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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.127 n.10 Santiago out. 1999

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98871999001000010 

Hiponatremia e hipokalemia graves,
recientes, asociadas a
hidroclorotiazida, enalaprila y
citalopram. Caso clínico

Severe hyponatremia and
hypokalemia associated to the use of
hydrochlorothiazide, enalapril and
cytalopram. Report of one case

Arnoldo Riquelme P, Felipe Méndez R, Ana Mireya Ortiz M,
Hans Müller O, Carolina Campos O, Víctor Rocha R1,
Andrés Valdivieso D.

We report a 72 years old hypertensive female, treated with enalapril 10 mg/day and hydrochlorothiazide 25 mg/day during three years. She presented a depressive disorder and cytalopram was prescribed in a dose of 10 mg/day. Two weeks before admission, a serum electrolyte analysis disclosed normal results and the cytalopram dose was increased to 20 mg/day. The patient was admitted with a hyponatremic encephalopathy with a plasma sodium of 100 mEq/L and a plasma potassium of 2.0 mEq/L. Cytalopram, enalapril and hydrochlorothiazide were discontinued, hypertonic NaCl and KCl were administered. The patient had a favorable evolution with a remarkable improvement of her symptoms.
(Key Words: Antidepressive Agents; Diuretics, Thiazide; Enalapril; Hypokalemia; Hyponatremia)

Recibido el 25 de mayo, 1999. Aceptado el 6 de julio, 1999.
Departamentos de Nefrología y Medicina Interna. Facultad de Medicina, Pontificia
Universidad Católica de Chile.
1 Interno Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile

La hiponatremia es un desorden hidroelectrolítico caracterizado por descenso de la concentración plasmática de sodio y habitualmente también de la osmolaridad. Normalmente la natremia se mantiene finamente regulada (138-142 mEq/l) gracias al mecanismo renal de contracorriente y a los receptores hipotalámicos que controlan la secreción de hormona antidiurética (HAD) y la sed. La consecuencia más temida de este trastorno es la encefalopatía, cuyos síntomas guardan relación directa con la presencia de edema cerebral, aumento de la presión hidrostática tisular e hipoxia cerebral. Varias drogas pueden provocar hiponatremia destacando entre éstas los diuréticos tiazídicos1,2 y drogas que actúan sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, habitualmente ésta suele ser leve o asintomática, siendo inusual el hallazgo de valores extremos que causen encefalopatía3. Conocida es la asociación entre inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS) e hiponatremia4, siendo rara vez descrita para citalopram5. En estos casos el trastorno sería secundario a un síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SSIHAD). Presentamos el caso de una mujer con grave hiponatremia que recibía simultáneamente citalopram, hidroclorotiazida y enalaprilo. El trastorno se presentó además con intensa hipokalemia y alcalosis metabólica.

CASO CLÍNICO

Anamnesis. Mujer de 72 años, hipertensa arterial por 20 años, en tratamiento con enalaprilo 10 mg/día, hidroclorotiazida (HCTZ) 25 mg/día por tres años y portadora de síndrome depresivo tratado con citalopram 20 mg/día, iniciado un mes antes de su ingreso. Catorce días antes de su hospitalización, un control de laboratorio demostró natremia de 143 mEq/l y potasio plasmático 4,8 mEq/l; simultáneamente se duplicó la dosis de citalopram (40 mg/día). Ingresó por cuadro de 7 días caracterizado por anorexia, polidipsia, disartria y progresivo compromiso de conciencia. No acusó diarrea, vómitos ni empleo de laxantes.

Examen físico. Mesomorfa, turgor y elasticidad cutánea normal. Peso (6 días antes): 51 kg, PA 190/100 mmHg, FC 80 x’ regular. Sopor superficial y hemiparesia braquiocrural izquierda, la que regresó ad integrum en 6 h. No presentó edema e impresionó euvolémica.

