REV CHIL OBSTET GINECOL 2002; 67(2): 167-168

Leptina y reproducción

Stergios Moschos, Jean L. Chan, Christos S. Mantzoros: Fertility and Sterility 2002; 77(3): 433-43

Resumió: Dr. Reinaldo González Ramos

El objetivo del estudio fue revisar los avances recientes en el conocimiento sobre el rol de la leptina en la fisiología y fisiopatología de la reproducción, enfatizando en situaciones clínicas relevantes.

La revisión se hizo en base a artículos encontrados en MEDLINE.

La leptina es una hormona proteica codificada por el gen de la obesidad (gen ob) de 140 aminoácidos, con estructura terciaria similar a las citoquinas. Se expresa en tejido adiposo principalmente, así como en hipotálamo, hipófisis, epitelio gástrico fúndico, músculo esquelético, sinciciotrofoblasto y epitelio mamario. Se han identificado receptores de leptina (Ob-R) en hipotálamo, células gonadotropas de la adenohipófisis, granulosa, teca y células intersticiales ováricas, endometrio y células de Leydig. Es así como la leptina tiene un rol en la regulación de la reproducción, el que involucra una compleja red de interacciones paracrinas y/o endocrinas a múltiples niveles del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG). La expresión del gen ob es regulada por hormonas, factores de crecimiento y citoquinas. Los estrógenos inducen y los andrógenos suprimen la producción de leptina, lo que da una explicación al dimorfismo sexual en los niveles plasmáticos de leptina. La insulina aumenta la producción de leptina, lo que se relaciona con la disminución sérica de leptina en ayuno y con la hiperleptinemia que existe en los estados de insulino-resistencia, lo que también puede inducir una resistencia relativa a leptina. Citoquinas proinflamatorias como TNFa e IL-1 pueden inducir directamente la expresión del gen ob, como parte de un feedback para la regulación de la inmunidad local, inflamación y angiogénesis.

A nivel de hipotálamo la leptina acelera la pulsatilidad de GnRH, sin influir sobre la amplitud de pulso, en una respuesta dosis dependiente, actuando directamente sobre Ob-R hipotalámicos. También habría una estimulación indirecta sobre el hipotálamo a través de interneuronas, secretoras de neuropéptidos y de óxido nítrico, lo que induciría secreción de GnRH. La leptina también tiene acción directa sobre la hipófisis estimulando la liberación de LH y FSH.

A nivel ovárico, la leptina en concentraciones fisiológicas medianamente altas, parece antagonizar el efecto de factores de crecimiento como IGF-I, TGFb y hormonas como insulina y glucocorticoides, en la esteroidogénesis estimulada por FSH/LH sobre las células tecales y foliculares en el ciclo menstrual. Concentraciones altas de leptina en ovario pueden suprimir la producción de estradiol e interferir en el desarrollo de folículos dominantes y la maduración oocítica. Es así como una deficiencia de leptina (p. ej. déficit nutricional) puede llevar a una disfunción del eje HHG, y un exceso de leptina (obesas) producirá una inhibición gonadal; dándose en ambos casos una disfunción reproductiva.

A nivel de endometrio la leptina tendría importancia en la implantación y desarrollo embrionario temprano. Se ha encontrado deficiencia de Ob-R en endometrio de mujeres subfértiles. En placenta el sinciciotrofoblasto produce leptina, produciendo un aumento de ésta en primer y segundo trimestre de embarazo.

En cuanto al dimorfismo sexual y niveles de leptina, se ha visto que en mujeres la amplitud de pulso de la secreción de leptina desde el tejido adiposo es dos a tres veces mayor que en hombres, no así la frecuencia de pulsos. La masa grasa es mayor en mujeres y existe distribución diferencial de ésta, con un mayor relación de grasa subcutánea/grasa visceral. La expresión de mRNA de leptina es más alta en tejido subcutáneo que en depósitos de grasa visceral. Las mujeres tienen niveles totales más altos de leptina sérica y menor cantidad de proteína ligadora de leptina, y por lo tanto, más leptina libre en plasma. Finalmente el tejido adiposo femenino es más sensible a hormonas y otras sustancias que estimulan la producción de leptina. Es sabido que los estrógenos aumentan los niveles de leptina y que los andrógenos los disminuyen.

La leptina es un factor necesario pero no suficiente para el inicio de la pubertad. Se ha visto que la leptina es la señal más temprana de comienzo de la pubertad, contribuyendo en la activación del eje HHG, lo que resulta en un aumento de la producción de esteroides sexuales y la subsecuente activación del eje hormona del crecimiento (GH)/factor de crecimiento insulínico-I (IGF-I) y de otros factores hormonales.

La leptina tiene influencia en ciclo menstrual, menopausia, embarazo y lactancia.

En condiciones de nutrición subóptima, como desórdenes alimentarios (anorexia, bulimia), amenorrea inducida por ejercicio y amenorrea hipotalámica funcional, se encuentran bajos niveles de leptina sérica. En condiciones de exceso de reservas energéticas o alteraciones metabólicas, como obesidad y síndrome de ovarios poliquísticos, frecuentemente se encuentran niveles de leptina elevados en sangre o fluido folicular, dándose la posibilidad de que una deficiencia relativa o leptino-resistencia sean responsables al menos en parte de las anormalidades reproductivas que se observan en estas condiciones.

Como conclusión, la leptina puede actuar como el nexo crítico entre el tejido adiposo y el sistema reproductivo. Se esperan estudios futuros con administración de leptina para clarificar su rol y así quizás proveer nuevas opciones terapéuticas para la disfunción reproductiva asociada leptinoresistencia o déficit relativo de ésta.