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Prevalencia e incidencia
El cáncer gástrico (CG) es muy frecuente en Chile, con una estimación de incidencia de 23/100.000 para hombres y 10/100.000 para mujeres. Existe una importante variación geográfica con una mayor incidencia en la zona centro-sur del país; llegando a 30-40/100.000 entre las regiones del Maule y Aisén (MINSAL). En Chile y en Occidente, la mayoría de los CG se diagnostican en una etapa avanzada, con una sobrevida no mayor a 40% a 5 años1,2. Esta situación, junto con su alta mortalidad nos obliga buscar mejorar el diagnostico temprano de esta enfermedad.
En un 5-10% de los CG existe un patrón familiar3. Es decir, en una misma familia existen múltiples personas afectadas. Sabemos que los familiares de pacientes con CG tienen un mayor riesgo que la población general de desarrollar la enfermedad, esto puede ser explicado porque los miembros de una familia tienen una exposición común a factores ambientales, hábitos similares y factores genéticos. En algunos casos de CG, la agregación familiar se debe a la presencia de variaciones patogénicas (mutación) germinales en genes que participan en la expresión génica, la división celular, la adhesión celular o la reparación del ADN. Estas mutaciones son heredables de generación en generación, y confieren a los portadores un alto riesgo o mayor susceptibilidad para el desarrollo de cáncer4. Por otro lado existe un grupo de pacientes “jóvenes” con CG como caso aislado5. La definición de “joven” con CG varía en distintos estudios entre menores de 40 o 50 años. Los casos menores de 40 años corresponderían a menos del 4-5% del total de pacientes diagnosticados con CG6.
En Japón y Corea, países con altas tasas de incidencia de CG, incluso mayores que nuestro país, el CG hereditario y sus alteraciones genéticas presentan una baja frecuencia. La mayoría de las familias descritas provienen de países europeos, norteamérica y Nueva Zelandia7–10. No existen datos nacionales a gran escala sobre la frecuencia del CG hereditario.
Fisiopatología molecular en cáncer gástrico
Existen carcinógenos conocidos asociados a CG, como el Helicobacter pylori (Hp) y el virus Epstein-Barr (EBV), además del tabaco y alcohol entre otros. Por otro lado existen factores del huésped, tales como variaciones genéticas en genes de interleuquinas, que regulan la respuesta inflamatoria que provoca HP. Estos mecanismo llevan a daño del ADN con la consecuente activación de oncogenes y la inactivación de genes supresores de tumores (Por ejemplo CDH1). Estos daños en el ADN constantemente se están reparando por varios mecanismos moleculares; tal como los genes de mismatch repair (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) y el grupo de re-combination repair (BRCA, PALB2 y RAD51). La falla en estos mecanismo de reparación favorece la aparición de cáncer. El daño en oncogenes y genes supresores de tumores lleva a mayor mitosis y menor apoptosis, se estimula la proliferación celular, la angiogénesis y alteraciones en la adhesión celular y le da a estas células la capacidad de diseminarse. Otros mecanismos mas recientemente descritos son la capacidad que adquieren las células tumorales de evadir el sistema inmune y la heterogeneidad tumoral que puede explicar la resistencia a los tratamiento utilizados11.
La mayor parte de los CG son esporádicos y se producen debido a múltiples mutaciones somáticas y la acumulación de éstas. Para el CG se han descrito mas de 50 genes que participan en su patogenia12,13.
Los cánceres hereditarios, a diferencia de los esporádicos, se asocian a mutaciones germinales en un gen específico, que es traspasado de generación en generación y dan mayor riesgo de desarrollar cáncer a temprana edad en los portadores de la mutación9.
Si bien solo una minoría de los CG son explicados por la herencia, ante la sospecha de un síndrome de CG hereditario existe la posibilidad realizar un examen genético al paciente índice y sus familiares. Y determinar si hay portadores sanos que presentan la mutación con alto riesgo de desarrollar CG. En estos pacientes existe la posibilidad de realizar estrategias de prevención y/o diagnóstico temprano para mejorar el pronóstico9,14.