Exámenes de laboratorio. Electrolitos plasmáticos: Na+ 100.0 mEq/l, K+ 2.0 mEq/l, Cl: 64,0 mEq/l, nitrógeno ureico 5,0 mg/dl, creatinina sérica 0,6 mg/dl, magnesio sérico 2,6 mg/dl; hematocrito 36,0%, recuento de leucocitos 16,300/mm3, glicemia 173 mg/dl (no ayunas-se corrigió en 48 h).

Electrolitos urinarios (muestra aislada): Na+ 72,0 mEq/l, K+ 29,0 mEq/l, Cl: 65,0 mEq/l. Osmolalidad en plasma 215 mOsm/kg y en orina 321 mOsm/kg (simultáneas); gradiente transtubular de potasio (GTTK): 9,7 (nl: 4-6).

Gases en sangre art pH 7,61 pCO2 35,7 mmHg, HCO3 35,0 mEq/l. Electrocardiograma: cambios compatibles con hipokalemia. Treinta y seis h después, exámenes complementarios demostraron: proteinemia 6,1 g/dl, albúmina sérica 3,0 g/dl, calcemia 8,1 mg/dl, fosfemia 3,2 mg/dl, uricemia 9,9 mg/dl. Orina pH 6,4 proteinuria (-), GR 0-1/cpo, GB 2-3/cpo, TSH 1,70 uUI/ml, T4 6,6 ug/dl, T3 62 ng/dl, creatinfosfokinasa 120 U/l (nl: 124-195).

Ecografía renal: riñones de forma y tamaño normal, sin alteraciones. Tomografía axial computada cerebral normal. La Tabla 1 ilustra la evolución de laboratorio.

Tratamiento. La natremia se corrigió con NaCl 2,6% con una rapidez de 0,67 mEq/l/h en las primeras 24 h hasta alcanzar 116,0 mEq/l. Al superar 120 mEq/l, la paciente recuperó conciencia; se manejó entonces con restricción hídrica siendo dada de alta al 10º día con Na+ pl 134 mEq/l, sin secuelas neurológicas. Su PA se mantuvo en 140/80 mmHg empleando nifedipino-R 20 mg/d; al 18º día, su Na+ pl fue 142 mEq/l. La hipokalemia se manejó con KCl ev por 4 días; al alta, el K+ pl fue 4,2 mEq/l. Se indicó K+ oral 176 mEq/día por 7 días hasta lograr kalemia de 4,9 mEq/l. Recibió en total 868 mEq de potasio.

DISCUSIÓN

Esta paciente presentó un grave trastorno hidroelectrolítico y ácido básico (hiponatremia, hipokalemia, alcalosis metabólica), probablemente multifactorial. La intensa hipoosmolalidad plasmática (215 mOsm/kg) descartó la pseudohiponatremia (hiponatremia con osmolalidad alta o normal). Tampoco pareció existir aumento del sodio corporal total; en efecto, no existió edema, ni signos de insuficiencia cardíaca, daño hepático crónico ni proteinuria. No presentó diarrea ni otras pérdidas extrarrenales de sodio y si bien recibía diuréticos, parecía estar normovolémica. Las pruebas tiroideas fueron compatibles con un síndrome eutiroideo enfermo.

La concentración inicial de sodio en muestra aislada de orina fue 72,0 mEq/l, dato compatible con pérdidas renales, pero también con el sodio urinario de un paciente euvolémico. Sin embargo, la osmolalidad urinaria inicial fue 321 mOsm/kg, cifra absolutamente inapropiada para la intensa hemodilución concomitante y probable reflejo de la acción de vasopresina sobre el túbulo colector.

Los pacientes hiponatrémicos con sodio corporal total normal (euvolémicos) son los más frecuentes en series intrahospitalarias6. Generalmente presentan SSIHAD, pero se incluye también en esta categoría a pacientes hipotiroideos, con polidipsia psicógena, sobrehidratados en un post operatorio y a sujetos expuestos a diversas drogas. El SSIHAD es un diagnóstico de exclusión, basado en algunos criterios entre los cuales está la ausencia de diuréticos, lo que en este caso lo descarta, sin perjuicio de reconocer el rol de vasopresina en la patogenia del trastorno6.

