Introducción

La epilepsia es una entidad clínica que afecta al 0,5% a 1% de la población¹. El 60% de los casos se inicia durante la infancia¹ y alrededor del 25% de los pacientes presenta una epilepsia refractaria (ER)^2,3, definida como un inadecuado control de las convulsiones a pesar del tratamiento con al menos dos fármacos antiepilépticos (FAE), a dosis adecuadas y durante un tiempo adecuado, condicionando un deterioro de la función neurológica y un empeora miento en la calidad de vida^4,5,6. En estos pacientes se plantea adicionar dieta cetogénica (DC) al tra tamiento farmacológico^7,8. La DC consiste en una alimentación alta en grasas y baja en carbohidratos diseñada para simular los efectos bioquímicos del ayuno^3,8.

Existen varias modalidades de DC, de las cuales cuatro tipos cuentan con evidencia que apoyan su uso en ER^8,9. La DC clásica (DCC), que proporciona el 90% de las calorías como grasa con uso de triglicéridos de cadena larga (TCL) y el 10% de las calorías res tantes como proteínas e hidratos de carbono, estable ciendo una relación calórica entre lípidos y la suma de proteínas más carbohidratos de 4:1 o 3:1. Otra es la DC con triglicéridos de cadena media (DTCM), que produce mayor cantidad de cetonas por gramo de grasa y proporciona 60% de las calorías como grasas, pudiendo ser la mitad de ellas triglicéridos de cadena media (porcentaje que varía según tolerancia), man teniendo relación calórica de 3:1. También se usa la DC Atkins modificada (DAM), menos estricta que las anteriores, que aporta una cantidad fija de hidratos de carbono de 10-15 g/d en niños y 20 g/d en adultos, con aporte calórico de origen proteico de 20%-30% y aporte calórico dado por grasas de 60-70%. Final mente, la DC con bajo índice glicémico (DBIG), que proporciona 30-40 g de hidratos de carbono, con ín dice glicémico bajo 50 y aporte de 50%-60% de las calorías como grasa⁹.

El mecanismo por el cual la DC ejerce su efecto anticonvulsivante no está claramente dilucidado. Se han descrito numerosas hipótesis sobre cómo actúa, pero ninguno ha sido ampliamente aceptado como único mecanismo responsable de su acción. Probablemente se trate de diferentes mecanismos de acción que actúan en paralelo y sinérgicamente^10,11,12.

Dado que la DC implica un aporte deficiente de micronutrientes, es indispensable la suplementación con vitaminas, minerales y elementos traza^9,13 y consi derando que la DC utiliza grasa como principal fuente de energía, cualquier error innato que comprometa el metabolismo de los lípidos constituye una contraindi cación para su realización^14,15,16.

Varios estudios describen que la correcta utiliza ción de DC en sujetos con ER disminuye al menos un 50% el número de crisis en la mitad de los pacientes tratados y una reducción de más del 90% de las con vulsiones en un tercio de ellos^{12,16,17,18,19,20,21}.

El objetivo de esta publicación es evaluar el impac to de la DC en el número de crisis, en la calidad de vida y bienestar del paciente y su entorno.

Pacientes y Método

Pacientes y protocolo de DC

Los pacientes fueron analizados por sexo, diagnós tico, vía de alimentación, número de FAE utilizados y número de crisis/día referidas por el cuidador al mo mento de inicio de la DC. Se incluyeron dos casos cuya presentación clínica fue con estatus epiléptico, lo que implicó que no fue posible cuantificar el número de crisis.

La DC se inició en todos los casos con el pacien te hospitalizado durante un período no mayor a sie te días, en el cual se realizó evaluación nutricional antropométrica con medición de peso y talla según condición clínica. Para este análisis en 17 casos se usó curvas específicas para pacientes con parálisis cerebral (Brooks et al. 2011), registrando IMC/E y T/E medido en percentiles²² y considerando desnutrición a pacien tes con IMC/E menor a Pc 5. En los casos restantes, se usó estándares antropométricos OMS 2006²³ para los menores de 5 años, registrando P/T y T/E con me dición de puntaje Z y OMS 2007²⁴ para los mayores de 5 años, registrando IMC/E y T/E con medición de puntaje Z. En pacientes analizados con curvas OMS se usaron los puntos de corte habituales para el diagnós tico nutricional. Se realizaron exámenes de laboratorio de ingreso según protocolo de estudio (Figura 1) y se completó un plan de educación al cuidador.

