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Revista chilena de neuro-psiquiatría

versión On-line ISSN 0717-9227

Rev. chil. neuro-psiquiatr. v.40 n.1 Santiago ene. 2002

http://dx.doi.org/10.4067/S0717-92272002000100007 

ARTICULO ORIGINAL

Síndrome de discontinuación de antidepresivos

Withdrawal Syndrome of Antidepressants

Sandra Baeza, Jimena Quijada, Jaime Santander

  Introduction. Antidepressants have been used widely without take in account the potential risks of the discontinuation process. Even more, a lot of physicians do not know the characteristics of this syndrome. Methods. Using MEDLINE we identified review papers and reports about antidepressants withdrawal symptoms. Results. We found wide evidence about an antidepressant withdrawal syndrome associated with tricyclics antidepressants, monoamine oxidase inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors. It could be mild but sometimes it is severe, with agitation and psychotic symptoms inclusive. The most severe withdrawal symptoms tends to occur using tricyclics antidepressants and monoamine oxidase inhibitors. Conclusion. This information must be considered when clinicians decide to begin or to suppress an antidepressant treatment, and specially when there are abrupt changes in the patient evolution. We suggest that clinicians discontinuing antidepressant treatment should consider tapering the medication dose gradually in order to avoid this syndrome.

Key words: antidepressants, withdrawal syndrome
Rev Chil Neuro-Psiquiat 2002; 40: 56-66

Introducción

Los primeros casos de síndrome de discontinuación de antidepresivos fueron reportados para imipramina por Andersen y Christiansen en 1959 (1). Desde entonces este fenómeno se ha descrito para las distintas familias de antidepresivos: Tricíclicos (ATC), Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO) y más recientemente, Inhibidores de la Recaptura de Serotonina (IRS).

Este síndrome ha sido definido como un "episodio con un inicio, duración y declinación predecibles, de síntomas físicos y psicológicos que el paciente no presentaba previamente" (2). Los síntomas no se relacionan con una recaída o recurrencia de la enfermedad, diagnósticos diferenciales que no siempre son fácilmente descartables. Un diagnóstico y tratamiento apropiado requieren una evaluación cuantitativa de los síntomas antes del tratamiento y durante la discontinuación de los antidepresivos, ya que si el paciente presenta síntomas durante esta última etapa, el médico deberá decidir entre diversas alternativas terapéuticas: desde reinstalar un agente antidepresivo hasta solamente tranquilizar al paciente explicándole el carácter transitorio de sus síntomas.

En Chile no existen datos exactos acerca del consumo de antidepresivos. Sin embargo, se estima que éste ha ido en aumento tanto en el sector privado como en el público; un ejemplo de esto último es el hecho que actualmente los servicios de salud han aumentado la cantidad de antidepresivos que se entregan a los pacientes, principalmente a nivel del programa del adulto mayor, lo que se ha visto facilitado por la reciente incorporación de fluoxetina entre los antidepresivos disponibles en consultorios.

Pese a que han transcurrido varios años desde la descripción del síndrome, la información relativa a su diagnóstico y tratamiento no ha sido divulgada en la misma medida en que ha aumentado el consumo de antidepresivos. Gillespie et al. realizaron en 1996 un estudio que incluyó a 200 psiquiatras de diferentes nacionalidades, encontrando que aproximadamente la mitad de ellos no conocía el riesgo de desarrollar síntomas por discontinuación de IRS (3).

El objetivo de la presente revisión bibliográfica es entregar una visión amplia y actualizada del síndrome de discontinuación de antidepresivos que permita incorporar conceptos útiles para su diagnóstico y tratamiento en la práctica clínica diaria, tanto del médico psiquiatra como del no especialista. Hemos puesto especial énfasis en el caso de los síntomas secundarios a la discontinuación por IRS, cuya más reciente descripción ha renovado el interés por este síndrome. El conocimiento de este síndrome será útil para orientar a los médicos en la selección del fármaco adecuado al paciente, considerando sus diferentes perfiles de riesgo para desarrollar estos síntomas.

