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Revista chilena de obstetricia y ginecología

versión impresa ISSN 0048-766Xversión On-line ISSN 0717-7526

Rev. chil. obstet. ginecol. v.71 n.6 Santiago  2006

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-75262006000600010 

  REV CHIL OBSTET GINECOL 2006; 71(6): 425-431

DOCUMENTOS

 

ACTUALIZACIÓN DE LA TERAPIA DEL HIRSUTISMO

 

Enzo Devoto C.1, Lucía Aravena C.1

1Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Campus Central, Servicio de Medicina, Unidad de Endocrinología, Hospital Clínico San Borja-Arriarán.


RESUMEN

El hirsutismo es un síntoma del hiperandrogenismo femenino a nivel dermatológico y constituye en sí mismo un problema estético y psicosocial para la mujer. Se analizan las drogas involucradas en el tratamiento, el mecanismo de acción y efectos colaterales. La eficiencia y seguridad de ciproterona, espironolactona y flutamida en 3 grupos de mujeres hirsutas se comparan con los datos de la literatura.

PALABRAS CLAVES: Hirsutismo, antiandrógenos, tratamiento

SUMMARY

The hirsutism is a symptom of the feminine hiperandrogenism at dermatological level and constitutes in itself an aesthetic and psycho-social problem for the woman. The drugs involved in the treatment, the mechanism of action and the collateral effects are analyzed. The efficiency and security of cyproterone, spironolactone and flutamide in 3 groups of hirsute women are comparing with the literature data.

KEY WORDS: Hirsutism, antiandrogens, treatment


INTRODUCCIÓN

El hiperandrogenísmo femenino se manifiesta a nivel dermatológico como hirsutismo, acné, seborrea y alopecia androgénica. Se debe al aumento de la producción de andrógenos ováricos y/o suprarrenales, o a un fenómeno periférico en que andrógenos plasmáticos normales en una mujer con función ovárica normal (hirsutismo idiopático o periférico) pueden producir un similar grado de hirsutismo.

El hirsutismo periférico se debería al aumento de la actividad de la 5 alfa reductasa, aumento de la IGF1, disminución de la IGF BP1 o cambios en el receptor androgénico (RA) (1,2). Diagnosticada la causa del hiperandrogenismo, se realiza un tratamiento integral, metabólico y nutricional, siendo el enfrentamiento del hirsutismo un elemento más del enfoque terapéutico.

TERAPIA MÉDICA DEL HIRSUTISMO

El tratamiento del hirsutismo consiste en: 1) frenación de la secreción de andrógenos, 2) antiandrógenos (AA), 3) inhibidores de la 5 alfa reductasa, 4) insulinosensibilizadores.

1. Frenación de la secreción de andrógenos

1a) Anticonceptivos (ACO). La combinación de estrógeno y progestágeno antiandrogénico (clormadinona y drosperidona) o androgénicamente neutro (gestodeno, desogestrel, norgestimato) tiene por objeto: a) Frenar LH, disminuyendo el estímulo sobre el componente tecal del ovario y bajando los niveles de andrógenos; b) Incrementar la síntesis de SHBG y disminuir la testosterona libre; c) Frenar el componente androgénico suprarrenal; d) Producir la maduración endometrial, en los hiperandrogenísmos con anovulación crónica, disminuyendo el riesgo de metrorragia, anemia y cáncer de endometrio; e) Algunos progestágenos inhibirían la 5 alfa reductasa de la piel y otros como la clormadinona y drosperidona competirían con el andrógeno en su receptor (3).

El uso de ACO no constituye una terapia curativa. Al suspenderlos generalmente recidivará el hiperandrogenismo y la anovulación. Son útiles para ser asociados con algún AA, evitando embarazo y el déficit de virilización de un feto masculino expuesto a dichos fármacos, o a los inhibidores de la 5 alfa reductasa. Impiden los trastornos menstruales que puede producir la espironolactona. Debe vigilarse la aparición de disminución de la sensibilidad insulínica y alteración del perfil lípidico.

Existen dos posiciones con respecto al uso de ACO en la terapia del síndrome de ovario poliquístico (SOP). Una la considera terapia de primera línea que debe ser mantenida crónicamente mientras la paciente no desee fertilidad, minimizando a nuestro entender las complicaciones metabólicas (4) y otra, que sin negar los efectos beneficiosos de los ACO en la terapia, alerta respecto al efecto deletéreo del incremento de la resistencia insulínica sobre las complicaciones a largo plazo, como diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular (5). El efecto del ACO puro en el control del hirsutismo es variable; algunas experiencias informan la disminución de este (6,7,8) y otras en que el efecto es muy leve (menor del 10%) o inexistente (1).