Figura 1 Protocolo de Dieta Cetogénica aplicado a la población de estudio. 

El tipo de DC se escogió considerando la vía de alimentación de los pacientes. En aquellos que se alimentaban por vía oral, se prefirió utilizar modalidades DAM y BIG lo que permite mejorar la adherencia y la tolerancia debido a su mejor palatabilidad. En pacien tes alimentados por vía enteral a través de gastrostomía (GTT), se prefirió la DCC 3:1 o 4:1.

La DC se inició sin período de ayuno ni restric ción hídrica y fue instaurada desde el comienzo con el aporte calórico total, calculado de acuerdo con sus re querimientos. La razón cetogénica se fue aumentando progresivamente hasta lograr el objetivo al tercer día. Antes del año 2015 se midió cetosis mediante cetonuria, considerando como valor positivo la presencia de 3 cruces, equivalente a 28 mmol/L. Desde el año 2015, la medición de cetosis se realizó con determinación de Betahidroxibutirato en muestra venosa, considerando como positivo un valor mayor o igual a 2 mmol/L. Pos teriormente, el control de cetosis fue realizado según protocolo ambulatorio como muestra la (Figura 1).

En los dos casos con estatus epiléptico, se inició la DC con el paciente monitorizado en Unidad de Cui dados Intensivos. En ambos se usó DC clásica 4:1 vía enteral a través de SNG y su implementación no varió con relación a lo descrito para los otros pacientes.

Todos los pacientes fueron dados de alta con un set de minutas elaboradas en nuestro centro, personaliza das y estrictamente calculadas considerando para tal efecto la Tabla de Composición de Alimentos del Ins tituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos de la Universidad de Chile (INTA)²⁵.

En preescolares con DAM se usó un porcentaje de calorías proteicas más bajo que el recomendado^26,27, con el fin de entregar una alimentación con un aporte proteico más adecuado para la edad, por lo que se usó un P% de 15, manteniendo el aporte de hidratos de carbono mencionado en otras publicaciones^26,27,28.

Los lípidos fueron planificados en base a una can tidad fija de aceite rico en omega 3 (10 ml/d) y la dife rencia se completó en base a porcentajes equivalentes de aceite de oliva y aceite de maravilla, con el propósito de incorporar a la dieta ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados, para lograr una proporción lo más cercana posible a 1:1:1^26,28.

Todos los pacientes fueron suplementados con micronutrientes y calcio acorde a requerimientos (RDI). Dentro de la minuta entregada se incluyó ingesta de huevo para asegurar un aporte apropiado de selenio²⁵. Se administró vitamina D3 en dosis iniciales de 1.000 UI/d, la que se ajustó en base a las concentraciones sé ricas de 25 OH vitamina D cuando ésta estuvo dispo nible. Los pacientes que recibían tratamiento con ácido valproico fueron suplementados con L-Carnitina en dosis de 50 mg/kg/d.

La DC se mantuvo por un periodo de 24 meses en caso de éxito y un máximo de 3 meses en caso de fracaso. En ambas situaciones, el retiro de la die ta se realizó en forma paulatina durante 4 semanas. El seguimiento ambulatorio se realizó en Policlínico de Nutrición con controles a los 1, 3, 6, 12, 18 y 24 meses de iniciada la dieta. En cada control se realizó evaluación antropométrica y adecuación del aporte calórico, con variación de minutas cuando fue nece sario, solicitud de exámenes de acuerdo con protocolo (que incluyó medición de Betahidroxibutirato en laboratorio de nuestro hospital), pesquisa de complicaciones y control clínico, incluyendo la información entregada por el cuidador con relación al número de crisis.