Síndromes genéticos asociados a cáncer gástrico
Se han descrito algunos síndromes genéticos asociado a CG. Entre estos encontramos la poliposis adenomatosa familiar (APC), con una prevalencia de 1/8.000, en la cual el 1% desarrolla CG; el síndrome de Lynch, con una prevalencia 1/271, con un 5-10% de riesgo de desarrollar CG; la poliposis juvenil, con prevalencia de 1/100.000 y 21% de riesgo de desarrollar CG; el síndrome de Peutz-Jeghers, con prevalencia de 1/8.000, con un 29% de riesgo de desarrollar CG; el síndrome de Li-Fraumeni, que tiene una prevalencia extremadamente baja y se asocia a un 5% de desarrollo de CG; y el cáncer de mama y ovario hereditario. La mayoría de estos síndromes se asocian a una baja prevalencia en la población general y a la aparición tumores en otros órganos y tienen un gen o un grupo de genes identificado15,17.
En la literatura se ha separado el CG hereditario difuso (HDGC, de su sigla en inglés) y el CG hereditario o familiar intestinal. Para el primero, HDGC, se han identificado mutaciones en genes específicos asociados a la enfermedad (CDH1 y CTNNA1) y para el segundo grupo no se ha identificado un gen especifico17,19.
Cáncer gástrico hereditario difuso
La primera descripción de una familia con HDGC fue hecha por Guilford el año 1998; asociándolo a la mutación del gen CDH1 en 3 familias Maorís18, con una extremadamente alta prevalencia de CG, lo que hizo sospechar un síndrome hereditario.
El gen CDH1 se ubica en el cromosoma 16, presenta 16 exones y codifica la proteína e-caderina (e de epitelio). Esta proteína tiene 700 aminoácidos y presenta una porción extracelular, una transmembrana y una intracelular (Figura 1). La función normal de E-caderina es participar en la adhesión celular a nivel de uniones adherentes (adherens junctions), desmosomas y hemidesmosomas. La mutación altera la funcionalidad de la proteína y la célula pierde su polaridad y le da un comportamiento invasor, finalmente llevando a la aparición de CG20,21 (Figura 2).
Figura 1 Localización de mutaciones en el gen CDH1 en cáncer gástrico hereditario difuso. Reproducido con autorización. Referencia: 24. guilford P, Humar B, Blair V. Hereditary diffuse gastric cancer: translation of CDH1 germline mutations into clinical practice. gastric Cancer 2010;13:1-10.
Figura 2 Desarrollo de cáncer gástrico difuso en portadores de mutación del gen CDH1, con alteraciones en la adhesión celular y capacidad de invasión. Reproducido con autorización. Referencia 21. Corso g, Figueiredo J, Biffi R, trentin C, Bonanni B, Feroce I, et al. e-cadherin germline mutation carriers: clinical management and genetic implications. Cancer Metastasis Rev. 2014;33:1081-94.
Se han descrito mas de 100 mutaciones germinales en el gen CDH1 y se ubican a lo largo de todo el gen (Figura 1). El 80% de las mutaciones patogénicas son del tipo truncating o non-sense, es decir la proteína se codifica hasta un cierto punto y queda una proteína incompleta (trunca) no funcional22. En un 16% se produce una mutación missense, sintetizándose la proteína completa pero con una cambio en la secuencia de sus aminoácidos, lo cual puede influir en la funcionalidad o el tiempo de degradación de la proteína23. Y por ultimo, en un 4% de los casos hay deleciones completas de exones afectando la funcionalidad9. Esto tiene implicancias en la forma de realizar el estudio genético y determinar la patogenicidad de la variante.
El síndrome clínico de HDGC se asocia a la aparición a temprana edad, típicamente alrededor de los 40 años de múltiples focos de cáncer gástrico de tipo difuso, frecuentemente con células en anillo de sello y la aparición de cáncer de mama de tipo lobulillar24. De los pacientes que cumplen los criterios clínicos de HDGC, el 20-50% presenta la mutación del gen CDH19,25. Esta cifra depende de varios factores tales como la etnia, la prevalencia de cáncer en la región, los criterios utilizados para indicar el estudio y la metodología de laboratorio empleada10.