Las drogas que provocan hiponatremia lo hacen a través de varios mecanismos: algunas estimulan la secreción endógena de HAD, otras potencian su efecto tubular, otras poseen una estructura símil (desmopresina, ocitocina) y reproducen su efecto.

Esta enferma empleó tres medicamentos que podrían potencialmente causar hiponatremia: citalopram, HCTZ y un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina I (IECA). Utilizó la combinación de diurético e IECA por tres años con aparente buena tolerancia; de hecho, electrolitos plasmáticos tomados 14 días antes de su ingreso fueron normales. En consecuencia, es difícil atribuir este grave trastorno a dicha terapia.

El cuadro se presentó al duplicar la dosis de citalopram, antidepresivo inhibidor de la recaptación de serotonina. Se ha descrito hiponatremia en asociación con varios antidepresivos de la familia IRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina y citalopram4,5,7,8. Todas estas drogas parecen actuar estimulando la síntesis de HAD, generando un SSIHAD, particularmente en mujeres ancianas. La complicación fue comunicada recientemente en Chile8, en una mujer de 76 años, sólo cinco días después de iniciar terapia con fluoxetina 30 mg/d. Ninguno de los casos sin embargo, se acompaña de hipokalemia grave.

Tabla. Exámenes de laboratorio en plasma y orina. Evolución diaria

Día 1 2 3 4 5 6
Hora 00:00 08:00 13:00 01:00 07:00 15:00 00:00 07:00 00:00 07:00 11:00

Aportes                      
Volumen (ml/d) 500 1.330 1.200 2.036 892 850
Na (mEq/d) 111 344 247 199 50,2 55,3
K (mEq/d) 54,4 109 65,6 179 79,9 37,1
                       
Plasma                      
Na (mEq/l) 100 102 105 116 118 121 126 126 127 129 127
K (mEq/l) 2,0 2,45 3,27 2,5 3,1 3,35 3,4 3,3 4,2 5,1 4,52
Cl (mEq/l) 64 66 70 75 86 90 92 93 90 101 101
N ureico (mg/dl) 5   6 9     9
Creatinina (mg/dl) 0,6     0,7   0,82         0,9
Osmolaridad (mOsm/l) 215       243            
                       
Gas sangre ART                      
pH   7,61     7,56            
HCO3 (mEQ/l)   35     38,3            
pCO2 (mm Hg)   35,7     34,8            
                       
Orina                  
Diuresis/24h (ml) 2200# 1.730     1.340   1.310 3.205 1.200
Na (mEq/l) 72           64* 64 110* 171  
K (mEq/l) 29           29,9* 23,9 34,7* 46,5  
Cl (mEq/l) 65                    
Osmolaridad (mOsm/l) 321       247   297* 394 424* 509  
Clearance de agua libre (ml/min)             -0,21   -0,6    
pH 7,0       6,4     7,0   7,8  
Creatinina (mg/dl)             42* 44 44* 42  
Fracción excretada Na (%)             1,0* 1,0 1,6* 2,6  

# Diuresis de 12 h.
* Orina de 24 h.

La hiponatremia secundaria a diuréticos es más frecuente en usuarios de tiazídicos que de diuréticos de asa de Henle, pues estos últimos interfieren con la generación de hipertonía intersticial e impiden tanto concentrar como diluir la orina. En consecuencia, si bien estimulan la secreción de HAD (por hipovolemia), teóricamente su efecto parece expresarse con menor intensidad por existir un gradiente osmótico transtubular de menor magnitud9.

En usuarias de tiazida, los cuadros graves (Na+pl <120 mEq/l), aparecen especialmente en mujeres de edad avanzada1, en los primeros días de empleo2, después de un aumento de la ingesta de agua10 o se asocian a pérdidas rápidas de sodio y potasio por la orina3.