Consideraciones clínicas generales

El escaso conocimiento acerca del síndrome de discontinuación por antidepresivos determina que se presente más frecuentemente, debido a la suspensión abrupta de estos fármacos, ya sea por el paciente o por un médico que desconocen el riesgo de esta conducta. El no diagnosticarlo correctamente puede llevar a la realización innecesaria de exámenes de laboratorio costosos. En algunos casos sus síntomas pueden confundirse con una recaída de depresión, lo cual llevaría a prolongar innecesariamente el tratamiento. A su vez, los pacientes que desconocen el riesgo de desarrollar síntomas de discontinuación pueden interpretar éstos como señal de que están desarrollando una dependencia del medicamento o que su enfermedad no ha sido suficientemente tratada, prolongando la toma del medicamento o abandonando el tratamiento en busca de otro más efectivo. Finalmente, los síntomas de discontinuación pueden llegar a ser muy molestos, dejando un mal recuerdo en los pacientes, que no desearán reiniciar tratamiento en caso de recaída.

Factores de riesgo para desarrollar síndrome de discontinuación de antidepresivos

Aun cuando se necesita más información al respecto, existen algunas condiciones que se han identificado como de mayor riesgo, como el uso de altas dosis y los tratamientos prolongados (es poco probable en pacientes tratados por menos de 7 semanas)(4). Con respecto a los factores dependientes del paciente, aquellos con historia de mala adherencia al tratamiento y olvido de dosis, antecedentes de síntomas de discontinuación por otros medicamentos, y pacientes que al inicio del tratamiento presentaban una carga de ansiedad importante tendrían mayor riesgo de presentar estos síntomas (4). Se ha sugerido además que los niños y adolescentes pudieran tener un mayor riesgo que los adultos (2).

Situaciones clínicas en las que se presenta el síndrome de discontinuación de antidepresivos

Los síntomas pueden presentarse luego de la discontinuación abrupta del fármaco, pero también, aunque con menor frecuencia, durante la disminución gradual de las dosis. En algunos pacientes pueden aparecer síntomas al cambiar de un antidepresivo a otro, principalmente cuando sus mecanismos de acción son diferentes. Algunos pacientes que olvidan dosis pueden sufrir también síntomas de discontinuación. Esto puede ser una señal de alerta al médico de que el paciente no está llevando adecuadamente el tratamiento.

Por otra parte, se han reportado síntomas de privación de antidepresivos en neonatos de madres que tomaron antidepresivos inhibidores de recaptura de serotonina durante el embarazo (5).


Diagnóstico diferencial

a) Recaída de una depresión: dentro de los síntomas de discontinuación se han descrito cambios en el estado de ánimo, irritabilidad, alteraciones del sueño, ataques de llanto, ansiedad y agitación, los que pueden ser confundidos con una reaparición de los síntomas de una depresión. Para hacer la diferencia es útil atender al perfil temporal de los síntomas. En el caso de la discontinuación de antidepresivos los síntomas son precoces, apareciendo 24 a 72 horas después de la última dosis, con una duración habitual de 7 a 14 días (4). Cuando se decide tratarlos como síntomas de discontinuación éstos remiten luego de un par de días. En cambio, los síntomas de una recaída depresiva se hacen evidentes habitualmente 2 a 3 semanas tras la suspensión del tratamiento y persisten en el tiempo (4).

b) Gripe: con cierta frecuencia los síntomas de discontinuación pueden simular un cuadro de infección respiratoria alta viral, con fatiga, letargia, mialgias y calofríos. El dato de la suspensión de los antidepresivos orientará al diagnóstico.

c) La aparición de síntomas en un paciente que recientemente ha cambiado de antidepresivo puede deberse a discontinuación del fármaco previo o a efectos colaterales del nuevo medicamento.

d) En pacientes que toman varios fármacos debe considerarse la interacción de drogas como eventual causa de los síntomas.

Consecuencias del síndrome de discontinuación de antidepresivos

En algunos casos, principalmente en el de los ATC y los IMAO, los síntomas de discontinuación pueden llegar a ser severos, e incluso poner en riesgo la vida del paciente (6). Para los IMAO se han descrito: manías, desorganización del pensamiento, delirium y crisis de mioclonías. Los ATC pueden ocasionar síntomas similares y, en forma exclusiva, arritmias cardíacas. En contraste, los síntomas por discontinuación de IRS rara vez son peligrosos desde el punto de vista médico, pero pueden llegar a ser muy molestos para los pacientes, ocasionando un aumento de las consultas y costos médicos en general, y ausentismo laboral.

