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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.127 n.9 Santiago set. 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98871999000900013 

MEDICINA MOLECULAR

Identificación de defectos
moleculares en las enfermedades
hepáticas. Ejemplos recientes

Identification of molecular defects
in liver diseases: Recent advances

Marco Arrese J.

 

Recent molecular studies have resulted in the identification of genetic alterations underlying several hereditary disorders of the liver. Cloning of disease genes are increasing our understanding of the basic defects in liver diseases. This review focuses on selected inherited liver diseases such as hyperbilirubinemic syndromes, hemochromatosis, Wilson disease and genetic cholestatic syndromes and illustrate the knowledge gained on these disorders from molecular studies. Potential implications of the identification of disease genes such as practical applications for diagnosis, information on prognosis and the possibility to design new therapies are discussed.
(Key Words: Epidemiology molecular; Genetics, biochemical; Molecular biology; Molecular medicine).

Recibido el 1 de julio, 1999. Aceptado el 12 de julio, 1999.
Trabajo financiado parcialmente por FONDECYT, proyecto 1990519.
Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad
Católica de Chile.

En los últimos cinco años se han producido notables avances en el esclarecimiento de las bases moleculares de algunas enfermedades hepáticas. Ello ha sido posible gracias a la aplicación de sofisticadas técnicas de biología molecular, que han permitido la identificación de genes que codifican proteínas funcionalmente críticas para el desarrollo de los procesos de síntesis, metabolismo y excreción que desempeña el hígado. La información acerca de la manera en que estos genes son regulados, en condiciones normales y patológicas, tiene importantes proyecciones en cuanto permite definir los mecanismos moleculares subyacentes a determinados fenotipos y el desarrollo de nuevas herramientas diagnósticas. Además, el conocimiento de las bases moleculares de una enfermedad específica permite también el estudio y desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, entre las cuales se incluye la terapia génica. Por lo tanto, y desde una perspectiva conceptual, el proceso de identificación de genes cuya función defectuosa o ausente es responsable de enfermedades, tiene un gran impacto en la investigación básica, clínica y epidemiológica de enfermedades específicas. El propósito del presente artículo es revisar información generada recientemente, acerca de la identificación de los defectos genéticos subyacentes a algunas enfermedades hepáticas hereditarias.

 

HIPERBILIRRUBINEMIAS (TABLA 1)

Tabla 1. Enfermedades hereditarias del metabolismo o transporte de la bilirrubina

Enfermedad Gen defectuoso Cromosoma Fenotipo
  (función)    

Síndrome de Gilbert Región promotora de UGT1 2q37 Ictericia no conjugada
  (enzima responsable de la   leve
  conjugación de la bilirrubina)    
Síndrome de Crigler-Najjar Región codificante (exon 1-5) 2q37 Ictericia no conjugada
tipo I UGT1   grave
Síndrome de Crigler-Najjar Región codificante (exon 1-5) 2q37 Ictericia no conjugada
tipo II UGT1   intermedia
Síndrome de Dubin-Jhonson Región codificante del gen 10q24 Ictericia conjugada leve
  cMOAT/MRP2 (transportador    
  de bilirrubina y aniones    
  orgánicos en la membrana    
  canalicular del hepatocito)    

UGT: enzima glucoronosiltransferasa, cMOAT/MRP2: canalicular multispecific organic anion transporter/Multidrug resistance associated protein 2.