Se consideró como respuesta favorable una reduc ción del número de crisis mayor o igual al 50%^12,28. Dislipidemia fue definida según los puntos de corte para lípidos sanguíneos sugeridos por panel de exper tos AAP en 1992 y complementados en el año 2011 para valores de triglicéridos (TG) y colesterol HDL (C- HDL)^29,30,31.

Análisis estadístico

Se resumieron los resultados en una base de datos en el programa Excel. El análisis estadístico se desarro lló con el programa GraphPad Prism 8, las variables cuantitativas fueron evaluadas con mediana y rango intercuartílico (RIC) o promedio, desviación estándar y porcentajes. Se usó el Test de Wilcoxon para mues tras pareadas para el análisis del porcentaje de dismi nución de crisis (Figura 2).

Figura 2 Porcentaje de reducción de crisis por mes de control. 

Resultados

Se analizaron 35 DC en 33 pacientes con mediana de edad al inicio de la DC de 4,8 años y RIC de 2,3-6,8 años, variando entre un mínimo de 4 meses y un máxi mo de 15 años.

En dos pacientes hubo abandono de la dieta, la que fue posteriormente reinstaurada por indicación de Neurología. Las características generales de los pacien tes, así como su distribución según diagnóstico, se pre sentan en la (Tabla 1). La distribución de pacientes según tipo de DC utilizada se presenta en la (Tabla 2).

Tabla 1 Características de la población. 

FAE: Fármacos antiepilépticos. GTT: gastrostomía.

Tabla 2 Tipo de dieta cetogénica (DC) realizada en la población de estudio. 

%G: Porcentaje calórico proveniente de grasas. %P: Porcentaje calórico proveniente de proteínas. %CHO: Porcentaje calórico proveniente de carbohidratos.

El estado nutricional al ingreso al protocolo fue 22 (63%) eutrófico, 3 (8,5%) riesgo de desnutrición, 2 (5,7%) desnutrición, 2 (5,7%) sobrepeso y 6 (17,1%) obeso. Al momento de retirarse del protocolo la dis tribución fue 20 (57,2%) eutrófico, 4 (11,5%) riesgo de desnutrición, 3 (8,5%) desnutrición, 6 (17%) sobre peso y 2 (5,7%) obeso. En aquellos pacientes que se mantuvieron en DC durante un periodo de al menos seis meses, no se deterioró la talla.

De las 35 DC realizadas, catorce (40%) completa ron nuestro protocolo. Diez pacientes (28%) se suspendieron dentro de los primeros 3 meses (seis por no presentar respuesta y cuatro por abandono de la dieta). De los once restantes, en solo un paciente se suspendió la dieta por complicaciones (cuadro diarreico a repeti ción) y los demás se retiraron antes de lo programado por dificultades en la adherencia.

Luego de 3 meses de iniciado el protocolo, sólo seis casos no presentaron remisión: cuatro de ellos no res pondieron y los otros dos disminuyeron sus crisis en menos del 50%. Los 29 casos restantes presentaron una respuesta favorable, es decir, una disminución del 50% o más del número de crisis, con la siguiente distribu ción: catorce disminuyeron sus crisis entre 50 y 90%, ocho lo hicieron en más del 90% y siete evolucionaron con remisión total de las crisis, lo que se observa en la (Tabla 3). Destacadamente, los dos pacientes en estatus epiléptico también tuvieron una respuesta favorable.

Tabla 3 Porcentaje de reducción de crisis. 

En la (Figura 2) se muestra la eficacia clínica de la DC, expresada como el porcentaje de disminución de crisis observado entre el inicio de la dieta y luego de 1, 3 y 6 meses de instaurada. Esta disminución fue estadística mente significativa.