Síndrome de discontinuación de antidepresivos serotoninérgicos

Los fenómenos de discontinuación de IRS han sido descritos desde 1993 (2), cuando se comunicó un caso de distonía en un paciente que suspendió el tratamiento con paroxetina. Desde entonces se han sumado numerosos reportes para los principales IRS en uso actualmente.


Frecuencia de los síntomas de discontinuación de IRS

Dado que existen pocos estudios diseñados para establecer la frecuencia de estos síntomas, en el caso de los IRS es difícil entregar cifras. La información obtenida en base a las fuentes antes descritas probablemente subestima su verdadera incidencia y representa el extremo más severo de todo un espectro sintomático.

Los estudios específicamente diseñados para establecer los síntomas de discontinuación de IRS reportan tasas bastante altas, de alrededor de 20% y más, variable cuando se desglosa por antidepresivo (ver Tabla 1). Entre ellos destaca el estudio de Coupland et al. (7), que en 1996 examinó en forma retrospectiva la incidencia de síntomas de discontinuación en 171 pacientes que suspendieron clomipramina y 4 diferentes IRS (paroxetina, fluvoxamina, sertralina y fluoxetina). La incidencia de síntomas de discontinuación fue significativamente mayor para el tricíclico clomipramina (31%) y los IRS de vida media corta: paroxetina (20%) y fluvoxamina (14%), en comparación con las bajas frecuencias encontradas para los IRS de vida media larga: sertralina (2%) y fluoxetina (0%). Este estudio se suma a numerosos otros reportes que destacan la mayor incidencia de síntomas por discontinuación en IRS de vida media más corta.

Otro estudio destacable es el de Oehrberg et al. (8), publicado en 1995, realizado en forma prospectiva en 107 pacientes con trastorno de pánico tratados durante 12 semanas con paroxetina o placebo, seguido por un período de 2 semanas de placebo, durante el cual 35% de los sujetos tratados con paroxetina desarrollaron síntomas, a diferencia de sólo un 14% de los sujetos tratados con placebo desde el inicio.

Rosenbaum et al. (9) publican en 1998 un estudio prospectivo que compara la incidencia de síntomas de discontinuación en 220 pacientes que tomaron por 4 a 24 meses fluoxetina, sertralina o paroxetina por un episodio depresivo mayor. Luego de completado el tratamiento, el fármaco fue sustituido por placebo por un período de 5 a 8 días. Se utilizaron instrumentos estandarizados para registrar la aparición de síntomas somáticos y psicológicos previo a y durante la suspensión del fármaco, y después de su reinicio. Al final del período de sustitución por placebo, la incidencia de síntomas de discontinuación fue de 14% para el grupo de fluoxetina, 60% para el grupo de sertralina y 66% para el grupo con paroxetina. La diferencia de incidencia de síntomas de privación entre la fluoxetina y los otros dos IRS fue significativa (p< 0,001), pero no existió una diferencia significativa entre las incidencias de estos síntomas entre sertralina y paroxetina (p=0,50).


Más recientemente, un estudio doble ciego controlado con placebo, realizado por Michelson et al. (10) refrendaron los hallazgos previos, con una frecuencia más alta de síntomas de discontinuación al utilizar paroxetina (57,1%) que con sertralina (42,4%)o fluoxetina, sugiriéndose una estrecha relación con la vida media del fármaco.

Con respecto al citalopram, existe un reporte en 1997 (4), que describe el caso de 2 pacientes que presentaron síntomas de discontinuación. El menor número de reportes para este antidepresivo podría deberse a que efectivamente tiene un menor riesgo relativo de desarrollar síntomas de discontinuación, o bien podría ser consecuencia del uso menos extendido de este fármaco.

La venlafaxina, de acción noradrenérgica y serotoninérgica, es un antidepresivo relativamente nuevo; sin embargo, ya en los ensayos clínicos de fase 2, Farah y Lauer (11) reportaron episodios de discontinuación en algunos pacientes. El mismo tipo de síntomas ha sido reportado con posterioridad a la suspensión de tratamientos con venlafaxina en dosis tan dispares como 37,5 o 225 mg/día (12, 13). En un estudio de tratamiento de Trastorno Obsesivo Compulsivo con venlafaxina se describieron síntomas de discontinuación en 4 de 9 pacientes, revirtiéndose éstos en 3 pacientes al reiniciar el psicofármaco (5). Fava et al. encontraron síntomas de discontinuación en un 78% de pacientes tratados con venlafaxina de liberación sostenida versus un 28% en pacientes tratados con placebo (14).

