Rev Chil Neuro-Psiquiat 2004; 42(1): 49-52

CLUB DEL ARTÍCULO

 

Terapia neuroprotectora de la Enfermedad de Parkinson

Neuroprotective therapy in Parkinson’s Disease

 

Marcelo Miranda, Octavio Azaldegui

Departamento de Neurología Norte, Hospital Clínico U. de Chile.

Dirigir correspondencia a:

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With the current limitations on treating Parkinson’s disease, neuroprotection should be looked at as a possible way of slowing the varying processes involved in the onset of the disease. A review was made of the work of NINDS experts, who evaluated 59 drugs resulting from their Medline and Pub Med search. Twelve drugs, those considered the most promising, were included in the final analysis. We look at such substances as caffeine, coenzyme q10, estrogens, minocycline, nicotine, rasagiline-selegiline, and ropinirole-pramipexole. These agents acted dissimilarly, but favorably, on some of the disease’s processes or on its underlying pathogenesis, although the mechanisms involved and the duration of the beneficial effects were not clear.

The challenge is to overcome the difficulties that make the results of the few current studies uncertain, using new methods, such as transgenic models, to maintain hope for effective future treatments.

Key words: Parkinson’s Disease, neuroprotective terapy

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Introducción

Como la actual terapia de la Enfermedad de Parkinson (EP) es fundamentalmente sintomática, y con el avance de la enfermedad aparecen síntomas que no responden a la Levodopa, es muy necesario e imperioso poder disponer de una terapia que retrase la progresión de la enfermedad.

Existen muy pocos estudios, y con resultados no convincentes, que hayan evaluado una potencial terapia neuroprotectora. En la revisión que comentamos, un grupo de expertos del NINDS (Nacional Institute for Neurological Disorders and Stroke) que incluye a especialistas en EP expertos en ensayos clínicos y farmacólogos, realizan una evaluación sistemática de drogas con potencial efecto neuroprotector y que puedan ser evaluados en ensayos clínicos en el futuro próximo (1).

El avance en el reconocimiento de los procesos fisiopatológicos involucrados en la etiología de la Enfermedad de Parkinson, permite al clínico mantener la esperanza en que sus esfuerzos terapéuticos lograrán retardar, o idealmente detener, el progreso de una entidad que hasta ahora es entendida como irreversible.

En la próxima década se cumplirán 200 años desde que James Parkinson describiera la “parálisis agitante”. Nos ha sorprendido el siglo XXI esperando aclarar las múltiples variables involucradas en la etiología de esta enfermedad. Nos hemos familiarizado con términos como “a– sinucleina”, “parkin” , “ubiquitin C terminal hydrolase L1”, entendiéndolas como vías aparentemente comunes de degradación proteica, involucrando con esto a las mutaciones genéticas en la suma de procesos que inician o propagan la neurodegeneración. El desafío no es menor para quienes investigan, pues deberán encontrar formas para proteger a grupos específicos de neuronas de otros factores que también influyen y son tan complejos como: estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, excitotoxicidad, inflamación y activación glial, deficiencia de factores tróficos y, finalmente, la apoptosis. Estos distintos factores son las dianas para una terapia neuroprotectora. (2)

Método

Los autores solicitan la opinión de científicos, clínicos, 67 industrias farmacéuticas y 100 expertos en EP, tanto en USA como en 13 países extranjeros y también a través del sitio web de la NINDS.

Los autores usan como definición de agente neuroprotector a una intervención que influenciaría favorablemente el proceso de la enfermedad o la patogénesis subyacente para producir efectos benéficos perdurables para el paciente. Esta definición incluye términos como neurorrescate y neurorrestauración.

Los criterios empleados para la selección de fármacos incluyeron:

a.	existencia de una base científica
b.	evidencia de paso de la barrera hematoencefálica (BHEC)
c.	datos de seguridad de su empleo, y
d.	eficacia en modelos animales y/o datos preliminares en humanos.