Se ha planteado un efecto aditivo al combinar AA más ACO como demostraron Gregorieu y cols (7) al indicar espironolactona con etinilestradiol-desogestrel; nosotros utilizamos este mismo ACO más flutamida sin poder demostrar ese efecto aditivo (9). La falta del efecto aditivo que generaría el ACO, cuestiona la importancia de la frenación de andrógenos, del aumento de la SHBG y disminución de la testosterona libre, en su significación clínica a nivel periférico para reducir el hirsutismo, hecho que ha sido compartido por otros autores (10,11).

1b) Frenación de la secreción de andrógenos por glucocorticoides. Existe un hiperandrogenísmo glucocorticoide supresible que comprende: a) hiperandrogenismo suprarrenal de base genética por déficit enzimáticos de la 21 hidroxilasa, 11 hidroxilasa y 3 beta ol dehidrogenasa, en su forma congénita y la de inicio tardío post puberal, y b) hiperandrogenismo funcional suprarrenal (HFS) no debido a defectos enzimáticos de base genética, donde el glucocorticoide actuaría igual que en el caso anterior, inhibiendo centralmente CRH y ACTH, y además en la reticular modificando interleukinas y CRH producidos localmente. Se ha señalado que los glucocorticoides también pueden frenar andrógenos ováricos (12-18).

Al suspender los glucocorticoides en el HFS existe un período prolongado de remisión con escasas recaídas, lo que no ocurre en los de base genética (19). El glucocorticoide disminuye modestamente el hirsutismo (20%), pese al descenso de los niveles de andrógenos (20).

Se ha planteado la conveniencia de la frenación de la fuente androgénica con glucocorticoides, más la administración de AA en terapia de hirsutismo, lo que en nuestra experiencia (21) y la de otros autores (20) no se demostró. Aunque se frene con glucocorticoides los andrógenos ováricos en un subgrupo de SOP, actualmente su uso crónico está contraindicado ya que el alza de peso y el incremento de la resistencia insulínica por ellos generados, podría favorecer las complicaciones crónicas de esta enfermedad (22). Su uso se reserva para los déficit enzimáticos suprarrenales de base genética y posiblemente en el HFS por un período de 1 o 2 años, esperando obtener remisión post suspensión. Se ha señalado que un AA periférico puede ser más eficaz que el glucocorticoide, para tratar el hirsutismo en el síndrome adrenogenital genético de inicio tardío (23).

1c) Inhibición de la síntesis de andrógenos por ketoconazol. Este disminuye la síntesis de testosterona y cortisol mediante inhibición de la 17 hidroxilasa y 17-20 lyasa, con un efecto dosis dependiente (24). Con dosis de 200 mg 2 veces al día se ha logrado disminución de los andrógenos y un descenso del hirsutismo menor que el obtenido con otros AA. Debe considerarse la posibilidad de hepatotoxicidad severa; a mayor dosis generan insuficiencia suprarrenal e hipocalcemia por inhibición de enzimas renales involucradas en el metabolísmo de la vitamina D.

1d) Análogos del GNRH. La frenación de la secreción de andrógenos ováricos se obtiene por la producción de un hipogonadismo hipogonadotropo debido a la acción hipofisiaria de los análogos del GNRH. Concomitantemente con la frenación de andrógenos se produce un hipoestrogenismo y disminución de masa ósea; estos efectos y su alto costo limitan su utilización en la terapia del hiperandrogenismo.

2. Antiandrógenos

Dorfman en 1970 definió a los AA como sustancias que impiden la acción del andrógeno en su efector. Este efecto es diferente al que logran las sustancias que frenan el eje hipotálamo-hipófisis-ovario (análogos de GNRH, ACO, medroxiprogesterona) y de las que inhiben enzimas que intervienen en la síntesis de andrógenos (ketoconazol). Según la estructura química se diferencian en: esteroidales (ciproterona, espironolactona) y no esteroidales (flutamida). Según su mecanismo de acción es el bloqueo del receptor de andrógenos (RA) más otros efectos endocrinos (ciproterona, espironolactona) y antiandrógeno puro (flutamida) (25).

2a) Acetato de ciproterona. Mecanismos de acción: a) competición con el andrógeno a nivel del RA; b) antigonadotropo; c) acción progestativa potente; d) inhibición de la 5 alfa reductasa; e) frenación de ACTH por efecto glucocorticoideo al ser administrada en altas dosis.

