Glomerulonefritis crescéntica con
anticuerpos anticitoplasma de
neutrofilos (+) en niños.
Casos clínicos

Anti neutrophil cytoplasmic
antibody (ANCA) positive
crescentic glomerulonephritis in
children. Report of two cases

Felipe Cavagnaro SM y Eduardo Talesnik G.

Anti neutrophil cytoplasmic antibodies are associated to vasculitis and crescentic glomerulonephritis in adults. However, this association has been seldom reported in children. We report two girls aged 12 and 15 years old with ANCA + glomerulonephritis. Both were subjected to a percutaneous kidney biopsy. One girl had to enter a chronic hemodialysis program. The other patient recovered her renal function and after 12 months of treatment with steroids and cyclophosphamide microscopic hematuria and proteinuria persist but with normal kidney function. ANCA should be measured in children with vasculitis and glomerulonephritis.
(Key Words: Antibodies, ANCA; Glomerulonephritis; Neutrophil activation; Vasculitis)

Recibido el 22 de abril, 1999. Aceptado el 6 de mayo, 1999.
Departamento de Pediatría, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica
de Chile. Santiago de Chile.

Se define como glomerulonefritis crescéntica (GNC) a la inflamación glomerular que se acompaña característicamente de la formación de adherencias glomérulo-capsulares o"medias lunas" (crescénticas), y que frecuentemente, aunque no necesariamente, se asocian a un deterioro progresivo y rápido de la función renal, razón por la que suelen clasificarse bajo el nombre de glomerulonefritis rápidamente progresiva. Su incidencia en niños parece ser baja, y según su etiología pueden asociarse a compromiso simultáneo de otros parénquimas. Su evolución, muchas veces agresiva, obliga a considerar a esta patología como una urgencia, en relación a un oportuno diagnóstico y tratamiento. Entre las causas asociadas a este daño renal, ha cobrado especial importancia, en esta última década, la detección de anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA)¹. Estos son auto-anticuerpos contra gránulos constitutivos de células mieloides y han sido descritos en varias enfermedades auto-inmunes y vasculitis asociadas a la presencia de GNC necrotizantes. En el presente trabajo, se presentan dos casos clínicos de pacientes pediátricos con GNC asociadas a ANCA (+) y se analizan elementos clínicos y de laboratorio relevantes de esta patología.

Caso 1. Paciente de 15 años con historia de 1 semana de decaimiento progresivo, palidez, náuseas con vómitos ocasionales y cefalea vespertina intensa. Dos días previos al ingreso se agregó edema periorbitario, mayor decaimiento y se constató bajo volumen urinario. Al momento de la admisión al hospital, la paciente presentaba discreto edema facial y de extremidades inferiores, palidez de piel y mucosas, presión arterial de 150/105 y frecuencia cardíaca de 82 x'. Entre los exámenes de ingreso destacaban hematocrito 19,9%, leucocitos 9500 x mm³ (53% neutrófilos), plaquetas 150.000 x mm³, velocidad de eritrosedimentación 62 mm/h, protrombina 86%, TTPK 11,7'', nitrógeno ureico 106 mg/dl, creatininemia 10,1 mg/dl, uricemia 6,9 mg/dl, calcio 7,4 mg/dl, fósforo 6,7 mg/dl, sodio 136,6 mEq/l, potasio 6,6 mEq/l, cloro 107 mEq/l. Examen de orina: proteinuria 2 g/l, hematíes incontables por campo, cilindros hialinos, céreos y gruesos con inclusiones granulosas numerosos en la preparación.

La paciente recibió tratamiento diurético y antihipertensivo en forma intensiva, y se sometió a hemodiálisis aguda, rápidamente, luego del ingreso. Al día siguiente inició tratamiento esteroidal con metilprednisolona en bolos de 1 g al día y se realizó biopsia renal percutánea que demostró glomerulonefritis crescéntica en etapa de organización fibrosa, con 92% de los glomérulos obsoletos; la inmuno fluorescencia indirecta (IFI) fue levemente positiva para C3 e IgM en arteríolas y la microscopía electrónica mostró algunos depósitos densos en zona subepitelial y mesangio (Figura 1). Estudios serológicos tomados a su ingreso mostraron: anticuerpos antinucleares (-), anti DNA (-), p-ANCA (+) dilución 1/40, C3 75 mg/dl, C4 33 mg/dl, VIH (-), marcadores virales para hepatitis A, B y C negativos. Ante esta situación clínica, se decide suspender terapia inmunosupresora. La paciente ingresa a un programa de hemodiálisis crónica donde logra buen control de su insuficiencia renal.

