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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.126 n.7 Santiago jul. 1998

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98871998000700001 

Trabajos de Investigación

Influencia de factores de riesgo y
terapia farmacológica en la
mortalidad de hipertensos esenciales
 
Oscar Román A, Gerardo Cuevas S, Daniel Bunout B.
 
Influence of pharmacological
treatment and risk factors on
mortality of hypertensive patients
 
Background: The VJN consensus stated that although new antihypertensive agents, such as angiotensin converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers, are considered safer drugs, there is no firm evidence from large controlled trials that these drugs are associated with a lower cardiovascular mortality. Aim: To study the association between cardiovascular risk factors, blood pressure levels, pharmacological treatment and mortality in a group of hypertensive patients followed at an hypertension outpatient clinic. Patients and methods: Patients with essential hypertension were treated with different antihypertensive medications, according to physicians criteria, and controlled until death or loss from follow up. Causes of death were obtained from hospital records and death certificates. Survival was analyzed using life tables, comparisons between groups of patients were done using chi square or a Cox's proportional hazards model. Results: Three hundred thirty nine hypertensive patients aged 33 to 80 years old were followed for a mean period of 9.8 ± 4.9 years. Eighty six were treated with beta blockers, 64 with diuretics, 133 with calcium antagonists and 56 with ACE inhibitors. Blood pressure dropped similarly with all medications. During follow up, 79 patients died. Life table analysis showed that patients with a history of angina, diabetes or myocardial infarction had higher mortality rates. Similarly, patients treated with beta blockers and diuretics had higher mortality than patients treated with calcium antagonists or angiotensin converting enzyme inhibitors. The proportional hazards model showed that the effect of treatment modality persisted after correction for the other risk factors for mortality. Conclusions: In this series of hypertensive patients, those treated with beta blockers or diuretics had higher mortality rates than those receiving calcium channel antagonists or angiotensin converting enzyme inhibitors.
(Key-words: Hypertension; Antihypertensive agents; Adrenergic beta-antagonists; Calcium channel blockers)
 
 La incidencia de complicaciones cardiovasculares, fatales y no fatales, aumenta en relación al incremento de las cifras de presión arterial (PA) tanto sistólica como diastólica1-, 4. Además, existe una correlación directa y continua entre el nivel de PA y el riesgo relativo de accidente coronario y cerebrovascular, relación que se extiende hasta niveles considerados normales de PA, como 120/80 mmHg 5-, 8.

Actualmente el tratamiento integral del hipertenso esencial debe considerar la modificación de los otros factores de riesgo cardiovascular (CV) presentes en él 8, 9, junto a la reducción de la PA mediante la modificación del estilo de vida y el tratamiento farmacológico10-, 12. Estudios con meta-análisis de ensayos randomizados y a largo plazo han demostrado que reducciones pequeñas de la PA (3 a 7 mmHg), obtenidas a cualquier nivel de ella, disminuyen significativamente la incidencia de infarto miocárdico (IAM) y accidente cerebrovascular (AVE)6,8,13,14.

Sin embargo, desde más de una década ha existido preocupación por la influencia que en el pronóstico puedan tener algunos efectos metabólicos adversos de los anti-hipertensivos, particularmente de diuréticos y beta-bloqueadores15-, 17. Ambos tipos de drogas pueden reducir la sensibilidad a la insulina, elevar los niveles de triglicéridos y reducir los de HDL-colesterol16,18,19. Estos cambios en el perfil lipídico podrían tener un efecto adverso en el riesgo CV y ensombrecer el efecto beneficioso de la reducción de la PA2, 16. Pero por otro lado los nuevos hipotensores, antagonistas de los canales lentos de Ca++ (Ca++Atg) e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IEC), no alteran el metabolismo lipídico y parecen tener efectos favorables sobre la función endotelial y la aterogénesis, lo que los haría ser considerados como fármacos más seguros20-, 25. Sin embargo, no existe evidencia basada en estudios a largo plazo del mejor efecto de estos nuevos fármacos sobre la morbi-mortalidad de la hipertensión esencial en relación a diuréticos y beta-bloqueadores12, lo que ha generado una controversia al respecto, aún no dilucidada12, 20.

Dado que desde hace 20 años hemos seguido con diversas terapias farmacológicas a un número significativo de hipertensos esenciales, nos ha parecido de interés estudiar en ellos la mortalidad en relación a los factores de riesgo y a los niveles de PA al inicio del estudio, y en especial a la reducción de la PA y al tipo de droga hipotensora utilizada durante el seguimiento.