Hiperbilirrubinemias no conjugadas: La caracterización de los genes que codifican el complejo enzimático de las UDP-glucuronosil-transferasas (UGTs), ha sido fundamental para establecer las bases moleculares de enfermedades caracterizadas por la elevación en el plasma de la bilirrubina no conjugada. Este complejo enzimático microsomal (Figura 1) lleva a cabo la conjugación de la bilirrubina, que es un producto oxidativo de los grupos heme en mamíferos, y de otros compuestos (esteroides, ácidos biliares y xenobióticos) con ácido glucurónico. Esta conjugación aumenta la solubilidad de los compuestos mencionados y facilita su excreción a la bilis. Se han identificado dos genes, que codifican la información necesaria para la síntesis de dos familias de UGTs (UGT1 y UGT2) los cuales, por variantes menores en la transcripción de sus exones, determinan a su vez la síntesis de varias isoformas de la misma enzima con diferencias en su actividad catalítica y su afinidad por substratos. Las enzimas pertenecientes a la familia UGT1 son responsables de la glucuronidación de la bilirrubina. Por lo tanto, la ocurrencia de mutaciones en este gen determina una disminución o ausencia en la actividad de las UGTs. Ello se expresa clínicamente en un aumento de la bilirrubina no conjugada en el suero. Actualmente, empleando técnicas de secuenciación y comparación directa entre pacientes y controles, ha sido posible establecer, que mutaciones del gen de la UGT1 son responsables de los síndromes de Gilbert y Crigler-Najjar (SCN) tipos I y II.

FIGURA 1. Representación esquemática de proteínas hepatocelulares cuya alteración determina el fenotipo de algunas enfermedades hepáticas hereditarias. La WD/ATP7B es una proteína transportadora de cobre localizada en el aparato reticular de Golgi que destina este metal hacia la secreción biliar y la síntesis de ceruloplasmina. Mutaciones del gen de esta proteína son responsables de la enfermedad de Wilson. La biblirrubina es conjugada gracias a la acción de la glucuronosiltransferasa (UGT) localizada en el retículo endoplasmático liso (REL). Esta reación utiliza como cofactor uridín difosfato (UDP). Mutaciones de UGT son responsables de los Síndromes de Gilbert y Crigler-Najjar tipo 1 y 2 (ver texto). La secreción de bilis depende críticamente del transporte de ácidos biliares (AB) desde el sinusoide hacia el canalículo biliar. Proteínas transportadoras específicas localizadas en la membrana basolateral (NTCP, Na+/Taurocholate Cotransporting Polypeptide) y canalicular (sPgp/BSEP, sister of P glycoprotein/Bile Salt Export Pump) del hepatocito participan en este proceso. Las proteínas responsables del transporte canalicular de bilirrubina conjugada y otros aniones orgánicos y de fosfolípidos (FL) están representadas por cMOAT/MRP2 (canalicular Multispecific Organic Anion Transporter/Multidrug resistance associated protein 2) y MDR3 (Multidrug Resistance protein 3) respectivamente. Alteraciones de estas proteínas están vinculadas a la patogenia del síndrome de Dubin-Johnson y de enfermedades colestásicas hereditarias. Ver glosario al final del texto.

El síndrome de Gilbert es muy frecuente en la raza caucásica y su frecuencia se estima entre 3 y 6% de la población. La patogenia de la hiperbilirrubinemia observada en esta enfermedad, consiste en una reducción de aproximadamente 50 a 70% en la capacidad glucuronidante hepática. Ello se asocia a una mutación en la región del promotor (zona reguladora) del gen de la UGT1. Por lo tanto, la estructura de la proteína no se altera y se sintetiza normalmente. Sin embargo, su nivel de expresión y, por lo tanto, su actividad enzimática está reducida en forma muy significativa. De este modo, el fenotipo observado corresponde a una elevación de la bilirrubina sérica no conjugada, que rara vez supera cinco veces el valor normal y con pronóstico enteramente benigno.

En el caso de los síndromes de SCN tipos I y II la deficiencia de capacidad glucuronidante es mucho más marcada que en el síndrome de Gilbert. En pacientes afectados por el SCN es posible observar hiperbilirrubinemias no conjugadas graves (30 mg/dL o más), que pueden asociarse con complicaciones derivadas del depósito de bilirrubina en el sistema nervioso central (kernicterus). En estos casos las mutaciones del gen UGT1 ocurren en la zona codificante del gen (exones), alterando la estructura o impidiendo la expresión de la proteína, por lo que su actividad está ausente (SCN tipo I) o es mínima (SCN tipo II). A la fecha se han comunicado múltiples mutaciones del gen de la UGT1 asociadas a este síndrome. Ello hace factible el diagnóstico molecular de la enfermedad, empleando técnicas tales como la reacción de polimerasa en cadena y/o la secuenciación directa del gen. Estas técnicas se encuentran aún restringidas al laboratorio de investigación, dado que la necesidad de detectar múltiples mutaciones aumenta el costo y laboriosidad de los procedimientos de laboratorio. Sin embargo, el conocimiento del defecto molecular específico subyacente al SCN, ha permitido el estudio de nuevas terapias. En este sentido, existen estudios experimentales de transferencia de genes en los cuales se introduce el gen de la UGT1 y se recupera parcialmente la función ausente o deficiente. Esta técnica ha sido usada experimentalmente en otras enfermedades como la hipercolesterolemia familiar.