Esquemas terapéuticos: a) terapia combinada: ciproterona 2 mg más etinilestradiol 0,035 mg por 21 días; b) esquema secuencial reverso: etinilestradiol 0,035 mg por 21 días más ciproterona 50 a 100 mg del día 1 al 10 del ciclo; c) ciproterona 2 mg más etinilestradiol 0,035 por 21 días más 10 mg de ciproterona del día 1 al 10 del ciclo (26). Se indica preferentemente el esquema combinado en la terapia de hirsutismo, acné y seborrea; el esquema secuencial reverso y la suplementación de la terapia combinada con dosis variable de ciproterona se utilizan en hiperandrogenismos severos, aunque aumenta el costo.

Efectos colaterales: mamarios (mastalgia y aumento de volumen), retención hídrica y aumento de peso, síntomas depresivos (27,28). Como todo AA puede disminuir la líbido, efecto que es reversible. Existe la posibilidad que genere o incremente la insulinorresistencia por lo que en SOP se recomienda utilizarla con insulinosensibilizadores.

2b) Espironolactona. Mecanismos de acción: a) disminuye la síntesis de andrógenos por inhibición de la 17 hidroxilasa; b) efecto progestativo que explicaría las alteraciones menstruales; c) efecto antiandrogénico, se liga competitivamente al RA. Estudios in vitro demostraron que esta acción es más potente que la de otros AA, pero in vivo su metabolito la canrenona, tiene vida media corta lo que disminuye su acción clínica. A nivel del RA tiene efecto agonísta - antagonísta lo que explicaría la agravación de acné y seborrea que puede ocurrir al inicio de la terapia (29-31). La mayoría de los trabajos no demuestran descensos de los niveles de andrógenos al dar espironolactona, lo que indicaría que los resultados experimentales de disminuir la síntesis de andrógenos no tienen gran importancia clínica.

Efectos colaterales: aumento de diuresis y fatigabilidad en los primeros días de terapia y alteraciones del ciclo menstrual, según algunos muy frecuentes (32) y según otros, poco frecuentes y con excelente tolerancia (33). Debe vigilarse riesgo de hiperkalemia.

2c) Flutamida. Mecanismos de acción: Es un AA no esteroidal desprovisto de acción endocrina. Este último punto no es absoluto ya que disminuye la DHEA-S por inhibición de la 17 hidroxilasa, 17-20 lyasa o por disminución del clearance de cortisol, produciéndose un aumento del cortisol que frena ACTH, lo que inhibe la síntesis androgénica de la reticular suprarrenal (34-36). In vitro es superada por la espironolactona en la competición por el RA; in vivo su metabolito, la 2 hidroxiflutamida es más potente por poseer una vida media más larga, la que aumenta al incrementar la dosis. Carece de efecto agonísta en el RA, no tiene actividad estrogénica, progestativa ni glucocorticoidea.

Efectos colaterales: hepatotoxicidad, lo que implica estudio de función hepática pre terapia y durante su administración (37).

3. Inhibidores de la 5 alfa reductasa

Finasteride. Es un inhibidor de la 5 alfa reductasa tipo 2, enzima mayoritariamente presente en próstata y tejidos genitales que transforma la testosterona en dihidrotestosterona, compuesto de mayor potencia que el anterior. Si bien la enzima más importante a nivel cutáneo parece ser la 5 alfa reductasa tipo 1, el finasteride ha logrado disminución de hirsutismo y discutible acción en acné (38).

4. Insulinosensibilizadores

Son agentes que aumentando la sensibilidad del tejido efector a la insulina disminuyen la resistencia a esta hormona, por lo cual baja la hiperinsulinemia compensadora.

4a) Metformina. El mecanismo de acción aún es discutido, parece ser importante la disminución de la producción hepática de glucosa por inhibición de la gluconeogénesis y glucogenolisis. También podría inhibir la absorción intestinal de glucosa y aumentar su captación y utilización en músculo y otros tejidos (39). La metformina influiría en la producción de hormonas generadas en el tejido adiposo (adipoquinas), diminuyendo las pro inflamatorias, aterogénicas y generadoras de resistencia insulínica, y favoreciendo el alza de las antiinflamatorias e insulinosensibilizadoras como la adiponectina (40). En dosis de 850 mg 2 veces al día administrada en SOP con resistencia insulínica e hiperinsulinemia, mejora la sensibilidad a la insulina, logra eumenorrea y ovulación. En algunas pacientes disminuye los andrógenos plasmáticos y en otras no hay cambios. Se ha explicado el descenso de los andrógenos por disminución del hiperinsulinismo en que cesaría la acción conjunta de LH e insulina sobre la célula tecal (41). Otra vía de acción es la posible inhibición de las enzimas que favorecen la esteroidogénesis ovárica y adrenal de andrógenos (42). Un autor reporta importante disminución del hirsutismo al ser administrada sin AA (41); la mayoría concuerda en que su efecto sobre hirsutismo es clínicamente poco relevante (43,44). En adolescentes sería recomendable asociar metformina con un AA, obteniéndose mejoría del hirsutismo con protección metabólica (45). De ser necesario agregar un ACO se recomienda que contenga como progestágeno drosperidona, cuya acción es más parecida a la progesterona natural y vinculada químicamente y funcionalmente con la espironolactona (46).