La hiponatremia secundaria a tiazidas se ha explicado invocando varios mecanismos:

a. Secreción de vasopresina estimulada por la reducción del LEC.

b. Bloqueo de la reabsorción tubular de sodio y cloro en el túbulo distal, limitando la generación de un fluido hipotónico, lo que impide diluir11.

c. Pérdidas urinarias de sodio y potasio en exceso de agua. Descrito después de las primeras dosis3; la natremia cae cuando la suma de la concentración urinaria de sodio y potasio supera la plasmática. En este caso, en orina, la suma fue Na+ 72 mEq/l + K+ 29= 101 mEq/l, cifra muy semejante a la del plasma (100 + 2,0 mEq/l), lo que descarta esta explicación.

d. Déficit de potasio. La hipokalemia promueve el paso de potasio desde el espacio intracelular al extracelular y esto se equilibra con el ingreso de sodio (o H+) a las células. Teóricamente esto puede causar una hiponatremia sin significación clínica y fugaz, si la dilución urinaria es normal12,13. Se ha postulado además que la depleción de K+ podría modificar la sensibilidad del osmorreceptor y estimular la sed6.

Las tiazidas provocarán hiponatremia si se exageran o combinan mecanismos. Ello sucede al subir las dosis, combinar drogas, restringir exageradamente el sodio en la dieta o existiendo pérdidas de LEC. Habitualmente coexisten hipokalemia y alcalosis metabólica, los que en esta paciente fueron intensos.

Las drogas IECA aisladas14 o combinadas con tiazidas15 se han asociado con hiponatremia. Esta es una complicación rara y su causa se desconoce14. Se ha especulado que estas drogas podrían hacerlo aumentando la sed, efecto que parece paradojal si se recuerda que angiotensina II es dipsógeno16 y estas drogas reducen la concentración de dicho péptido. Sin embargo, dosis bajas de IECA podrían bloquear la enzima convertidora en la circulación sistémica pero no en el encéfalo. El bloqueo elevaría la actividad de renina y la concentración de angiotensina I. Esta última, en el cerebro se convertiría a angiotensina II provocando polidipsia17.

La grave hipokalemia se explica principalmente por pérdidas urinarias. Nótese que la concentración urinaria de potasio en la primera muestra aislada de orina fue 29,0 mEq/l y la primera medición de kaliuresis en orina de 24 h (día 3) arrojó 30 mEq/día, siendo las respectivas kalemias 2,0 y 3,4 mEq/l. Podría sumarse un eventual traspaso de K+ al intracelular asociado con alcalemia y una menor ingesta de K+ en los días previos al ingreso. Sin embargo, no comprendemos por qué —si efectivamente toleraba los diuréticos— presentó este segundo trastorno electrolítico al momento de duplicar la dosis del antidepresivo.

Una kaliuresis inapropiadamente alta en presencia de hipokalemia o déficit corporal de K+ sugiere pérdidas renales actuales de potasio y no pérdidas urinarias previas, baja ingesta o pérdidas por otra ruta corporal. En estos últimos casos, la adaptación tubular reduce la kaliuresis a menos de 25 mEq/día. En esta enferma con ingesta prolongada de diuréticos, es posible plantear un grado variable de adaptación nefronal (mayor reabsorción) para evitar pérdidas, pero anulado por estímulos kaliuréticos cuya magnitud desconocemos. El gradiente transtubular de K+ —marcador de actividad mineralocorticoidal a nivel tubular— fue muy alto: 9,7 (nl: 4-6). Más aún, la presencia de aniones (bicarbonato) en el lumen tubular también estimula la secreción de cationes. El pH urinario inicial (7,0) podría avalar este mecanismo.

El déficit corporal total de K+ parece haber sido importante pues la kalemia se normalizó sólo después de aportar el 32% del K+ corporal total teórico (50 mEq/kg, para 55 kg de peso = 2.750 mEq y recibió 868 mEq).

