pliegue inguinal y atrofia testicular.

Figura 2. Leucoplaquia en mucosa oral.

Figura 3. Distrofia ungueal.

DISCUSIÓN

La Disqueratosis congénita es un desorden genético multisistémico muy poco frecuente caracterizado por alteraciones mucocutáneas y disfunción de la médula ósea, causado por defectos hereditarios en componentes del complejo de telomerasa. La disqueratosis congénita autosómica dominante se asocia con mutaciones en el componente RNA de telomerasa, denominado hTERC (transcriptasa reversa de telomerasa), en tanto que la forma ligada al cromosoma X se debe a mutaciones en el gen DKC1 localizado en Xq28, que codifica para la Diskerina, proteína nucleolar involucrada tanto en la función de las telomerasas como en el procesamiento del RNA ribosomal⁶,⁷. La Diskerina participa específicamente en la pseudouridilación del RNA ribosomal y forma parte del complejo de telomerasa, que es responsable de sintetizar las repeticiones de telómeros que se encuentran en el extremo de los cromosomas. Se sabe que muy poca o ninguna telomerasa se expresa en las células somáticas, por lo que los telómeros se acortan en cada división celular. Por el contrario, las telomerasas se expresan en niveles elevados en células madres, células germinales y en células neoplásicas. Lo heterogéneo de las manifestaciones clínicas se expresa también en una gran variedad de mutaciones descritas en el gen DKC1, en el caso aquí presentado se detectó una mutación que determinaba la sustitución de alanina por valina en la posición 353, la que se ha descrito en aproximadamente un tercio de los casos reportados de disqueratosis congénita ligadas al cromosoma X². Desde el punto de vista clínico la Disqueratosis congénita se reconoce por la tríada clásica compuesta por: distrofia ungeal, pigmentación cutánea anormal y leucoplaquia mucosa, alteraciones que generalmente aparecen entre los 5 y 15 años de edad. La distrofia ungueal se presenta en cerca del 83% de los casos y generalmente es la primera manifestación de la enfermedad, pudiendo progresar en algunos casos a la pérdida de las uñas. Por otra parte, la leucoplaquia generalmente compromete la mucosa oral, sin embargo, en algunas ocasiones puede afectar la conjuntiva, la mucosa uretral, genital o intestinal⁸. Estas manifestaciones mucocutáneas llevaron a considerar inicialmente a esta enfermedad como una patología exclusivamente dermatológica, sin embargo, debido al importante compromiso de la médula ósea actualmente se considera una enfermedad predominantemente hematológica. Otras manifestaciones incluyen: obstrucción lagrimal, trastornos de aprendizaje, enfermedad pulmonar, alopecía, encanecimiento precoz, anormalidades del tracto intestinal (estenosis esofágica y anal)⁹, hipogonadismo, osteoporosis y alteraciones dentales como por ejemplo: inflamación periodontal, hipomineralización, alteraciones del esmalte y pérdida dental prematura¹⁰. Las principales causas de morbilidad y mortalidad son complicaciones que se desarrollan como consecuencia de la falla medular, tales como infecciones oportunistas y hemorragias, y del desarrollo de neoplasias, ya que se ha observado una incidencia aumentada de cánceres epiteliales y hematológicos¹¹. El pronóstico es ominoso, la muerte ocurre en promedio a los 16 años, en la mayoría de los casos por falla medular o menos frecuentemente por enfermedad pulmonar¹² o desarrollo de neoplasias¹⁰,¹³. El tratamiento es controvertido, siendo en la actualidad básicamente paliativo. Diversos esquemas terapéuticos han sido utilizados, (Factor estimulante de colonias granulocíticas combinado con eritropoyetina, Oxymetolona, Factor estimulante de colonias granulocíticas y macrofágicas y trasplante de médula ósea) con resultados poco alentadores. Así, los pacientes que han sido sometidos a trasplante convencional de médula ósea han evolucionado de forma insatisfactoria, debido a la alta incidencia de complicaciones precoces y tardías relacionadas al trasplante, las que incluyen mucositis severa, sepsis, enfermedad hepática veno-oclusiva, anemia hemolítica microangiopática y fibrosis pulmonar¹,¹⁴.
Se presenta el caso de una enfermedad poco frecuente en que la tríada dermatológica hiperpigmentación reticular, distrofia ungeal y leucoplaquia permite sospechar el diagnóstico, el que se confirma a través de estudio molecular.

REFERENCIAS

1.- Erduran E, Hacisalihoglu S, Ozoran Y: Treatment of dyskeratosis ongenital with Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor and Erythropoietin. J Pediatr Hematol Oncol 2003; 25: 333-5.
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Trabajo recibido el 13 de septiembre de 2004, aceptado para publicar el 29 de noviembre de 2004.