 

 

 

 

 

FIGURA 1. Microscopía de luz (x 500) que muestra 2 glomérulos (G) con marcada organización fibrosa y presencia de túbulos (T) con signos de atrofia.

 

Caso 2. Mujer de 12 años, quien inició dos semanas previas a su hospitalización un cuadro febril moderado acompañado de odinofagia, mialgias de extremidades inferiores, decaimiento y tos seca. Este cuadro fue interpretado inicialmente como una virosis, sin embargo se complicó con parestesias de extremidades, artralgias y dificultad respiratoria progresiva. Se hospitalizó en Unidad de Cuidados Intensivos, requiriendo intubación y conexión a ventilación mecánica, momento en que se constató hemorragia pulmonar masiva. En ese período, la paciente presentaba diuresis normal, sin compromiso hemodinámico. Sus exámenes de laboratorio de ingreso eran: hematocrito 23%, leucocitos 12100/uL (15% baciliformes), plaquetas 304.000/uL, VHS 105 mm/h, PCR 19,5 mg/l, protrombina 60%, TTPK 31'', nitrógeno ureico 18 mg/dl, creatinina 0,9 mg/dl, sodio 135 mEq/l, Potasio 4 mEq/l, Calcio 7,8 mg/dl. Análisis de orina reveló proteinuria 1,5 g%o, eritrocitos incontables, la mayoría dismórficos (acantocitos) y cilindros granulosos gruesos, céreos, eritrocitarios, piocitarios y celulares. Gases arteriales sin acidosis metabólica. Radiografía de tórax mostró extensa ocupación de ambos campos pulmonares con sombras de tipo alveolar, confluentes. Ecografía renal mostró riñones aumentados de tamaño, con aumento de ecogenicidad difusa.
Ante la sospecha de enfermedad de Goodpasture, se inició tratamiento con pulsos de metilprednisolona y plasmaféresis.
A las doce horas de hospitalización se practicó una biopsia renal percutánea que demostró glomerulonefritis crescéntica con lesiones focales y segmentarias necrotizantes (53% de área glomerular) sin formación de granulomas; la inmunofluorescencia indirecta fue solo levemente positiva para C3 en glomérulo y la microscopía electrónica mostró muy escasos depósitos densos en asas capilares (Figura 2). Estudio serológico mostró: anticuerpos antinucleares (-), anti DNA (-), anticardiolipinas (-), anti membrana basal glomerular (-), p-ANCA (+) dilución 1/40, ASO <200 UI/ml, C3 133 mg/dl, C4 35 mg%. Posteriormente la paciente evolucionó con mejoría del cuadro pulmonar, extubándose al tercer día de hospitalización, pero desarrollando oligoanuria y elevación de nitrógeno ureico y creatinina plasmática (hasta 107 mg/dl y 3,4 mg/dl, respectivamente), requiriendo hemodiálisis al 5º día. Luego de 3 pulsos iv de 1 g de metilprednisolona, el paciente recibió un pulso de ciclofosfamida iv 500 mg/m² y otras 5 sesiones de plasmaféresis. Su función renal comenzó a mejorar paulatinamente al 10º día de hospitalización, luego de la tercera sesión de hemodiálisis aguda. Se dió de alta al 16º día de hospitalización en buenas condiciones, con buena diuresis espontánea, recibiendo tratamiento con prednisona y pulsos iv de ciclofosfamida mensual. Como complicación aguda de su enfermedad, la paciente desarrolló trastornos de la marcha debido a una mononeuritis multiplex secundaria a su vasculitis. Luego de doce meses de tratamiento, la paciente se encuentra en buenas condiciones, con función renal normal pero con análisis de orina que muestra persistencia de hematuria microscópica y proteinuria de ± 0,5 g/l. Ha recibido 12 pulsos de 750 mg de ciclofosfamida ev y su dosis actual de prednisona es de 7,5 mg al día.

 

 

 

 

 

FIGURA 2. Microscopía de luz ( x 500) que muestra glomérulo (G) presentando importante adherencia glomerulocapsular de tipo fibrocelular (flecha).

 

DISCUSIÓN

El diagnóstico y clasificación de las vasculitis ha presentado importantes modificaciones con el descubrimiento y caracterización de los ANCA, lo que ha aportado mayor fundamento en la orientación del manejo clínico de estos pacientes. ANCAs con diferente especificidad han sido demostrados en algunos pacientes con vasculitis sistémicas y/o GNC necrotizantes, especialmente en aquellas con muy escasa o nula presencia de depósitos inmunes (pauci-inmunes) en estudios inmuno-histológicos^1,2 (Tabla 1).