 

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Entre enero de 1974 y enero de 1993 ingresaron 858 hipertensos esenciales a la Unidad externa de Hipertensión Arterial del Hospital San Borja-Arriarán. Esta Unidad mantiene características especiales, por cuanto recibe referencias de los Policlínicos periféricos de Atención Primaria y, por tanto, desde hipertensos iniciales a hipertensos esenciales complicados (etapas I a III, criterio OMS)26. En 1974 se inició un estudio prospectivo observacional a largo plazo cuyo objetivo fue estudiar la morbimortalidad de la enfermedad en una cohorte tratada con los fármacos, esquemas y criterios de indicación aceptados internacionalmente durante el período de seguimiento26-, 29, 12.

Criterio de ingreso. No varió en todo el período: PA sistólica > 140 mmHg y diastólica >90 mmHg, medida de acuerdo a las reglas universalmente aceptadas, en un comienzo en posición supina, sentada y erecta, y luego sólo en posición sentada. Se practicaron dos registros separados por 3 minutos y su promedio se anotó como valor del control, el cual se repitió quincenalmente 3 veces bajo placebo. Si el paciente estaba recibiendo algún fármaco hipotensor, se efectuaba un lavado de droga en forma lenta y progresiva para evitar fenómeno de rebote26 y se continuaba con placebo en la forma ya señalada.

Exámenes .Durante la fase placebo, los pacientes eran sometidos a un reexamen clínico completo (el primero había sido practicado en Atención Primaria), con anamnesis y examen clínico dirigidos a establecer posible compromiso de órganos blanco, y una batería de exámenes filtro complementarios para excluir hipertensión secundaria y reconocer complicaciones y/o daño de órganos blanco, a saber: sedimento urinario, glicemia, perfil lipídico, nitrógeno ureico, creatininemia, potasemia, fondo de ojo, radiografía de tórax, y electrocardiograma de reposo. Cuando existió fuerte sospecha de hipertensión secundaria se agregaron pielografía de eliminación, examen urológico, arteriografía renal selectiva, nefrograma, catecolaminas y cortisol plasmáticos27.

Citerios de exclusión.Además de la hipertensión secundaria, se consideraron la hipertensión maligna (ex renal y retinopatía), cánceres, hepatopatías crónicas, afecciones hematológicas severas, enfermedades mentales significativas, alcoholismo y drogadicción.

Tratamiento. Se realizó de acuerdo a los criterios prevalecientes durante el seguimiento, los que variaron escasamente. En los primeros años se utilizó el esquema de la escalera personalizado en función de edad, factores de riesgo, enfermedades concomitantes (diabetes, enfermedad bronquial, etc) y compromiso de órganos blanco. Luego se flexibilizó el esquema hacia monoterapia amplia de primera elección, asociando fármacos de acuerdo a respuesta hipotensora y a su disponibilidad, manteniendo siempre la indicación personalizada26,28,29. Los fármacos comúnmente utilizados fueron diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) y betabloqueadores (propanolol, atenolol) en los primeros años, y Ca++Atg (nifedipino, nitrendipino) e IEC (enalapril, lisinopril, ramipril y captopril) en los años más recientes.

Aunque no se utilizó un protocolo determinado, tanto los criterios de indicación como de titulación y manejo de asociaciones fueron casi invariables durante todo el período, pues el equipo médico no se modificó (tres médicos solamente), lo que permitió reducir a un mínimo la variación de tales parámetros.

Seguimiento .Los pacientes fueron controlados en la Unidad cada 15 días durante la fase de titulación o de cambio de esquema (asociación o sustitución), y cada uno o dos meses en el resto del seguimiento. Los registros de PA de cada visita mensual fueron promediados por el año respectivo y luego por todo el período hasta la muerte, abandono o corte evaluador, de modo de obtener un solo valor resumen del efecto terapéutico (equivalente a la "mean-in BP"de la literatura)4. La droga principal usada como tratamiento (de más largo uso en monoterapia o más importante en las asociaciones) fue considerada para el análisis estadístico.

Todas las causas de muerte fueron obtenidas de las fichas clínicas de los hospitales, de visitas domiciliarias, llamadas telefónicas y certificados de defunción. Al término del seguimiento, sólo los pacientes que tenían más de un año de seguimiento y sus datos iniciales completos (factores de riesgo, enfermedades concomitantes y evaluación de daño de órganos blanco) fueron incluidos en el análisis. Trescientos treinta y nueve pacientes cumplieron tales requisitos y constituyen el material de este estudio.