Hiperbilirrubinemias conjugadas: Una vez conjugada, la bilirrubina es excretada hacia la bilis, mediante un sistema de transporte dependiente de ATP localizado en la membrana canalicular del hepatocito. La identificación molecular de la proteína responsable de esta función y de su respectivo gen permitió establecer las bases moleculares del síndrome de Dubin-Johnson (SDJ). El SDJ es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que se caracteriza por hiperbilirrubinemia de predominio conjugada y el depósito de pigmentos en el hígado que le dan a éste un aspecto negruzco en la inspección macroscópica. Su evolución es benigna pero puede ser agravada por el embarazo y enfermedades intercurrentes. La frecuencia del SDJ es baja y ha sido estimada en menos de 1 caso por 100.000 habitantes. Esta cifra, sin embargo, es más alta en poblaciones del Medio Oriente y Asia. La identificación del gen responsable del SDJ fue posible gracias a la existencia de una cepa de ratas con defecto genético natural que presenta el mismo fenotipo (hiperbilirrubinemia conjugada) observado en el SDJ. Estudios experimentales realizados en estos animales permitieron identificar una proteína denominada transportador canalicular multiespecífico de aniones orgánicos (cMOAT/MRP2 en la literatura inglesa; ver glosario al final del texto) cuya función es la excreción de la mayoría de los compuestos conjugados con ácido glucurónico, incluyendo la bilirrubina y una larga lista de endo y xenobióticos. Empleando la información del ADN del gen de la rata se efectuó un tamizaje (screening) de bibliotecas de genes humanos y se identificó el gen homólogo del humano, el cual se encuentra mutado en pacientes con SDJ. Esta proteína pertenece a una familia de genes denominados transportadores ABC (por ATP Binding Cassette) inicialmente identificados en células tumorales, pero luego reconocidos como proteínas fisiológicas en órganos tales como el hígado, riñón y la barrera hematoencefálica donde cumplen funciones claves en la excreción de substancias. Las mutaciones del gen cMOAT/MRP2 humano responsables del síndrome de Dubin-Johnson, corresponden mayoritariamente a deleciones de bases que determinan la formación de un codón de detención en el RNA mensajero y, por lo tanto, previenen la transcripción de la proteína completa. La identificación de este gen ha permitido adicionalmente efectuar estudios experimentales acerca de su regulación, postulándose en la actualidad que alteraciones en la expresión de cMOAT/MRP2 puede tener un papel patogénico en condiciones tales como la colestasis asociada a la sepsis y la colestasis inducida por estrógenos. Debido a que un gran número de fármacos se excretan por esta ruta, alteraciones en la expresión de cMOAT/MRP2 pueden alterar la farmacocinética de muchas drogas de uso común.