La presencia de una mutación patogénica confiere un riesgo de aparición de cáncer gástrico difuso de 67-70% para hombres y de 56-83% para mujeres; y un riesgo de 42% de cáncer de mama lobulillar a lo largo de la vida del paciente9. Esta enfermedad presenta un patrón autosómico dominante lo que lleva a un riesgo de 50% de portar la misma mutación en familiares de primer grado.
Conceptos generales de asesoría genética
Es clave que el paciente y su familia sea evaluado por un grupo especializado, multidisciplinario y que este familiarizado con las complejidades de esta patología, este es el concepto de centro de excelencia, que debe contar con cirujanos, asesor genético, gastroenterólogo, nutricionista, patólogo y psicólogo26.
La asesoría genética es un proceso que ayuda a individuos y familias a comprender y adaptarse a las implicancias médicas, psicológicas, familia-res y sociales de las enfermedades genéticas. El asesoramiento genético, es un componente crítico del cuidado clínico apropiado de las pacientes con CG hereditario y sus familias. Permite realizar una evaluación objetiva del alto riesgo, solicitar estudio genético adecuado y ofrecer un manejo clínico individualizado al paciente y su familia. Esta asesoría ha demostrado mejorar los resultados en estos pacientes y sus familias26.
Indicación de exámenes genéticos en cáncergástrico hereditario difuso (HDGC)
En 1998 se desarrolla el International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC), luego del descubrimiento de la asociación del gen CDH1 con el síndrome clínico de HDGC18,27. Según las últimas guías clínicas de este grupo, se considera una indicación para asesoría y estudio genético; la presencia de 2 o más familiares con CG, uno confirmado difuso, independiente de la edad; en segundo lugar individuos con CG menores de 40 años de edad, sin historia familiar previa (Figura 3). Otros criterios consideran la presencia de cáncer de mama lobulillar, historia familiar de labio leporino patologías con las cuales también existe asociación y hallazgos patológicos en biopsias endoscópicas o de piezas de gastrectomía (Tabla 1)25.
Figura 3 Algoritmo de manejo en pacientes con sospecha de cáncer gástrico heredirario difuso. Reproducido con autorización. Referencia: 25. van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge n, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med genet. 2015;52:361-74.
Tabla 1 Criterios para realizar test genético en pacientes con sospecha de cáncer gástrico hereditario difuso
Referencia: 25. van der Post RS, Vogelaar IP, Carneiro F, Guilford P, Huntsman D, Hoogerbrugge N, et al. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. J Med Genet. 2015;52(6):361-74.
De un punto de vista práctico, se toma una muestra de sangre al paciente que se desea estudiar. Lo que tiene mayor rendimiento es estudiar al paciente índice vivo con CG. Si no es posible realizar el examen a pacientes con CG (ej: fallecimiento o rechazo a realizar el examen), se puede estudiar a los familiares de 1er o 2do grado, pero el rendimiento es menor, y un estudio negativo no descarta la presencia de mutación en otros familiares.
Actualmente existe la posibilidad de estudiar no solo 1 gen (CDH1), sino realizar un panel, que incluye entre 10-30 genes asociados CG hereditario, en la medida que la tecnología a avanzado y los precios han bajado en forma notable. Sin embargo, el uso de paneles amplios puede constituir un problema, ya que se han reportado mutaciones en genes no relacionados a la patología en estudio, lo cual enfatiza la importancia de una adecuada asesoría genética pre y postest, que permita dar aplicabilidad a los resultados22.
Indicaciones de exámenes genéticos en cáncer gástrico hereditario o familiar intestinal
Esta entidad hasta ahora ha sido menos definida y a pesar de múltiples estudios existe conocimiento limitado. Se consideran como criterios diagnósticos tener 2 o mas familiares con CG intestinal, uno de ellos diagnosticado bajo los 50 años; o tener 3 o más familiares con CG intestinal a cualquier edad (Tabla 2).
Tabla 2 Criterios diagnósticos para cáncer gástrico hereditario intestinal
Referencia: 17. Oliveira C, Pinheiro H, Figueiredo J, Seruca R, Carneiro F. Familial gastric cancer: genetic susceptibility, pathology, and implications for management. Lancet Oncol. 2015;16(2):e60-70.