Síntomas de discontinuación descritos para los IRS

Se ha descrito una gran variedad de síntomas, en su mayoría leves, pero que pueden llegar a ser muy molestos para los pacientes. Los síntomas que se presentan más frecuentemente son el mareo, seguido por las náuseas, letargia y cefalea. Otros autores agregan a este grupo la ansiedad, irritabilidad y síntomas similares a los de la gripe (ver Tabla 2).

Existe una gran variedad sintomática en la que podemos encontrar prácticamente todos aquellos síntomas agrupados en las 4 categorías principales descritas por Dilsaver para los ATC, esto es, molestias gastrointestinales y malestar somático general, trastornos del sueño, parkinsonismo o acatisia, y manía paradójica (ver Tabla 3). Sin embargo, además de este espectro sintomático compartido con los ATC, se han descrito nuevos síntomas que se presentan característicamente en la discontinuación de IRS, que incluyen: 1) problemas del equilibrio, 2) anomalías sensitivas y, probablemente 3) conductas impulsivas y agresivas.

Los problemas del equilibrio reportados incluyen mareos, ataxia y vértigo, que ocasionalmente pueden ser severos y suelen exacerbarse con el movimiento. Aun cuando también se han descrito mareos luego de discontinuar ATC, éstos son mucho menos frecuentes e intensos que en el caso de los IRS. Los pacientes los describen de diversas maneras; un tipo particular corresponde a la sensación de inestabilidad acompañada de un zumbido característico que ha sido denominado "zumbido de discontinuación".

Las anomalías sensitivas descritas incluyen parestesias, sensación de entumecimiento y sensaciones tipo "descarga eléctrica". Estas últimas pueden ocurrir hasta en un 5% de los pacientes que suspenden un IRS, y también pueden exacerbarse con el movimiento. En algunos casos pueden ser intensas y afectar la capacidad funcional del paciente.

Las conductas impulsivas y agresivas se han reportado con mucho menos frecuencia que otros síntomas. Bloch et al. (15) comunicaron en 1995 el caso de 2 pacientes que participaban en un estudio controlado con paroxetina para el tratamiento de la tartamudez. Luego de 6 semanas de tratamiento el fármaco fue suspendido. Ambos pacientes experimentaron un patrón bifásico de síntomas consistentes en una hipomanía inicial seguida por un período en que destacaban las conductas agresivas e impulsividad suicida. Los síntomas desaparecieron en una a dos y media semanas. La escasez de reportes al respecto aconseja esperar nuevos estudios antes de considerar este tipo de síntomas dentro del síndrome por discontinuación de IRS.

En el caso de los síntomas maniformes, existen bastantes reportes que los asocian a discontinuación de IRS en pacientes sin antecedentes de episodios maníacos o mixtos. Además, recientemente Goldstein et al. (16) publicaron un estudio prospectivo en 73 pacientes bipolares que se encontraban en tratamiento con estabilizadores del ánimo y antidepresivos (sertralina, fluoxetina, venlafaxina, desipramina y nortriptilina) por un episodio depresivo mayor. Luego de la discontinuación del antidepresivo, 6 pacientes evolucionaron con síntomas maniformes. Este estudio apoya la existencia de síntomas maniformes por discontinuación de IRS, también en pacientes bipolares, y hace más complejo el espectro de acción de estos fármacos, llegando a plantear que en algunos pacientes pudieran tener propiedades estabilizadoras del ánimo, idea que resulta, al menos, discutible.

En el caso de la venlafaxina los síntomas más descritos son los mismos observados con los IRS; esto es, mareo, sensación de abombamiento de la cabeza, irritabilidad, disforia, cefalea, insomnio y náuseas (5, 11, 12).