Estos anticuerpos se unen a enzimas lisosomales de neutrófilos y monocitos, y su detección se basa en técnicas de IFI y ELISA, destacándose principalmente dos tipos de distribución intracelular según IFI: la citoplasmática (c-ANCA) y la perinuclear (p-ANCA). Los c-ANCAs están dirigidos mayoritariamente (90%) contra la proteinasa 3, y tienen una fuerte asociación con granulomatosis de Wegener y con menor frecuencia a la poliarteritis microscópica. Los p-ANCA, por su lado, están principalmente (90%) dirigidos contra la mieloperoxidasa y han sido asociados con poliarteritis microscópica, GNC necrotizante idiopática, y ocasionalmente con granulomatosis de Wegener^2-4 (Tabla 2).

La detección de ANCA puede tener, además de su utilidad diagnóstica, implicancias predictivas en el seguimiento, pues la elevación de los títulos de ANCA puede preceder a la aparición de síntomas o alteraciones en el examen de orina; por otro lado, la ausencia de estos anticuerpos hace menos probable una recaída^4-6.

Se desconoce el mecanismo por el cual se producen los ANCA. Se ha postulado que estos auto-anticuerpos tendrían un rol patogénico en las vasculitis, pues la adherencia de células polimorfonucleares mediadas por ANCA al endotelio vascular inducirían la liberación de componentes citotóxicos desde los gránulos (ej. enzimas proteolíticas y radicales libres) que provocarían el daño endotelial. A nivel renal, el daño microvascular caracteriza a esta enfermedad, si bien no se ha logrado reconocer a los ANCA en el sitio de lesión de este parénquima. La presentación inusual o prolongada de antígenos ANCA al sistema inmune, en el contexto de infecciones, o una predisposición genética específica pudiera conducir a la producción de estos auto-anticuerpos en un proceso no caracterizado aún ^4,7,8.

Desde el punto de vista clínico, la evolución de las GNC ANCA (+) es variable, pudiendo mantenerse oligosintomáticas hasta producido un severo e irreversible daño renal, en que predominan las manifestaciones clínicas de la insuficiencia renal crónica terminal, como ocurrió en el primer caso presentado, afectado por una vasculitis delimitada al riñón (GNC idiopática), o manifestarse como un cuadro extra-renal agudo de gran gravedad, como ocurre en granulomatosis de Wegener y poliarteritis microscópica con compromiso pulmonar hemorrágico, como lo ejemplificó el segundo caso descrito^2-5. En cuadros de evolución más arrastrada, la presencia de hematuria con eritrocitos dismórficos y/o cilindros eritrocitarios y proteinurias moderadas pueden ser las primeras manifestaciones de la enfermedad. Sobre el 90% de estos pacientes presentan un pródromo con características similares a un cuadro gripal (mialgias, artralgias, fiebre, decaimiento), que antecede en días o semanas al cuadro principal³. Durante esta etapa puede ser llamativo una elevación de marcadores inflamatorios de fase aguda, como la proteína C reactiva y la velocidad de eritrosedimentación².

El espectro de enfermedades asociadas a ANCA (+) parece ser similar en adultos y niños, pero pareciera existir un predominio de mujeres en la población pediátrica⁹. En adultos, la incidencia de insuficiencia renal crónica terminal es de 25% y la tasa de mortalidad a 30 meses es de 25%. En niños, la tasa de mortalidad parece ser bastante menor, pero la incidencia de insuficiencia renal crónica terminal se eleva por sobre el 30%^3,4,9,10. La sobrevida renal parece ser peor en pacientes que debutan con creatininemia elevada, raza negra y cambios vasculares e intersticiales escleróticos en la histología renal³. En términos de pronóstico vital, el compromiso pulmonar hemorrágico asociado conlleva el mayor riesgo de muerte^2-4,11. Alrededor del 50% de los pacientes presentan recaídas de la enfermedad luego del tratamiento o en la fase de mantención de éste². Estas recaídas son usualmente precedidas por hematuria microscópica, cilindruria y deterioro de la función renal; las fluctuaciones de la proteinuria no parecen ser buenos indicadores de enfermedad activa, ya que pueden estar relacionados a esclerosis glomerular previa³.

Las alternativas terapéuticas en la GNC ANCA (+) están aún en debate, no existiendo, por el momento, un claro consenso al respecto. Nuestro esquema (Tabla 3) se asemeja a lo descrito recientemente en experiencias norteamericanas¹⁰ y europeas², en que debe adecuarse a la etapa clínica y cronológica de la enfermedad. Pareciera estar demostrado, que la combinación de corticoides y citotóxicos, se asocia a un mejor pronóstico futuro que el tratamiento esteroidal exclusivo¹². Del mismo modo, el retraso en instaurar un tratamiento efectivo, muchas veces debido a un diagnóstico tardío, se asocian a peor sobrevida renal¹³.