ENFERMEDADES HEPÁTICAS ASOCIADAS
AL DEPÓSITO DE METALES

Hemocromatosis: La identificación del gen responsable de la mayoría de los casos de hemocromatosis hereditaria (HH), es probablemente el avance más significativo de la década en el ámbito de la investigación hepatológica. Esta enfermedad autosómica recesiva se caracteriza por el depósito progresivo de hierro en diferentes parénquimas incluyendo hígado, páncreas y corazón, lo que puede, con el tiempo, provocar una insuficiencia funcional de los mismos. Su frecuencia es variable, siendo especialmente común en poblaciones con ancestro noreuropeo. En 1977 mediante estudios genéticos clásicos en familias (linkage) se logró determinar que la herencia de la HH se asociaba a ciertos antígenos HLA, lo que hacía probable que el gen responsable estuviera localizado en el cromosoma 6. El poder resolutivo de la biología molecular permitió el mapeo físico de una extensa región del brazo corto de este cromosoma, permitiendo la identificación de un gen (llamado gen HFE) que se encuentra mutado entre el 85 y 100% de los pacientes con HH. La técnica empleada para identificar el gen HFE se denomina genéricamente clonamiento posicional, pues aprovecha el conocimiento de marcadores de posición presentes en los cromosomas de todos los individuos. Ello permite delimitar zonas donde puede localizarse el gen candidato de una enfermedad. Posteriormente, se procede a secuenciar dichas zonas y comparar las secuencias de pacientes y controles. De este modo, el clonamiento posicional hace posible la identificación de nuevos genes, aun desconociendo la función de los mismos. Ese fue en efecto el caso de la HH donde la identificación del gen HFE significó un importante estímulo a la investigación en esta área, lo que tuvo como consecuencia la realización de estudios moleculares que han redefinido los mecanismos que regulan la absorción intestinal de hierro. El gen HFE codifica una proteína del mismo nombre que se expresa en la mayoría de los tejidos, aunque preferentemente en el intestino. En la membrana basolateral del enterocito la proteína HFE modula la actividad del receptor de transferrina en la superficie celular. Esta interacción es determinante en la absorción de hierro, ya que constituye la señal para que la célula intestinal regule la absorción de este metal. Cuando el gen HFE está mutado y la función de su producto es defectuosa o inexistente, el enterocito recibe la señal falsa de que los niveles de hierro se encuentran bajos y aumenta su capacidad de absorber hierro. La absorción es entonces continua y no regulada, con las consecuencias patológicas observadas en la HH.

La identificación del gen HFE ha permitido, además, realizar estudios epidemiológicos con el propósito de determinar la prevalencia de la mutación en distintas poblaciones. Se ha demostrado así que la mutación del gen de la HH es la más corrientemente observada en la población caucásica, con una frecuencia promedio de 5% de la población general. La correlación entre el genotipo y el fenotipo observado está siendo reevaluada, ya que la mayoría de los pacientes con HH poseen la mutación, pero no todas las personas con el defecto genético tienen HH clínica, aun cuando es posible pesquisar elementos sugerentes de una sobrecarga de hierro.

El impacto de la identificación del gen HFE sobre el diagnóstico de la HH ha sido también significativo. Dado que una mutación única (el reemplazo de una cisteína por una tirosina en la posición 292 de la secuencia) es capaz de alterar la proteína y determinar la enfermedad en la mayoría (85-90%) de los pacientes, la realización de una simple reacción de polimerasa en cadena es suficiente para establecer la presencia de la mutación y en el escenario clínico adecuado confirmar la presencia de la enfermedad. En ese sentido, este test genético (ya disponible en el mercado norteamericano) hace prescindibles exámenes complejos tales como la determinación de hierro en tejido hepático e incluso la biopsia hepática. Además, ahora es posible efectuar el diagnóstico de la enfermedad de modo no invasivo y simple en familiares directos de pacientes con HH, lo que permite la detección de la enfermedad en su fase presintomática y la prevención del desarrollo de las complicaciones asociadas al depósito parenquimatoso de hierro.