4b) Tiazolidinedionas. Son ligandos del PPAR gama (receptor activado de proliferación de peroxisomas); éstos receptores pertenecen a la familia de los receptores nucleares y actúan en la transcripción genética. Las tiazolidinedionas se ligan al PPAR gama activándolo y éste actúa sobre elementos de respuesta en ciertos genes que codifican proteínas que regulan el metabolismo lipídico y la acción insulínica. Aumentan la sensibilidad a la insulina en músculo y tejido adiposo, disminuyendo la producción de ácidos grasos libres y adipoquinas proinflamatorias provenientes de la grasa abdominal (47). La primera representante de esta familia, la troglitazona, retirada del mercado por su hepatotoxicidad demostró mejorías metabólicas y reproductivas en SOP. Azziz y cols demostraron un 15 % de disminución del score de hirsutismo a las 44 semanas de terapia (48). Las nuevas tiazolidinedionas, rosiglitazona y pioglitazona utilizadas en SOP, disminuirían la producción de andrógenos, regularían el ciclo menstrual y la frecuencia ovulatoria (49). Superarían a metformina en inducir respuesta ovulatoria al ser administradas solas (50).

En pacientes con SOP que desean fertilidad y no se produce ovulación bajo metformina y tiazolidinedionas, se pueden combinar con citrato de clomifeno; esta combinación se ha demostrado útil incluso en pacientes que no responden al clomifeno solo (clomifeno resistentes), siendo la mezcla clomifeno con tiazolidinedionas más efectiva que clomifeno con metformina (50).

Su mecanismo de acción se ejerce a través del descenso de la insulinemia y un efecto inhibidor sobre las enzimas de la biosíntesis androgénica ovárica y suprarrenal (51). En terapia del hirsutismo producido por SOP se han asociados las tiazolidinedionas con etinilestradiol-ciproterona, disminuyendo la insulinoresistencia, los andrógenos y mejorando el hirsutismo, similar a lo que otro autor ha demostrado con la suplementación de metformina a etinilestradiol-ciproterona (52,53). Hay datos aún controvertidos respecto al descenso de los andrógenos y porcentaje de mejoría del hirsutismo con pioglitazona y rosiglitazona, ya que los grupos estudiados son pequeños y la duración del tratamiento es breve.

EFICIENCIA Y SEGURIDAD DE LOS ANTIANDRÓGENOS EN TERAPIA DE HIRSUTISMO

La Tabla I señala nuestra experiencia en eficacia terapéutica con 3 grupos de AA: esquema combinado continuo de ciproterona (etinilestradiol 0,035 mg + ciproterona 2 mg), espironolactona 100 mg/día y flutamida 500 mg/día. La disminución del score basal vs el score al año de terapia, revelan una respuesta similar, lo que concuerda con varios trabajos que no demuestran diferencia importante de la respuesta clínica entre los distintos AA (54,55,56), a diferencia de otros que obtienen una mayor potencia terapéutica con la utilización de flutamida (57,58).


Los mecanismos de acción de los AA parecen no ser importantes para el efecto sobre el hirsutismo, ya que Fruzzetti y cols encuentran que finasteride, ciproterona y flutamida son igualmente efectivos en disminuirlo, pese a tener diferentes mecanismos de acción (57).

Referente a la seguridad de estos fármacos, los efectos colaterales en las pacientes sometidas a la combinación 2 mg de ciproterona + 35 µg de etinilestradiol fueron molestias a nivel mamario, aumento de peso y trastornos del ánimo. Esto concuerda con lo publicado en un estudio cooperativo alemán (27) y con la experiencia previa de los autores (59).

La literatura señala un alto porcentaje de trastornos menstruales al administrar espironolactona sola, esto fue poco frecuente en nuestra casuística (13,3% de goteo) (21) que no motivó interrupción de tratamiento; las pacientes solamente refirieron poliuria, fatigabilidad y agravación del acné en los inicios de la terapia. No hubo casos de hiperkalemia ya que fueron criterio de exclusión los siguientes antecedentes: nefropatías, recibir suplementos de potasio y medicamentos que alteren su metabolísmo (AINES, diuréticos ahorradores de potasio, antihipertensivos del tipo bloqueadores de la enzima convertidora y del receptor de angiotensina). Las pacientes tratadas con flutamida no presentaron síntomas colaterales importantes ni cambios en la función hepática, lo que en ningún caso justifica que se ignore la posibilidad de hepatotoxicidad grave.

 

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