En nuestra serie observamos que 21 pacientes presentaron complicaciones, siendo la mayoría (13 casos) gastrointestinales: once casos de constipación, todos manejados satisfactoriamente con polietilenglicol (PEG) a dosis habituales; un lactante de nueve meses que presentó varios episodios de diarrea requiriendo manejo hospitalizado y un paciente con vómitos a re petición cuyo cuadro cedió luego de cambiar su DCC 4:1 por una DC tipo DAM. En relación al resto de complicaciones observadas, dos pacientes usuarios de Topiramato presentaron acidosis metabólica leve de resolución espontanea, sin requerir uso de bicarbo nato y sin repercusión clínica. Tres pacientes presen taron litiasis renal que fue resuelta médicamente por el equipo de Nefrología mediante el uso de citrato de potasio. Otros tres pacientes presentaron alteración en el perfil lipídico, los tres menores de 10 años y de presentación precoz, pesquisado en el control de los 3 meses. En dos de ellos se elevó tanto el colesterol total (CT) como los triglicéridos (TG), el primero con CT de 210 mg/dl y TG de 137 mg/dl y el segundo con CT de 263 mg/dl y TG de 166 mg/dl. El tercer paciente con alteración de lípidos plasmáticos presentó solo elevación del CT de 246 mg/dl. Todos fueron tratados con medidas dietéticas, logrando niveles plasmáticos de CT menor de 200 mg/dl y TG menor de 100 mg/dl disminuyendo así su nivel de riesgo según puntos de corte de consenso internacional³². Otros 3 pacientes presentaban al momento de inicio de la dieta CT so bre 200 mg/dl y en todos ellos, con el ajuste dietético, se llegó a niveles plasmáticos de CT menor a 200 mg/ dl.

Discusión

La DC, como parte del tratamiento para ER en ni ños, se encuentra ampliamente validada en la literatu ra, con una eficacia que varía entre 56% y 85% en la reducción de más del 50% de las crisis y logrando una remisión de éstas en un 15% a 55% de los pacientes^11,12. Esta variabilidad podría tener relación con los diagnós ticos de base, ya que existirían condiciones neurológi cas en las cuales se ha reportado mejor respuesta^4,5,28.

En nuestra experiencia, en el 82,8% de los casos obtuvimos una respuesta favorable, definida como la reducción de la crisis mayor al 50%, destacando que un 20% de los pacientes presentó una remisión total de las crisis. Una posible explicación para estos resultados podría deberse a que, de nuestros 18 casos con diagnóstico sindromático conocido, un gran porcentaje pertenece al grupo señalado de síndromes y condiciones asociados con mayor probabilidad de respuesta exitosa a DC^4,5,28. Solo en 5 pacientes se pudo contar con diagnóstico molecular para la de terminación de mutaciones genéticas asociadas, de los cuales 2 presentaban la mutación SCN1A, una de las que se asocia a mejor respuesta³². A futuro, contar con esta herramienta diagnóstica podría ayudarnos a evaluar respuesta y favorecer la selección de pacientes candidatos a DC.

Otro elemento para considerar y que se repite en otros reportes con respuesta favorable, es la educación a los cuidadores²⁸. En nuestro centro, durante la hospi talización, se realiza un taller intensivo teórico práctico para educar a los cuidadores y asegurar instancias para que consulten ante cualquier duda.

En dos de los pacientes en que se usó DCC 4:1 hubo disminución de las crisis pese a no haberse demostrado cetonemia (medido con Betahidroxibutirato durante la hospitalización). En ambos casos existió uso de fár macos que interfieren con el metabolismo de la glucosa^33,34: una paciente con panhipopituitarismo usuaria de hormona de crecimiento y un paciente con cuadros obstructivos recurrentes recibiendo budesonida inhalatoria, que al suspenderse alcanzó cetosis. Una posible explicación es que se ha propuesto que la restricción de glucosa jugaría un rol en el efecto anticonvulsivante, lo que queda demostrado con la efectividad de las dietas de bajo índice glicémico^33,34.