Estadística. Los resultados se expresan como promedio ± desviación estándar. Las diferencias entre los promedios se analizaron utilizando el test de "t"de Student. Las diferencias para series repetidas se realizaron según ANOVA. La mortalidad se estudió utilizando tablas de vida, censurando las observaciones incompletas30. Se usó el test de Cox para comparar la mortalidad de dos diferentes grupos y X2 para comparar dos o más grupos. El modelo de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para estimar la influencia de las diversas variables en la mortalidad31,34,33. Las variables independientes incluidas en el modelo fueron la historia de angina, de IAM y diabetes (transformadas en "dummies", eran 1 afirmativo y 0 negativo), edad, PA sistólica y diastólica iniciales, colesterol total, riesgo de eventos cardiovasculares calculado usando la ecuación de Kannel34 y número de cigarrillos consumidos durante el seguimiento. Los pacientes también fueron estratificados de acuerdo a la droga antihipertensiva, tal como será explicado en los resultados.

 

RESULTADOS

Trescientos treinta y nueve pacientes hipertensos fueron seguidos durante 3.564 ± 1.788 días (9,8 ± 4,9 años). Ciento treinta y tres fueron tratados con Ca++Atg, 86 con ß-bloqueadores, 64 con diuréticos y 56 con IEC de la angiotensina. La PA disminuyó significativamente durante el primer año de seguimiento y permaneció estable en lo sucesivo. No se observaron diferencias en la cuantía de la reducción tensional entre los diversos tipos de antihipertensivos (Figura 1).

Setenta y nueve pacientes fallecieron durante el seguimiento. Las causas de muerte fueron IAM en 2O, AVE en 18, enfermedad arterial oclusiva periférica en 7, insuficiencia cardíaca en 9, insuficiencia renal en 8, muerte súbita en 3, coma diabético en 2, algún tipo de cáncer en 9 y enfermedad infecciosa en 3. Al comparar los datos demográficos y de laboratorio al ingreso entre los sobrevivientes y los fallecidos, estos últimos tenían mayor edad, fumaban más cigarrillos y tenían valores más elevados de PA y de colesterol total (Tabla 1).
Las tablas de vida mostraron que los pacientes con historia de diabetes, angina, infarto miocárdico o presencia de hipertrofia ventricular izquierda tenían tasas de mortalidad más elevadas que los casos que no la presentaron (p< 0,001 para todas las comparaciones, no se muestran la tablas respectivas).

Los pacientes tratados con ß sect;-bloqueadores y diuréticos tuvieron una mortalidad significativamente mayor que los tratados con inhibidores de la enzima convertidora o con antagonistas del Ca++ (Figura 2).

Los pacientes que recibieron ßsect;-bloqueadores y diuréticos fueron agrupados en un grupo de tratamiento, en tanto que los que recibieron IEC o Ca++ antagonistas lo fueron en otro. La edad, sexo, tiempo de seguimiento, colesterol, presencia de hipertrofia ventricular izquierda y riesgo de eventos cardiovasculares según la ecuación de Kannel de ambos grupos se muestran en la Tabla 2. Al analizar mortalidad con el modelo de riesgos proporcionales de Cox, ambos grupos fueron estratificados al efecto. El modelo demostró que la edad, el tabaquismo y el tipo de medicación antihipertensiva usada eran predictores independientes de mortalidad (Tabla 3).

 
DISCUSIÓN

Este estudio apoya la tesis que los pacientes tratados con beta-bloqueadores o diuréticos tienen mayor mortalidad que los tratados con los dos nuevos grupos de antihipertensivos, Ca++Atg e IEC. Aunque beta-bloqueadores y diuréticos continúan siendo considerados de primera elección en la terapia antihipertensiva por las evidencias de reducción significativa de la morbimortalidad mostradas en los estudios de largo plazo 4, lo que ha sido apoyado por las recomendaciones del último consenso12, sus efectos metabólicos adversos han mantenido las dudas respecto a su seguridad a largo plazo2,11,15-,17. Diversos estudios han demostrado que los hipertensos son insulino-resistentes y que este factor podría jugar un rol patogenético en la enfermedad y en su riesgo cardiovascular35-, 37. Los diuréticos pueden inducir intolerancia a los carbohidratos, reduciendo la secreción de insulina y aumentando la resistencia periférica a ella. La hipokalemia asociada a diuréticos aparentemente también juega un rol importante en este efecto37. Los betabloqueadores alteran el clearance de triglicéridos e inducirían hipertrigliceridemia20. Así, ambos tipos de fármacos podrían contribuir a agravar los problemas metabólicos de los hipertensos17,20,35.