Diferencias en los síntomas de discontinuación para los distintos IRS

En cuanto a las distintas incidencias de síntomas de discontinuación que muestran los IRS, éstas se han atribuido a sus diferentes perfiles farmacocinéticos. La fluoxetina, que ha mostrado las más bajas frecuencias de síntomas de discontinuación, tiene la vida media más larga de todos los IRS (84 horas), a diferencia de paroxetina, que presenta las más altas incidencias de síntomas de discontinuación y la vida media más corta (21 horas) (17). La sertralina, con una vida media de 26 horas, tiene una incidencia de síntomas intermedia. Otro factor importante es la existencia de metabolitos activos. La fluoxetina es transformada a norfluoxetina, que a su vez tiene una vida media de 4 a 16 días, mientras que la paroxetina carece de metabolitos activos (17). Un tercer factor relevante podría ser la existencia de una cinética de eliminación no lineal. Tanto la fluoxetina como la paroxetina tienen cinéticas no lineales, es decir, a medida que cae la concentración plasmática, el tiempo medio de eliminación también disminuye, acelerando la caída de los niveles plasmáticos (18). En el caso de la fluoxetina, que cuenta con una larga vida media, este tipo de eliminación no tendría mayor impacto, pero en el caso de la paroxetina la cinética de eliminación no lineal sumada a su vida media breve determinaría una brusca caída de los niveles plasmáticos del fármaco luego de su suspensión (18).

Por otro lado, también podrían influir factores farmacodinámicos en el riesgo de desarrollar síntomas. Llama la atención que la paroxetina, la principal causante de este síndrome, tenga la mayor afinidad por el bloqueo de los receptores muscarínicos y sea a la vez un IRS con alta potencia en el sitio de recaptura de serotonina (17).

Perfil temporal de los síntomas de discontinuación de IRS

Usualmente comienzan a las 24 a 72 horas luego de haber discontinuado el antidepresivo o haber iniciado su disminución. En el caso de la venlafaxina, se ha descrito que los síntomas se presentan habitualmente con mayor precocidad dentro de las primeras 24 horas. La duración habitual del síndrome cuando no es tratado es de 7 a 14 días; sin embargo, no es infrecuente que se extienda a 21 días, y en algunos casos más raros hasta 13 semanas (5).

Mecanismos biológicos propuestos para el síndrome de discontinuación de IRS

a) Disminución del tono serotoninérgico: durante el tratamiento con IRS los receptores pre y postsinápticos de serotonina se ven expuestos a altas concentraciones del neurotransmisor, debido al bloqueo de la bomba de recaptura. Esto puede ocasionar a largo plazo un cambio compensatorio de los receptores postsinápticos de serotonina, que se desensibilizarían al neurotransmisor. Cuando el antidepresivo es discontinuado, el mecanismo de recaptura se reinicia y las concentraciones de serotonina a nivel de los receptores disminuyen, a mayor o menor velocidad según la vida media del antidepresivo y según si se suspende en forma abrupta o con disminución gradual de dosis. Esto podría ocasionar un déficit transitorio de serotonina a nivel del espacio sináptico (48 horas a 10 días), acentuado por la desensibilización de los receptores. Varios autores han propuesto que este estado de disminución temporal del tono serotoninérgico sería la causa de los síntomas de discontinuación (17).

b) Rebote colinérgico: varios investigadores han sugerido que algunos de los síntomas de discontinuación de IRS, en particular con paroxetina, podrían deberse a un rebote colinérgico, de manera similar a lo planteado para los ATC. La cefalea, las náuseas, los cólicos abdominales son síntomas frecuentes de discontinuación de los ATC, y se han comunicado también para paroxetina. Esta hipótesis es reforzada por el hecho que este es el único IRS que posee una afinidad significativa por los receptores muscarínicos, comparable a la de los ATC.

c) Síntomas secundarios mediados por otros neurotransmisores: aunque existe poca evidencia al respecto, varios autores han postulado que algunos de los síntomas por IRS pueden deberse a sus efectos a nivel de otros neurotransmisores. Lejoyeux et al. (2) sugieren que los síntomas extrapiramidales descritos con fluoxetina pudieran estar relacionados con la función inhibitoria de la serotonina sobre el sistema dopaminérgico. Louie et al. (19) propusieron que la unión de sertralina al receptor sigma opiáceo pudiera estar involucrada en los síntomas de discontinuación por este antidepresivo. Otros neurotransmisores relacionados con serotonina como GABA y noradrenalina pudieran participar también en la génesis de este síndrome.

d) Diferencias individuales en los pacientes: finalmente, se ha sugerido que factores genéticos y psicológicos podrían determinar un mayor riesgo de desarrollar síntomas por discontinuación de antidepresivos. Schatzberg (17) plantea la existencia de factores genéticos al reportar el caso de dos hermanos que experimentaron síntomas similares al discontinuar sertralina. Varios genes involucrados en la farmacocinética y la farmacodinamia de los IRS podrían estar involucrados, como el gen que codifica la proteína transportadora de serotonina, ausente en un 15% de la población.