Se hizo una búsqueda Medline y Pub Med de todos los agentes sugeridos (en total 59), esta búsqueda se limitó a la presencia de estudios controlados y estudios epidemiológicos consistentes. No se incluyó estudios que tuvieran como método de evaluación neuroimágenes debido a los resultados contradictorios que han originado. De las 59 drogas se seleccionaron 21, de las cuales una posterior evaluación de los agentes más representativos y prometedores, y con una base más sólida, dejó 12 alternativas. Algunas de éstas se analizan a continuación.

Resultados

Cafeína

Actúa como un antagonista no específico de los receptores de adenosina 2 A, presentes en la vía estriopalidal indirecta. El mecanismo de un potencial efecto neuroprotector no está aclarado. Estudios epidemiológicos prospectivos han mostrado una menor incidencia de EP en personas consumidoras de cafeína (3), no hay datos sobre su efecto en la progresión de la enfermedad. Hay información experimental que apoya un efecto neuroprotector en modelos MPTP para la cafeína y el antagonista específico KW-6002. Se desconoce la dosis potencialmente óptima.

Coenzima Q10

Es un antioxidante comúnmente usado y se plantea su uso en EP por su capacidad de aumentar la actividad del Complejo 1 mitocondrial y ser antioxidante. Dosis hasta por 1.200 mg/día se han usado en forma segura y bien tolerada, y hay información preliminar que enlentece la declinación funcional de la enfermedad medida por la escala UPDRS en pacientes de novo (4).

Estrógenos

El probable efecto neuroprotector está basado en datos epidemiológicos de distinta incidencia de EP y mayor progresión en el hombre con respecto a la mujer, también como en modelos animales de neuroprotección. El mecanismo de neuroprotección no está aclarado pero incluye factores neurotróficos, plasticidad sináptica y efectos antioxidante (5).

Minociclina

Antibiótico análogo de la tetraciclina con buena penetración de la BHEC, ha mostrado su utilidad para inhibir la inflamación producida por la microglía y la cascada apoptótica. Estudios en modelos animales de EP y Esclerosis Lateral Amiotrófica han mostrado utilidad, y la droga impresiona segura en la administración crónica (6).

Nicotina

Existe evidencia sólida epidemiológica que los fumadores tienen una menor incidencia de EP con respecto a los no fumadores (7). Es probable que el efecto neuroprotector no sea debido a la nicotina sino a otros componentes del humo tabáquico. No existe información sobre su efecto en la progresión de la enfermedad. En estudios en animales de experimentación la nicotina inhibe la toxicidad por MPTP; también actuaría como antioxidante e impediría la excitotoxicidad (8). No está aclarado si puede administrase en una vía que evite la dependencia, ni la dosis potencialmente útil.

Rasagilina-Selegilina

La rasagilina es un inhibidor selectivo de la enzima MAO-B, pero que no tiene los metabolitos anfetamínicos que tiene la selegilina. El mecanismo neuroprotector parece ser múltiple y no mediado por la inhibición de la MAO-B. Hay evidencia de un efecto anti-apoptótico (9). Rasagilina ya ha sido usada con seguridad en pacientes con EP y con efectos sintomáticos similares a la selegilina. Con respecto a esta última, aún existen dudas acerca de su real potencial neuroprotector y efecto sintomático. Según los autores, la evidencia actual justifica un estudio mayor que aclare definitivamente el rol neuroprotector de estos fármacos.

Ropinirole-Pramipexole

Existe evidencia in vitro de un rol antioxidante y anti-apoptótico. Estudios con SPECT evaluando la declinación del transportador de dopamina, han dado resultados no convincentes ni claramente correlacionables con aspectos clínicos de la enfermedad (10).

Comentario

En la discusión, los autores del estudio mencionan que en absoluto han hecho referencia a todas las drogas potencialmente disponibles, y uno de los motivos ha sido la reserva obvia de algunas compañías farmacéuticas por sus productos de investigación. Una de las principales dificultades en analizar las alternativas disponibles es que estos fármacos han sido evaluados fundamentalmente en modelos experimentales más antiguos de la EP y la dificultad en extrapolar estos hallazgos con la realidad. Así mismo, comentan la necesidad de contar pronto con estudios en modelos transgénicos que pueden ser un mejor patrón para evaluar este tipo de terapia.