 
Tabla 1. Datos demográficos y de laboratorio inicial de los pacientes estudiados
(promedio ± desviación estándar)
 
 
Tabla 2. Datos demográficos y de laboratorio de pacientes tratados con diuréticos o ß-bloqueadores y pacientes tratados con antagonistas de calcio o inhibidores de la enzima convertidora de anglotensina
* calculado utilizando la ecuación de Kannel (ver referencia 34)

Tabla 3. Modelo de riesgo proporcional de Cox para predecir la mortalidad de los pacientes
Comparación de análisis estratificado (entre grupos ***) y análisis colapsado a través de grupos X2= 116,6: p> 0,001.
*= Estas variables fueron convertidas a dummies donde 1= psositivo y 2= negativo ; ** ver referencia 34;
*** éstos son los grupos de tratamiento: Grupo 1= beta-bloqueadores y diuréticos, Grupo 2= antoagonistas de canales de calcio e inhibidores de la enzima de angiotensina.

 

Por otro lado, los nuevos fármacos Ca++Atg e IEC no presentan tales efectos adversos y parecen presentar efectos potencialmente favorables en la experimentación y en diversos estudios clínicos respecto al daño vascular en los órganos blanco de la hipertensión20,35,38-41. El V consenso reconoce que "estas nuevas drogas tienen potenciales beneficios de importancia, no han sido usadas aún en ensayos controlados de largo plazo, por lo que podrían ser reservadas para situaciones especiales"12. Sabemos que hay estudios de largo plazo en marcha con algunas de estas drogas42, pero, aunque el número de nuestros pacientes es reducido, el largo período de seguimiento (promedio 9 años) nos permite establecer una comparación entre los dos tipos de drogas en controversia.

Aunque este seguimiento a largo plazo no fue diseñado como estudio controlado puesto que los primeros estudios randomizados ya habían probado la eficacia antihipertensiva de los primeros fármacos (diuréticos, beta-bloqueadores)1, 2, el uso de los fármacos de acuerdo al criterio personalizado en primer lugar, y luego empíricamente de acuerdo a la técnica de prueba y error, permitió una adecuada diversidad de regímenes terapéuticos. Ello, junto al largo seguimiento (promedio cercano a los diez años), permite a nuestro criterio comparar la mortalidad asociada a diferentes fármacos o familias de fármacos43. Sin embargo, estos datos deben necesariamente considerarse preliminares, mientras no sean confirmados en estudios prospectivos y doble ciego.

Los abandonos se produjeron en una proporción del 12% a 20 años, cifra que es aceptable en series de este tipo y similar a la de los grandes estudios randomizados1,3,4,44. Los abandonos de pacientes seguidos por más de un año fueron considerados en el análisis por tabla de vida (modelo intención de tratar) y en el modelo de análisis de riesgos proporcionales de Cox 42, 45. El mayor tiempo de seguimiento de los pacientes tratados con bloqueadores de calcio o inhibidores de enzima convertidora puede explicarse por la menor mortalidad de este grupo.

Los factores de riesgo cardiovascular que influenciaron la mortalidad en esta serie fueron la edad, diabetes, tabaquismo y niveles de la PA diastólica, factores que son similares a los encontrados en diversos estudios epidemiológicos de gran casuística9-, 11. Este hecho apoya nuestro principal hallazgo, cual es la diferencia de mortalidad entre los fármacos clásicos (diuréticos y beta-bloqueadores) y los nuevos de las familias Ca++Atg e IEC de la angiotensina. Un diseño inadecuado y un análisis estadístico incorrecto no habrían mostrado una asociación significativa de los factores de riesgo conocidos con la mortalidad32,33,43. Obviamente, será necesario esperar los resultados de estudios con mayor casuística y de largo plazo para confirmar o corregir estos hallazgos iniciales.


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Recibido el 22 de septiembre, 1997. Aceptado en versión corregida el 6 de marzo, 1998.
Departamento de Medicina, Campus Centro, Facultad de Medicina, e Instituto de Nutrición 
y Tecnología de los Alimentos (INTA), Universidad de Chile; y Departamento de 
Cardiología, Hospital San Borja Arriarán. Santiago de Chile.

Correspondencia a: Dr. Oscar Román A. Av Salvador 221, Santiago, Chile. Fax: (56-2) 5567576.

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