Enfermedad de Wilson (EW). Se produce por depósito de cobre en diferentes parénquimas debido a la incapacidad hepática para excretar este metal. El órgano más afectado es generalmente el hígado (se presenta como daño hepático crónico, hepatitis crónica o hepatitis fulminante), observándose también manifestaciones neurológicas y renales. Esta enfermedad es infrecuente en Chile, aunque existen comunicaciones de casos y series clínicas en nuestro medio. Recientemente se ha identificado el gen responsable de esta enfermedad. Ello fue posible empleando una estrategia similar a la utilizada en la identificación del gen HH, es decir con el empleo de la técnica de clonamiento posicional. En el caso de la EW se utilizó la información de una entidad clínica rara denominada enfermedad de Menkes, en la cual ocurre toxicidad intestinal por cobre debido a la incapacidad del enterocito por exportar el metal a la sangre. Una proteína ubicada en el aparato reticular de Golgi, perteneciente a la familia de ATPasas de tipo P (llamada ATP7A), se encuentra mutada en esta enfermedad. Investigadores canadienses plantearon la hipótesis de que una proteína homóloga a la ATP7A en el hígado debiera ser la responsable del defecto en la excreción de cobre hacia la bilis. Empleando el clonamiento posicional se procedió a estudiar la secuencia de una extensa zona del cromosoma 7, encontrándose un gen que presentaba mutaciones en la EW. Este gen ha sido denominado ATP7B y codifica en efecto para una proteína homóloga a la proteína defectuosa en la enfermedad de Menkes. El producto del gen ATP7B (Figura 1), corresponde a una proteína hepática responsable del transporte intracelular de cobre y de su incorporación a la apoceruloplasmina, por lo que cuando se encuentra mutado se bloquea la excreción biliar de este metal y la formación de ceruloplasmina. De modo similar a lo observado en la HH, la identificación del gen de la EW ha determinado un aumento explosivo del interés de los investigadores de enfermedades hepáticas y desde el clonamiento del ATP7B, se han llevado a cabo importantes estudios básicos y clínicos. Ellos han aportado valiosa información fisiológica para la comprensión de los mecanismos moleculares vinculados a la homeostasis del cobre y también datos valiosos, respecto a los tipos y frecuencia de mutaciones observadas en pacientes con EW pertenecientes a distintas poblaciones. A diferencia de la HH, el gen de la EW presenta múltiples mutaciones (se han descrito 41 en total), lo que hace más compleja y costosa la utilización del diagnóstico molecular. En algunas poblaciones, sin embargo, una única mutación es responsable de hasta el 60% de los casos, por lo que la realización de una sola reacción de polimerasa en cadena puede confirmar el diagnóstico en una elevada proporción de pacientes.

SÍNDROMES COLESTÁSICOS (TABLA 2)

Tabla 2. Defectos genéticos en enfermedades colestásicas hereditarias

Enfermedad Gen defectuoso Cromosoma Fenotipo
  (función del producto)    

(PFIC-1), enfermedad de Gen PFIC-1 (transportador de 18q21-q22 Colestasis persistente en
Byler aminofosfolípidos, probable rol en   la infancia, GGT normal
  la estabilización de membranas y en    
  la regulación de procesos de    
  transporte de ácidos bibliares)    
Colestasis benigna recurrente Gen PFIC-1 18q21-q22 Colestasis recurrentes
PFIC-2 s-Pgp/BSEP transportador de 2q24 Colestasis persistente en
  ácidos biliares en la membrana   la infancia, GGT normal
  canalicular del hepatocito)    
PFIC3 MDR3 (transportador de 7q21 Colestasis persistente en
  fosfolípido en la membrana   la infancia, GGT
  canalicular del hepatocito)   elevada
Síndrome de Alagille JAG 1 (escencial en la 20p12 Colestasis crónica con
  diferenciación de las células   ductopenia asociada a
  durante la organogénesis)   dismorfia facial
      malformaciones
      cardíacas y esqueléticas

PFIC: Colestasis progresiva familiar, tipo PFIC: Progressive familial intrahepatic cholestasis, s-Pgp/BSEP: Sister of P-Glyciprotein/Bile salt export pump, MDR3: multiple drug resiatance gene3, GGT: Gamma-glutamil transpeptidasa.

La secreción de la bilis es un proceso celular complejo, llevado a cabo por el hepatocito. Su mecanismo de generación depende de variados procesos de transporte que ocurren en la membrana sinusoidal, donde diversos solutos son captados desde la sangre del sinusoide hepático y en la membrana canalicular donde ocurre la secreción activa de compuestos hacia la bilis. En la última década, se han producido importantes avances en el conocimiento de la identidad molecular de las proteínas que participan en la secreción biliar (Figura 1). Estos avances han sido importantes para generar información acerca de las alteraciones de estas proteínas en condiciones patológicas. De esta manera, se han establecido las bases moleculares de algunas enfermedades como las colestasis progresivas familiares y la colestasis intrahepática recurrente benigna. Además, empleando técnicas de clonamiento posicional se han establecido las bases moleculares de otros síndromes colestásicos como el síndrome de Alagille.