Por otro lado, la predisposición psicológica de cada paciente frente al tratamiento antidepresivo y el grado de tolerancia a los síntomas podrían influir sobre el desarrollo de éstos.

Todos estos mecanismos propuestos para explicar el síndrome de discontinuación por IRS son por ahora sólo hipótesis de trabajo y se requiere más investigación para aclarar los mecanismos patogénicos detrás de estos síntomas.

Síndrome de discontinuación de antidepresivos tricíclicos

Dilsaver et al. clasificaron en 1987 los síntomas producidos por la privación de ATC en cinco grupos (6), los que se resumen en la Tabla 3. Los grupos de síntomas más frecuentes son:

a. Molestias gastrointestinales y somáticas.
b. Alteraciones del sueño.
c. Alteraciones del movimiento.
d. Manía e hipomanía: La manía inducida por discontinuación de antidepresivos puede ser autolimitada y no requerir tratamiento. Sin embargo, Mirin et al. (20) en 1981 reportaron una serie de 7 pacientes que desarrollaron hipomanía o manía en los dos a siete días que siguieron a la última dosis de ATC. Tres de ellos se recuperaron espontáneamente, tres se recuperaron con tratamiento antipsicótico y uno con tratamiento combinado de antipsicótico y litio.

La ansiedad y la agitación pueden acompañar frecuentemente la disminución de las dosis de ATC. Los pacientes suelen describir que se sienten nerviosos, incluso pueden desarrollar crisis de pánico, a pesar de la ausencia de crisis previas.

Otros síntomas asociados a la privación de ATC son de origen cardiovascular. Se han reportado casos de taquicardia sinusal severa, extrasístoles supraventriculares frecuentes y bigeminismo en el ECG con la suspensión del tratamiento con imipramina y clomipramina (6).

Mecanismos biológicos propuestos para el síndrome de discontinuación de ATC

El mecanismo del síndrome de privación por ATC no se ha esclarecido totalmente; sin embargo, existen dos teorías principales:

a) Hiperactividad colinérgica: la acción farmacológica de los ATC ocurre a través de su unión a receptores muscarínicos centrales y periféricos. Esto determina un bloqueo colinérgico, cuya intensidad es proporcional a la afinidad del antidepresivo por el receptor muscarínico (la amitriptilina tiene la mayor afinidad y la desipramina, la menor). El bloqueo colinérgico eventualmente produciría un aumento de la actividad colinérgica a través de un fenómeno de "up-regulation" de sus receptores, lo cual explicaría la tolerancia que se ha descrito a los efectos anticolinérgicos de los ATC. Se ha postulado que parte de los síntomas de privación por ATC se debería a un aumento de la actividad colinérgica. Esto es confirmado por la mejoría de los síntomas con tratamiento anticolinérgico.

b) Hiperactividad adrenérgica: esta teoría está basada en el hecho que, durante la fase inicial del tratamiento con ATC, la recaptura de noradrenalina (NA) está inhibida y, por lo tanto, la concentración de ésta en el espacio sináptico está aumentada. Esto conlleva a una disminución en la liberación presináptica de NA cuando se estimula los receptores alfa-2 adrenérgicos ("feedback" negativo). Con el uso prolongado de ATC ocurre una elevación crónica de NA en el espacio sináptico, produciendo una desensibilización en el receptor alfa-2. Si se suspende bruscamente el tratamiento, los niveles de NA disminuyen a medida que desciende la concentración de la droga. Existe la hipótesis que la desensibilización del receptor alfa-2 se mantendría por un tiempo a pesar que la droga ya no esté presente. Charney et al. (21) demostraron este hecho en forma indirecta en 7 pacientes con interrupción brusca del tratamiento antidepresivo. Se midieron los cambios en la concentración plasmática y urinaria de un metabolito de la NA. Los niveles de este metabolito (ácido 3-metoxi-4-hidroxi-mandélico) en plasma y orina representarían los niveles de NA en el metabolismo cerebral. A medida que la concentración plasmática de los ATC disminuye, la concentración de este metabolito aumenta reflejando un ascenso en el recambio de NA.