Si bien no hay un gen identificado en esta entidad. Se considera valiosos recomendar un estudio de panel genético que incluya los síndromes asociados a CG; es decir APC (APC), Lynch-HNPCC (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, EPCAM), poliposis juvenil (SMAD4 y BMPR1A), Peutz-Jeghers (STK11), Li-Fraumeni (p53) y cáncer de mama y ovario here-ditario (BRCA1-2)15,17.
Una entidad muy relacionada al CG hereditario o familiar intestinal es el adenocarcinoma gástrico y poliposis proximal del estómago (GAPPS), que se identificó en el 2012 y se caracteriza por una herencia autosómica dominante de múltiples pólipos de glándulas fúndicas (incluyendo displasia y adenocarcinoma de tipo intestinal) en el estomago, sin pólipos en el intestino ni el en colon. Recientemente se ha asociado esta patología a una mutación en el promotor del gen APC28.
Alternativas de manejo en cáncer gástrico hereditario o familiar
El manejo de estos pacientes se puede separar en 3 grupos; aquellos con criterios clínicos de HDGC y con mutación en CDH1, en segundo lugar aquellos con criterios clínicos de HDGC y sin mutación en CDH1 y aquellos con CG hereditario o familiar intestinal25 (Figura 3).
Grupo con criterios clínicos de HDGC y CDH1 (+)
Luego de realizar una evaluación completa, la principal recomendación con una mutación en CDH1 es la gastrectomía total (GT). Es de interés realizar una endoscopía digestiva alta para poder identificar casos de cáncer avanzado. La indicación de gastrectomía preventiva, o profiláctica o de reducción de riesgo como se le ha llamado en distintas publicaciones se sustenta en que este grupo de pacientes tienen un alto riesgo de desarrollar CG difuso a lo largo de su vida9. En segundo lugar que el seguimiento endoscópico en estos pacientes en un alto porcentaje no detecta focos pequeños de CG difuso, debido a su pequeño tamaño y su disposición hacia la submucosa y se han reportado casos en seguimiento endoscópico que desarrollan CG avanzado entre 2 evaluaciones endoscópicas29. Además en los estudios de las piezas de GT se encuentran en un 85-95% se encuentran múltiples focos de CG difuso y células en anillo de sello30.31. Por supuesto se deben considerar atenuantes a esta conducta como edad sobre los 70-75 años, comorbilidades que impiden la GT, factores psicológicos, apoyo familia y variables de significado incierto (VUS). Se considera una VUS a una variación en una secuencia de ADN para la cual la asociación con el riesgo de enfermedad no está clara.
Gastrectomía total
La recomendación es realizar la GT en un centro con experiencia, entre los 20 y los 30 años de edad, ya que si bien se han reportado casos desde los 16 años con CG, la frecuencia bajo los 20 años es baja y se puede tomar en cuenta factores como la edad del familiar mas joven con CG en la familia para tomar la decisión25.
Se recomienda hacer una GT, realizando una biopsia rápida del esófago y del duodeno para confirmar la extracción completa de la mucosa gástrica y evaluar focos de metaplasia reportado en el esófago y duodeno. La recomendación actual es realizar una linfadenectomia D1 ya que la posibilidad de encontrar ganglios comprometidos en pacientes sin una lesión identificable en la endoscopía es menor al 1%25. Esta recomendación es distinta en pacientes con una lesión identificable compatible con un CG en la endoscopia ya que estos pacientes requieren una linfadenectomia D2 que es el estándar de tratamiento25. Sobre el abordaje, debe primar la experiencia del grupo quirúrgico; sin embargo la alternativa laparoscópica es atractiva debido a la menor morbilidad reportada y la creciente experiencia nacional y mundial31,36. Pacientes que se someten a una GT, generalmente a temprana edad, requieren seguimiento de por vida, adecuada suplementación vitamínica, seguimiento por nutricionista y en caso de mujeres discutir la posibilidad de futuros embarazos y el seguimiento a realizar debido al riesgo de cáncer de mama lobulillar9,26.
Evaluación de la pieza operatoria
Es clave un minucioso análisis de la pieza operatoria de estas GT. La recomendación es el mapeo completo de la mucosa gástrica. Esta tarea es consumidora de tiempo y el patólogo debe tener los recursos necesarios y la experiencia para realizarlo. Un estudio que compara el manejo estándar de análisis de piezas de GT vs un protocolo de evaluación completa de la mucosa describe un aumento en la identificación de focos de CG desde 60% a 95%37. En casos en que no se encuentran focos de CG se puede considerar la posibilidad de realizar una consulta en un centro con mas experiencia en HDGC25.