Las llamadas colestasis progresivas familiares (denominadas con la sigla PFIC en la literatura inglesa), describen a pacientes pediátricos que presentan cuadros colestásicos de importante magnitud cuya evolución es generalmente hacia la cirrosis biliar e insuficiencia hepática. Sobre la base de la presentación clínica es posible establecer subgrupos, cuyas bases moleculares han sido recientemente establecidas.

El gen de la enfermedad de Byler o PFIC tipo 1, fue identificado mediante clonamiento posicional en el cromosoma 18. Este gen codifica para una proteína (FIC1) de expresión preferentemente intestinal y hepática cuya exacta función actualmente se desconoce, aunque presumiblemente participa en el transporte de ácidos biliares. Algunos investigadores han sugerido que esta proteína participa en el transporte de aminofosfolípidos en la membrana de las células y, a través de ello, regularía su composición y sus propiedades de transporte de sustancias. Además de las mutaciones descritas en la enfermedad de Byler, el producto del gen FIC1 se encuentra mutado también en pacientes con colestasis intrahepática benigna recurrente. Este síndrome se caracteriza por episodios inexplicados de colestasis hepatocelular, de duración e intensidad variable y pronóstico benigno.

La llamada PFIC2 se asocia a una mutación específica del gen del transportador canalicular de ácidos biliares. Este transportador, denominado BSEP (bile salt export pump), es responsable de la secreción activa (dependiente de ATP) de ácidos biliares en el polo canalicular de los hepatocitos. Mutaciones del gen de la BSEP, determinan una falla en la secreción de ácidos biliares y una incapacidad de generar la fuerza osmótica para la producción de bilis. Además, se produce acumulación de ácidos biliares dentro del hepatocito, con la consiguiente toxicidad celular secundaria al efecto detergente de estos compuestos sobre las membranas plasmáticas y los organelos. El daño celular de los hepatocitos es seguido de necrosis y una respuesta fibrótica no específica.

En la PFIC3, caracterizada bioquímicamente por niveles elevados de la enzima gamaglutamil transpeptidasa (los que son usualmente normales en las PFIC 1 y 2), el defecto molecular corresponde a una mutación del gen que codifica una proteína transportadora de fosfolípidos, localizada en la membrana canalicular del hepatocito. La secreción biliar de fosfolípidos es importante en la protección del epitelio biliar contra la acción detergente de los ácidos biliares. De esta manera, la ausencia o disminución de fosfolípidos en la bilis conlleva la ocurrencia de daño a nivel de los conductillos biliares, desarrollándose una colangitis crónica no supurativa y secundariamente colestasis, cirrosis y eventualmente tumores hepáticos. La caracterización de la identidad molecular del transportador canalicular de fosfolípidos fue posible gracias a la manipulación genética de roedores y, como muchas veces ocurre en ciencia, de manera fortuita. Investigadores holandeses desarrollaron un modelo animal (ratón knockout) que no expresara el gen MDR3 (Multiple Drug Resistance 3) cuya función era desconocida. La ausencia del gen se asoció a una ausencia total de fosfolípidos en la bilis y al desarrollo de una colangitis crónica destructiva. Este modelo ha permitido elaborar un modelo teórico acerca de los mecanismos de secreción de los fosfolípidos y demostrar la relevancia de estos compuestos en la protección del árbol biliar.

Si bien es cierto, las diferentes formas de PFICs corresponden a entidades clínicas de infrecuente observación, la posibilidad de que mutaciones menos críticas de estos genes o de genes similares estén involucrados en el desarrollo de enfermedades más corrientes como, por ejemplo, la colestasis del embarazo o la cirrosis biliar primaria, está siendo activamente investigada.