Síndrome de discontinuación de inhibidores de la monoaminooxidasa

La privación de IMAO puede ser grave y constituir una emergencia médica, por lo que la prevención es de alta prioridad. La discontinuación de fenelzina y tranilcipramina producen síntomas de mayor severidad que los producidos por otras familias de antidepresivos (6). Entre ellos se cuentan: ansiedad importante, agitación, verborrea, insomnio o somnolencia, alucinaciones visuales, olfatorias, gustativas o táctiles, alteraciones cognitivas, delirium, ideación suicida, delirio de persecución, agresividad, irritabilidad, labilidad emocional, alteraciones del lenguaje, mioclonías, ataxia, atetosis y catatonia.

Las alteraciones cognitivas pueden incluir desorientación temporoespacial, desorganización del curso formal del pensamiento e incapacidad para reconocer caras familiares.

Se han descrito casos de psicosis aguda en pacientes con fenelzina, tanto en tratamiento de bulimia como en depresión (6); en todos estos casos la discontinuación fue súbita y sin control médico. Se requirió hospitalización y uso de antipsicóticos para el tratamiento de estos pacientes.

Halle y Dilsaver (22) en 1993 describieron el síndrome producido por la privación de tranilcipramina en 5 pacientes en tratamiento por depresión. Estos pacientes desarrollaron síntomas depresivos en los días de discontinuación de la droga. Estos estados depresivos eran más graves que el episodio original que demandó tratamiento. Además los pacientes desarrollaron alteraciones cognitivas en el rango de moderado a grave. Lo anterior no ha sido descrito con otras familias de antidepresivos. Además la tranilcipramina podría tener propiedades como agente activador central, es decir, como agente simpático-mimético, hecho que pudiera contribuir a que algunos pacientes abusen de ella, ocupando dosis más altas que las indicadas, aumentando consecuentemente los riesgos de una suspensión abrupta.

Acerca de los IMAO reversibles como la moclobemida, de uso más extendido en nuestro país, no existen datos en la literatura que describan síntomas por discontinuación del fármaco.

Mecanismos biológicos propuestos para el síndrome de privación de IMAO

La fisiopatología de este síndrome es motivo de especulación. La sobredosis de fenelzina y tranilcipramina producen estados que son compatibles con una intoxicación simpático-mimética. Estos estados se caracterizan por: agitación, alucinaciones, hiperreflexia, hiperpirexia, convulsiones, hiper o hipotensión. Esto es compatible con el hecho que la tranilcipramina es convertida a una anfetamina por la reducción de un enlace covalente. Se ha propuesto que los IMAO, o sus metabolitos, actúan como agonistas a nivel de los receptores de catecolaminas (6).

El tratamiento a largo plazo con agonistas catecolaminérgicos determinaría un fenómeno compensatorio de "down-regulation" sobre receptores de catecolaminas. De hecho, se ha observado tanto en animales como en humanos, que en forma secundaria al uso de IMAO se produce una subsensibilización y disminución del número de receptores alfa-2 adrenérgicos, los cuales controlan la síntesis y liberación de dopamina y NA (17). De esta forma, el retiro de los IMAO eliminaría la acción de un agonista exógeno sobre ellos, determinando una liberación compensatoria excesiva de NA y dopamina. De esta manera, parte de los síntomas de privación por IMAO serían secundarios a un aumento de la actividad de las catecolaminas.

Manejo de los síntomas de discontinuación de antidepresivos

Como medida inicial, es recomendable prevenir la aparición de estos síntomas evitando la suspensión abrupta de todo antidepresivo. Se recomienda una discontinuación programada, gradual y controlada por un médico. La velocidad de esta disminución dependerá de varios factores: el perfil farmacocinético del antidepresivo, la dosis utilizada, la duración del tratamiento y la existencia de factores del paciente que determinen un mayor riesgo. En general se recomienda disminuir las dosis por dos a cuatro semanas, hasta llegar a la dosis mínima terapéutica (4). En el caso de la paroxetina, se recomienda suspender al alcanzar 5 a 10 mg al día (dosis inferiores a la mínima terapéutica). Rosenbaum et al. sugieren que en quienes no puedan tolerar los síntomas de discontinuación de IRS se considere cambiar el antidepresivo por fluoxetina, cuya prolongada vida media evitaría la sintomatología de discontinuación (4). En el caso de los IMAO, y dada la gravedad del síndrome de privación se recomienda una retirada gradual en un rango no mayor a 10 mg de tranilcipramina o 15 mg de fenelzina cada dos semanas.