Seguimiento endoscópico
En pacientes que no se tratan con una GT por edad, comorbilidades, VUS, o que rechazan la GT se recomienda seguimiento endoscópico. Este seguimiento debe ser realizado por un endoscopista con experiencia en HDGC y guiado por el protocolo de Cambridge, que implica biopsias dirigidas y 30 muestras aleatorias de todo el estomago y analizarse por un patólogo experto25,28.
Grupo criterios clínicos de HDGC y CDH1 (-)
Este grupo de pacientes representa entre un 50-80% de los pacientes con criterios clínicos para HDGC9,25. Y las recomendaciones en estos casos están basadas en menor nivel de evidencia. Sin embargo existen algunos puntos a rescatar. Si aun no se ha realizado, se puede recomendar hacer un panel con distintos genes además de CDH1, incluyendo la secuenciación del gen CTNNA1, que codifica para la proteína α-E-catenina, directamente relacionada con los mecanismos de adhesión celular al igual que CDH119.
Por otro lado se puede recomendar seguimiento endoscópico a los familiares del paciente índice, según el protocolo de Cambridge como se describió anteriormente38. Sin embargo la posibilidad de encontrar hallazgos con estos abordajes es baja y se debe considerar también invitar a familias con estos criterios a estudios de investigación (Figura 3).
Grupo de criterios clínicos de CG hereditario o familiar intestinal
Las recomendación en este grupo de pacientes también están basadas en menor nivel de evidencia. En pacientes en que se identifica un síndrome genético asociado a CG, cada uno de estos síndromes tiene guías clínicas especificas de manejo y en la mayoría recomiendan seguimiento endoscópico debido al mayor riesgo de CG15,16. Si bien es una patología rara, en familias con GAPPS se pueden recomendar seguimiento endoscópico y en algunos casos GT17,28. Y recomendar seguimiento endoscópico a los familiares del paciente índice, según el protocolo de Cambridge como se describió anteriormente.
Experiencia preliminar
Desde el 2014 nuestro grupo ha estudiado (datos no publicados) a 49 familias. En este grupo hemos identificado 2 familias con mutaciones en el gen CDH1; c.88C>A (p. Pro30Thr) y c.1531C>T (p. Gln511*). Una de las cuales es claramente patogénica. Y hemos realizado gastrectomías profilácticas en 4 familiares con la misma mutación patogénica (Figura 4). En una de las piezas de gastrectomía de estos pacientes, se identificaron 5 microfocos intramucosos de carcinoma de células en anillo de sello de tipo difuso; y las piezas de gastrectomía de los otros 3 casos están en evaluación en un centro de referencia internacional de anatomía patológica en HDGC. En ninguno de ellos se identificaron focos de CG en la endoscopía preoperatoria y la indicación de la GT se baso en el examen genético.
Figura 4 Pedigree de familia con mutación c.1531C > T (p. Gln511*) en el gen CDH1. E1: evaluación endoscópica. E2: evaluación molecular. En rojo los 2 casos de cancer gástrico difuso confirmados.
En segundo lugar hemos participado en colaboraciones con distintos laboratorios internacionales con el objetivo de conocer mejor la historia natural de la enfermedad y entender sus mecanismos moleculares39.
Futuras perspectivas
Es mucho lo que se ha avanzado durante los últimos 20 años en CG hereditario. Sin embargo existen muchas dudas sobre que es lo que gatilla el paso desde tener un microfocos a tener un CG avanzado metastásico en pacientes con mutación de CDH1. Y por otro lado entender que factores genéticos o epigenéticos están asociados a pacientes con criterios clínicos HDGC y son CDH1 (-). Y en forma muy relevante cual es el manejo ideal que se debería indicar en familias con CG intestinal familiar o hereditario.
Es mucho lo que sabemos, pero es mucho mas aun lo que no sabemos y lo que lo hace un tema tan interesante de seguir estudiando, idealmente a través de estudios multicéntricos nacionales e internacionales.