Otra de las dificultades importantes es separar claramente el efecto sintomático y neuroprotector que pueden tener simultáneamente estos agentes. Una manera de sobrellevar esto sería optar por un período wash-in o delayed-start en el diseño clínico de la rama placebo, y de esta forma evitar el actual uso de un periodo wash out, que plantea la incertidumbre de conocer el tiempo necesario que debe esperarse para “limpiar” una droga, lo que no está aclarado en muchos fármacos.

El empleo de neuroimágenes como método utilizado para evaluar un potencial efecto neuroprotector de los agonistas dopaminérgicos es de utilidad aún incierta como para ser considerado un parámetro útil.

Desde el punto de vista clínico, una medida muy valiosa de la utilidad neuroprotectora de una droga sería la mejoría de aspectos clínicos no beneficiados actualmente con la terapia disponible, como la pérdida de reflejos posturales y el deterioro cognitivo que afecta a un número no menor de pacientes parkinsonianos. Además, una terapia neuroprotectora debería poder prolongar el período de un buen control motor obtenido con la terapia actual y retrasar la aparición de complicaciones motoras.

Concordamos con los autores de este importante trabajo, en que existe una urgente necesidad de adecuados ensayos de drogas potencialmente neuroprotectoras ante la limitación importante que ofrece la terapia actual tanto farmacológica como quirúrgica. El número de estudios realizados hasta ahora es muy insuficiente y con resultados confusos, como lo acontecido con los que han analizado a selegilina y a los agonistas dopaminérgicos. La utilización de modelos transgénicos de EP permitirá, también, evaluar diversas otras drogas y probablemente con una mejor aplicabilidad en los pacientes.

La información aportada por estudios como el comentado permite a los investigadores priorizar los recursos disponibles a aplicar en ensayos terapéuticos, y abre las esperanzas de poder contar con armas terapéuticas no sólo sintomáticas, como en la actualidad, sino realmente eficaces en alterar el curso de esta devastadora enfermedad.

 

Referencias

1. Ravina B, Fagan S, Hart R, Hovinga C, Murphy D, Dawson T, et al. Neuroprotective agents for clinical trials in Parkinson´s disease: a systematic assessment. Neurology 2003; 60:1234-1240

2. Mouradian MM. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson’s disease. Neurology 2002;58:179-185

3. Ascherio A, Zhang SM, Hernan MA, Kawachi I, Colditz GA, Speizer FE, et al. Prospective study of caffeine consumption and risk of Parkinson’s disease in men and women. Ann Neurol 2001; 50:56-63

4. Shults CW, Oakes D, Kieburtz K, Beal MF, Haas R, Plumb S, et al. Effects of coenzyme Q10 in early Parkinson disease: evidence of slowing of the functional decline. Arch Neurol 2002;59:1541-1550

5. Baldereschi M, Di Carlo A, Rocca WA, Vanni P, Maggi S, Perissinotto E, et al. Parkinson’s disease and parkinsonism in a longitudinal study: two-fold higher incidence in men. ILSA Working Group. Italian Longitudinal Study on Aging. Neurology 2000;55:1358-1363

6. Zhu S, Stavrovskaya IG, Drozda M, Kim BY, Ona V, Li M, et al. Minocycline inhibits cytochrome c release and delays progression of amyotrophic lateral sclerosis in mice. Nature 2002;417:74-78

7. Gorell JM, Rybicki BA, Johnson CC, Peterson EL. Smoking and Parkinson’s disease: a dose-response relationship. Neurology 1999;52:115-119

8. Meshul CK, Kamel D, Moore C, Kay TS, Krentz L. Nicotine alters striatal glutamate function and decreases the apomorphine-induced contralateral rotations in 6-OHDA-lesioned rats. Exp Neurol 2002; 175:257-274

9. Maruyama W, Akao Y, Carrillo MC, Kitani K, Youdium MB, Naoi M. Neuroprotection by propargylamines in Parkinson’s disease: suppression of apoptosis and induction of prosurvival genes. Neurotoxicol Teratol 2002; 24:675-682

10. Parkinson Study Group. Dopamine transporter brain imaging to assess the effects of pramipexole vs levodopa on Parkinson disease progression. JAMA 2002; 287:1653-1661

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Correspondencia:
Marcelo Miranda
E-mail: marcelomiranda@terra.cl