Finalmente, recientemente se ha identificado el defecto molecular de la enfermedad de Alagille. Este síndrome colestásico se observa en la población pediátrica y en general tiene un curso menos agresivo que las PFICs. Se caracteriza por la malformación y destrucción progresiva de los ductos biliares. De este modo, se produce una condición genéricamente conocida como ductopenia, en la que los ductos biliares desaparecen del acino hepático. Ello produce retención de solutos biliares y colestasis, la que puede ser progresiva y requerir incluso de un trasplante hepático.

En el síndrome de Alagille se han identificado mutaciones en un gen (denominado JAG 1), que codifica una proteína de importancia general en la migración y diferenciación de las células durante la organogénesis. Ello explica que en este síndrome las alteraciones hepáticas se asocien frecuentemente a alteraciones cardíacas, vasculares y dismorfias faciales. En el caso particular del hígado, se encuentra en estudio la importancia que este gen tiene en la diferenciación de la llamada placa ductal, que es la estructura fetal a partir de la cual tiene lugar la formación del árbol biliar.

Las mutaciones del JAG 1 permiten, como en las otras enfermedades analizadas en este artículo, acceder a la posibilidad de efectuar un diagnóstico molecular preciso y potencialmente al desarrollo de nuevas terapias, empleando la tecnología de transferencia de genes.

Correspondencia a: Dr. Marco Arrese J. Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. Marcoleta 367, Santiago, Chile. Fono/Fax: 6863820/6397780. E-mail: marrese@med.puc.cl

Agradecimientos
El autor agradece los valiosos comentarios y sugerencias de sus colegas del Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.

LECTURAS RECOMENDADAS

1. IYANAGI T, EMI Y, IKUSHIRO S. Biochemical and molecular aspects of genetic disorders of bilirubin metabolism. Biochim Biophys Acta 1998;1407: 173-84.        [ Links ]

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GLOSARIO

Transportadores ABC: familia de proteínas transportadoras que poseen sitios de unión para ATP (ABC= ATP Binding Cassette) y que ejercen su acción gracias a la energía que genera la hidrólisis de este nucleótido.

MDR: Sigla anglosajona que abrevia Multiple Drug Resistance. Se usa para designar proteínas que confieren resistencia a quimioterápicos. Estas proteínas fueron inicialmente identificadas en la investigación del cáncer. Sin embargo, se ha hecho evidente que se expresan en tejidos normales, ejerciendo funciones de transporte de diversos solutos. En el hígado se expresan las proteínas MDR1 y MDR3 que transportan cationes orgánicos y fosfolípidos respectivamente. El producto del gen se denomina glicoproteína P (P glycoprotein).

cMOAT/MRP2: Sigla anglosajona que abrevia Canalicular Multispecific Organic Anion Transporter. Corresponde a un transportador canalicular, de tipo ABC, de substancias orgánicas como la bilirrubina conjugada y múltiples endo y xenobióticos. También se denomina MRP2 (por Multidrug Resistance associated Protein 2) porque fue identificado en el campo de investigación del cáncer.

HFE: denominación del gen de la hemocromatosis por un grupo de consenso internacional, que considera su relación con los antígenos HLA.

ATP7 A y B: proteínas capaces de hidrolizar ATP (ATPasas) ubicadas en el aparato reticular de Golgi de las células del intestino (ATP7A) e hígado (ATP7B), cuya alteración determina acumulación de cobre intracelular. Se desconocen los mecanismos íntimos de su participación en el transporte de cobre.

PFIC (Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis): Grupo de enfermedades colestásicas pediátricas cuya nomenclatura se ha redefinido gracias a la identificación de sus bases moleculares (ver Tabla 2).

BSEP (Bile Salt Export Pump): corresponde al transportador canalicular de ácidos biliares. Esta proteína es un transportador ABC cuya estructura y secuencia es similar a la proteína codificada por el gen MDR1. Por este motivo también se le ha denominado "hermana" de la glicoproteína P (sister of P glycoprotein [sPgp]).

JAG1: corresponde al gen mutado en el síndrome de Alagille. El producto proteico de este gen participa en la destinación de las células durante la organogénesis. Su nombre proviene de la palabra inglesa Jagged (cortado en zig-zag) ya que su mutación en moscas produce un fenotipo de alas cortadas en zig-zag.

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