El caso permite discutir también el rol del potasio en el control de la osmolalidad y la importancia de su déficit en la generación y mantención de hiponatremia. La proporción de solutos y solventes en los fluidos corporales (osmolalidad) es una constante biológica que contribuye a la regulación del volumen celular y es la misma en los espacios intra y extracelular (287 ± 5 mOsm/kg). El principal osmol del LIC es el potasio y el más importante del LEC es el Na+. Las sales de sodio son los solutos más importantes del LEC; glucosa, urea y otras moléculas juegan en esto, un rol menor. Si la osmolalidad de LIC y LEC (ej. plasma) son iguales, podríamos denominar a dicho valor, osmolalidad corporal total (OCT), al menos para los espacios donde se distribuye el agua y donde los iones son intercambiables. Esta OCT será igual al cuociente: (Solutos LEC + Solutos LIC) / Agua Corporal Total.

Reemplazando los solutos por los principales cationes osmóticamente activos en cada espacio y duplicándolos para considerar el aporte de los aniones, esto queda:

OCT= [(2 x Na int) + (2 x K int)]/Agua Corporal Total. Si además aceptamos que la osmolalidad plasmática es muy semejante al doble de la natremia (Pos= 2 x [Na+]), entonces la natremia puede expresarse como:

PNa+= (Na+ int + K+ int) / Agua Corporal Total (Int= cantidad de ión intercambiable)

Esta relación, descrita por Edelman, permite comprender que la natremia es directamente proporcional a las cantidades de sodio y de potasio corporal e inversamente proporcional al solvente. Permite además comprender el rol de las pérdidas de K+ descrito al detallar el mecanismo por el cual las tiazidas causan hiponatremia. Más aún, está señalado que el solo aporte de K+ puede normalizar la natremia13 e incluso que esto permite elevar la concentración de sodio en sujetos inicialmente normonatrémicos19.

La hiponatremia desplaza agua al LIC y provoca edema tisular. Los síntomas dependen de su intensidad, velocidad de instalación y de la presencia de algunos factores de riesgo. Bajo 120 mEq/l (grave), predomina la sintomatología neuropsiquiátrica asociada con hipertensión endocraneana. Esta última puede reducirse gracias al aumento del flujo de agua desde intersticio a líquido cefalorraquideo y especialmente gracias a reducción de solutos celulares, respuesta adaptativa reguladora del volumen celular. Esta última podría estar alterada en mujeres en edad fértil y en mujeres de edad avanzada tratadas con tiazidas6.

La terapia debe ajustarse a la intensidad y duración del trastorno. La hiponatremia sintomática grave y aguda (menos de 48 h) no tratada, es letal o causa graves secuelas neurológicas y debe corregirse con NaCl hipertónico (2 mEq/l/h) en 24-48 h, hasta conseguir la desaparición de los síntomas20. Sin embargo, la corrección demasiado veloz de una hiponatremia que comenzó hace más de 48 h puede causar desmielinización del tronco encefálico. Por esto, la hiponatremia grave sintomática prolongada, requiere terapia especialmente cuidadosa; se recomienda una velocidad de corrección entre 1,0-1,5 mEq/l/h20.

Esta enferma presentó una hiponatremia grave sintomática, en menos de 14 días, que requirió urgente corrección. Recibió NaCl 2,6%, subiendo su natremia desde 100,0 a 116 mEq/l en las primeras 24 h (0,67 mEq/l/h). La terapia debió ser más veloz, toda vez que en estos casos se ha demostrado que el agua cerebral aumenta en un 10%, por lo que es posible también subir la natremia en 10%, en este caso 10 mEq/l. En todo caso, su evolución fue muy favorable; a esto contribuyeron los aportes de potasio cuyas ventajas hemos comentado. El caso recuerda la importancia de controlar electrolitos plasmáticos en usuarios de drogas que —especialmente al combinarse— pueden provocar efectos laterales potencialmente muy graves.

Correspondencia a: Dr. Andrés Valdivieso D: Departamento de Nefrología, Pontificia Universidad Católica de Chile. Diagonal Paraguay 361, Torre 10, Santiago. Fax: 56-2-639 7377.

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