En caso que se presenten síntomas de privación, se recomienda evaluar su severidad. En la mayoría de los casos serán leves y los pacientes sólo requerirán información acerca de su carácter transitorio y sin riesgo vital. En caso que los síntomas sean molestos para el paciente existen varias alternativas: reinstalar el antidepresivo en dosis bajas y luego retirarlo aún más lentamente, sustituir el antidepresivo original por fluoxetina y, en el caso particular de los ATC, administrar un agente colinérgico, por ejemplo benzotropina, atropina o propantelina. La primera tiene la ventaja de una vida media más larga lo que permite indicarla en una dosis diaria. Este tratamiento se usa principalmente para aliviar síntomas gastrointestinales, ansiedad e insomnio.

En el caso de los ATC no existen publicaciones donde se recomiende un tratamiento específico para los síntomas por discontinuación.

Conclusión

Todo fármaco con la capacidad de producir cambios adaptativos en un organismo tiene el riesgo potencial de ocasionar síntomas por su discontinuación. En el caso de los antidepresivos estos cambios adaptativos se producen a nivel del sistema nervioso central, y los médicos que los prescriben deben estar atentos al desarrollo de síntomas al fin de la terapia.

Al iniciar un tratamiento antidepresivo es recomendable que el médico informe a su paciente de la existencia de este riesgo, para alertar sobre la posible aparición de síntomas por olvido de dosis o suspensión no supervisada de la terapia. Finalmente, al momento de discontinuar un antidepresivo deben disminuirse gradualmente las dosis. Sólo en el caso de la fluoxetina algunos autores indican que esto no sería necesario, pero dado que también se han descrito síntomas de privación por este fármaco, la forma de suspensión deberá ser evaluada por cada médico según el riesgo que estime en particular para su paciente.

Actualmente existe suficiente información que avala la presencia de un síndrome de privación para los IRS, al igual que para los ATC e IMAO, conocidos previamente. Es importante considerar que los síntomas por privación de IRS se han hecho evidentes luego de un período de tiempo no despreciable de amplio uso en el campo clínico. Por lo tanto, frente a antidepresivos relativamente nuevos, como mirtazapina, bupropión o reboxetina, para los que no se han reportado síntomas de discontinuación, el médico debe estar alerta ante la posibilidad de que éstos aparezcan. Es recomendable tomar precauciones similares a las descritas para otros antidepresivos mientras no existan estudios concluyentes diseñados para aclarar la posible existencia de un síndrome de discontinuación.

Por último, es recomendable que en todo paciente que consulte por síntomas de inicio reciente que sugieran discontinuación de antidepresivos se investigue dirigidamente por consumo de estos fármacos, suspensión de ellos, olvido de dosis o cambio reciente de antidepresivo.

Introducción. Considerando el amplio uso de los antidepresivos evaluamos la existencia y características del síndrome de discontinuación de antidepresivos. Método. Usando MEDLINE identificamos reportes y artículos de revisión relevantes acerca de síntomas secundarios al retiro de antidepresivos. Resultados. Existe amplia evidencia acerca de un síndrome de discontinuación tras el retiro de antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa e inhibidores de recaptura de serotonina, habiéndose descrito desde molestias leves a cuadros severos con síntomas psicóticos y agitación, siendo en general más graves los síntomas asociados a discontinuación de inhibidores de la monoamino-oxidasa y tricíclicos. Conclusiones. La información obtenida debe ser considerada por los clínicos al momento de prescribir el inicio o retiro de antidepresivos. Debe tenerse en cuenta el síndrome de discontinuación de antidepresivos en pacientes que presentan bruscas exacerbaciones sintomáticas. Se sugiere como medida preventiva la disminución gradual de las dosis antes de suspender un antidepresivo.

Referencias

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Recibido: marzo de 2000
Aceptado: marzo de 2001

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