Tabla 3. Esquema terapéutico en GNC necrotizante asociado a ANCA

Terapia inmunosupresora aguda (0 a 2 semanas del diagnóstico)

Metilprednisolona ev en altas dosis (10 mg/kg/día), máximo 1 g) asociado a ciclofosfamida iv 500-750 mg/m2/dosis. En casos de gran severidad, con compromiso pulmonar marcado, asociamos plasmaféresis (6 sesiones día por medio). Según necesidad del cuadro clínico, se apoya al pacientecon ventilación mecánica y/o diálisis. Terapia inmunosupresora de inducción (2 semanas a 6 meses del diagnóstico)

Prednisona oral 2 mg/kg/día por 6 meses, reduciendo lentamente la dosis desde el 2º ó 3er mes. Además, ciclofosfamida en bolos mensuales de 750 a 1000 mg/m2. Terapia inmunosupresora de mantención (>6 meses de diagnóstico, y si está en remisión clínica).

Prednisona a días alternados 1 a 2 mg/kg, acompañada con ciclofosfamida oral 2 mg/kg/día o por azatioprina 1,5 a 2 mg/kg/día. La prednisona puede mantenerse, en días alternos, por 1 año o más, en dosis decrecientes de 0,5 a 1 mg/kg/día al terminar el primer año, y de 0,15 a 0,4 mg/kg/día al finalizar el segundo año. En algunos pacientes puede ser de utilidad agregar inhibidores de la enzima convertidora con el objeto de disminuir pa proteinuria y prolongar la sobrevida renal.

La utilidad de la biopsia renal nos parece indiscutible al permitirnos confirmar el diagnóstico de GNC, dimensionar la severidad del compromiso del tejido renal, y orientar el diagnóstico etiológico y su eventual tratamiento¹⁴. Esta debe ser realizada tan pronto como se sospeche un compromiso inflamatorio renal (análisis de orina con proteinuria y/o hematuria y/o cilindruria), asociado a compromiso de la función renal (elevación de la creatinina-nitrógeno ureico), o sin éste pero en un contexto de vasculitis sistémica. Los hallazgos característicos en la histología renal de las GNC ANCA (+) son necrosis fibrinoide de capilares glomerulares y arteriolas, usualmente asociadas a formación de crescénticas. En los casos de granulomatosis de Wegener, pueden encontrarse granulomas que permiten diferenciarlo de la poliarteritis miocroscópica o de la GNC necrotizante idiopática^1,3,4. El análisis inmuno-histológico muestra, clásicamente, ausencia o escasez de depósitos de inmunoglobulinas en sitios de inflamación. En el caso de los dos pacientes reportados, el cuadro clínico asociado al resultado de la histopatología renal y a los resultados serológicos, permitieron diagnosticar a ambos de forma rápida, decidiendo tratamientos racionales en cada caso. Es así, como la cronicidad del primer paciente orientó a suspender los inmunosupresores en una patología acotada al riñón (GNC necrotizante idiopática); en el segundo caso, los mismos elementos permitieron descartar una enfermedad de Goodpasture y se pudo enfocar el tratamiento hacia una vasculitis sistémica del tipo poliarteritis microscópica o, menos probable, una granulomatosis de Wegener, si bien entre estas dos últimas puede haber considerable sobreposición clínica y serológica. En referencia al segundo caso, también debe tenerse en cuenta que alrededor del 20-30% de los pacientes con enfermedad antimembrana basal glomerular pueden ser ANCA (+), pudiendo así desarrollar cualquier manifestación de las vasculitis por este auto-anticuerpo³.
De los casos clínicos presentados y su posterior discusión, concluimos que ANCA debe ser buscado en todo niño y adolescente en que se sospeche o se diagnostique una vasculitis sistémica y, particularmente, en aquellos con GNC necrotizante y pauci-inmune. En este grupo, un tratamiento inmunosupresor adecuado y oportuno puede mejorar sustancialmente el pronóstico renal y vital.

Agradecimiento.
Los autores agradecen al Dr. Helmar Rosenberg por su experta ayuda en el análisis inmuno-histológico de los casos presentados.

Correspondencia a: Dr. felipe Cavagnaro SM. Lira 44, Santiago-Chile. Fono: 6863041. Fax: 2119784.

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