Gran parte de los cuidadores reportaron mejoría en el estado de conciencia de los pacientes, lo cual fue una motivación adicional a seguir con la dieta. Aunque este hallazgo no formaba parte de nuestro análisis, permi te establecer una nueva línea de trabajo evaluando el bienestar subjetivo del paciente y de sus cuidadores. Ya en el año 2006, Fasarat y Kossoff demostraron que al canzar o superar las expectativas de los padres en cuan to a la mejoría cognitiva, se correlacionó significativa mente con una mayor duración de la dieta³⁵.

Desde el año 2008 hay publicaciones del uso de DC en pacientes con diagnóstico de estatus epiléptico y que presentaron buena evolución³⁶; en nuestra experiencia, los dos pacientes con esta condición respondieron fa vorablemente. En la literatura reciente, se describe el uso de DC vía parenteral en este tipo de casos, lo que nos parece interesante considerar para su posible uso a futuro^37,38.

En cuanto al porcentaje de abandono de la DC, nuestra experiencia es similar a lo descrito en otros estudios^28,39,40,41. A los 6 meses, 13 de los 35 casos (37%) abandonaron la dieta, la mayoría por transgresión de las minutas. En este grupo se encuentran principal mente aquellos niños que deambulan, se alimentan vía oral y tienen acceso autónomo a alimentos distintos a los contenidos en su pauta diaria de alimentación.

En la literatura se describen varios efectos adversos a corto y largo plazo como consecuencia del alto con tenido en grasas y el bajo aporte de carbohidratos, fi bra y micronutrientes^28,42,43. Para disminuir el riesgo de deficiencias nutricionales, actualmente y en pacientes menores de dos años, usamos formulas comerciales es pecíficas dado que se encuentran en un período crítico de crecimiento.

En nuestra serie, los eventos adversos más frecuen tes fueron gastrointestinales, siendo la constipación la más descrita (31%). Sin embargo, solo una de las DC realizadas debió suspenderse a causa de un evento ad verso: lactante de nueve meses recibiendo DCC 3:1 y que presentó múltiples hospitalizaciones asociadas a diarrea y alteraciones hidroelectrolíticas.

Nuestra baja incidencia de dislipidemias (8,5%) en comparación con lo reportado en otras publicaciones (14%-59%) podría explicarse porque en todos los casos se buscó obtener una relación equilibrada de lípidos, optimizando el aporte de ácidos grasos poliinsaturados con una cantidad fija de omega 3^28,44. Adicionalmente, algunos estudios que evalúan distintas distribuciones de los tipos de grasas muestran que una mayor pro porción de ácidos grasos poliinsaturados favorecerían la presencia de cetosis^45,46,47.

En relación con el impacto en el crecimiento, existe controversia en la literatura, reportándose, en algunos casos, desaceleración de talla^{28,43,48,49,50,51,52}. Ninguno de nues tros pacientes con al menos 6 meses de tratamiento presentó deterioro de la talla durante la realización de la DC. Una posible explicación es que no restringimos el aporte de energía. Nos parece de alto interés evaluar a futuro la relación entre DC y crecimiento, conside rando patología de base, factores nutricionales, endo crinos y metabólicos que pudieran afectar el patrón de crecimiento.

En conclusión, los resultados obtenidos en nues tra experiencia muestran un éxito terapéutico similar al descrito en centros expertos²⁸, validando a nivel lo cal la adición de DC al tratamiento farmacológico de la ER en la edad pediátrica. Nuestro trabajo muestra la evolución de un número importante de pacientes, bajo un protocolo establecido, además de dejar abierta la puerta a otras áreas de investigación que permitan establecer el impacto de la DC no sólo en el número de crisis, sino en la calidad de vida y bienestar del paciente y su entorno.

Responsabilidades Éticas

Protección de personas y animales: Los autores decla ran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación hu mana responsable y de acuerdo con la Asociación Mé dica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos: Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la Privacidad y Consentimiento Informa do: Los autores declaran que la información ha sido obtenida de datos previos en forma anonimizada, por lo cual el Comité de Ética de Investigación en uso de sus facultades, ha eximido de la obtención de un con sentimiento informado, lo cual consta en el acta res pectiva.

Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener conflicto de intereses.