Heparina subcutánea durante el
primer trimestre del embarazo en
mujeres con prótesis valvulares
cardíacas

Subcutaneous heparin during the first
trimester of pregnancy in women
with prosthetic heart valves

Claudio Parra R, Ronald Kauffmann Q, Bernardita Chateau,
Elsa Cabrera A.

Background: Oral anticoagulation therapy in pregnant women with prosthetic heart valves is associated with a greater risk of abortion, fetal malformations and thromboembolic complications. Aim: To assess the use of subcutaneous heparin in women with pregnancies of less than 12 weeks as an alternative to oral anticoagulation therapy. Material and methods: Pregnant women were admitted to the hospital and coumarinics were replaced with not fractionated subcutaneous heparin in a dose of 10,000 IU every 12 hours, aiming at prolonging partial thromboplastin time, 2 or 2 1/2 times. During the hospitalization period, women were taught about the heparin injection technique. Coumarinics were restarted after week 13 of pregnancy until 10 days prior to the delivery date in which women were again admitted to the hospital and intravenous heparin was used until the delivery. Results: Between 1991 and 1997, this protocol was used during ten pregnancies in seven women aged 19 to 36 years old. Five had a Starr-Edwards prosthesis, one had a mitral Björk-Shilley prosthesis and one, a double prosthesis (mitral Starr-Machi and aortic St Jude). Subcutaneous heparin was started in the fifth week of pregnancy in 1 case, in the sixth week in seven and in the seventh week in two. There was no maternal mortality and one transient ischemic attack without sequelae. One non compliant patient had a Björk Shilley prosthetic valve dysfunction that required a valve replacement at the twelfth week of pregnancy and she had a spontaneous abortion at week 15. Other patient had a pneumonia at week 37 and gave birth to a stillbirth. There were no fetal malformations. Conclusions: This therapeutic protocol can be used among Chilean patients, but must be restricted to compliant women and a strict surveillance must be maintained.
(Key Words: Anticoagulants; Coumarinics; Heparin; Pregnancy complications, medical)

Recibido el 11 de enero, 1999. Aceptado en versión corregida el 14 de octubre, 1999.
Servicio de Medicina, Sección Cardiología, Departamento de Medicina, Facultad de
Medicina, Universidad de Chile, Campus Oriente, Hospital del Salvador. Santiago de Chile.

Un número importante de mujeres con valvulopatía reumática significativa requieren de la implantación de una prótesis mecánica. Posterior a la cirugía, y en forma indefinida, es necesario mantener un tratamiento anticoagulante (TAC) en niveles óptimos para prevenir complicaciones graves como son la trombosis de la prótesis y/o las embolias sistémicas. Uno de los medicamentos más utilizados para este propósito es el acenocumarol (Neosintrom®) que es un derivado de la cumarina¹.

En las mujeres con prótesis valvular que se embarazan, la exposición inadvertida del feto a los efectos del acenocumarol merece una consideración especial. Durante la gestación, los cumarínicos atraviesan la barrera placentaria y pueden producir las siguientes complicaciones: aumento en el número de abortos espontáneos, partos prematuros, retardo en el crecimiento intrauterino, malformaciones óseas como la condrodisplasia punctata, y malformaciones del sistema nervioso central. Se ha logrado establecer, sin una seguridad plena, que estas malformaciones se producirían cuando los cumarínicos se administran en el segundo y tercer mes de la gestación que son los meses de mayor organogénesis en el embrión. Por otra parte, si los cumarínicos se mantienen hasta el momento del parto, el riesgo de hemorragia en el recién nacido es muy alto^1,2.

El embarazo se asocia a un estado de hipercoagulabilidad determinado por un aumento de los factores de coagulación y disminución de la actividad fibrinolítica, entre otros. Esto se traduce, en la práctica, en mayor riesgo materno de complicaciones trombóticas. Si la paciente está recibiendo TAC, es habitual la necesidad de controles repetidos que se traducen muchas veces en un incremento de la dosis habitual de anticoagulantes^1-3.

Hasta ahora no existe un acuerdo universal con respecto a cuál es el esquema ideal de TAC que evite la teratogenicidad con mínimo riesgo de complicaciones trombóticas o hemorrágicas maternas³. A diferencia de los cumarínicos, la heparina no atraviesa la placenta, por lo tanto no tiene efectos teratogénicos ni hemorrágicos sobre el feto⁴, pero en dosis excesivas puede producir hemorragias en la unión útero-placentaria. El beneficio potencial que se busca con la heparina convencional sbc cada 12 h es disminuir la incidencia de embriopatía por cumarínicos, sin embargo deben hacerse los máximos esfuerzos por lograr una anticoagulación óptima que proteja a la madre de las complicaciones tromboembólicas. Es importante administrar una dosis de heparina sbc suficiente para elevar el tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPK) por lo menos dos veces su nivel basal.

En este trabajo mostramos nuestra experiencia con el uso de heparina subcutánea durante el primer trimestre del embarazo en mujeres con prótesis valvular, como una alternativa al tratamiento con acenocumarol. El objetivo fue evaluar la factibilidad de su aplicación en nuestro medio y su asociación con complicaciones maternas y fetales.

MATERIAL Y MÉTODO

A todas las mujeres en edad fértil, con prótesis valvular cardíaca en TAC oral crónico, asistentes a la Unidad de Tratamiento Anticoagulante del Hospital Salvador, se les instruyó para que consultaran en forma precoz en caso de sospecha de embarazo.

Protocolo de tratamiento: una vez confirmada la presencia de una gestación <12 semanas la paciente fue hospitalizada. Se suspendió el acenocumarol y se reemplazó por heparina sódica no fraccionada 10.000 U cada 12 h vía subcutánea. Se controló el TTPK entre 4 y 6 h después de colocada la dosis de heparina sbc, con el objetivo de prolongar y mantener un valor de TTPK entre 2 y 2^1/2 veces su valor basal.

Durante los días de hospitalización además se educó a la paciente sobre la técnica de inyección y lectura de la dosis de la heparina. Una vez logrados estos dos objetivos, habitualmente entre 5 y 7 días, la paciente fue dada de alta con indicaciones de control ambulatorio, determinación de TTPK, por lo menos semanalmente, y ajuste de dosis necesarias para mantener el nivel de anticoagulación programado.

Al cumplir la decimotercera semana de gestación, según confirmación del obstetra, se reinició el acenocumarol manteniendo además la heparina sbc en dosis terapéuticas hasta alcanzar el índice internacional normalizado (INR) entre 3 y 4,5, lo que se logró alrededor de los 3 ó 4 días. Se suspendió la heparina sbc y la paciente se mantuvo en tratamiento con acenocumarol y controles de protrombinemia regulares.

Resolución del embarazo: la paciente se hospitalizó 10 días antes de la fecha de parto estimada o programada. Se suspendió el acenocumarol y se inició heparina vía iv hasta prolongar el TTPK 2 a 2^1/2 veces su valor basal, la que se suspendió 4 a 6 h antes del parto.

Adherencia y efectividad de la terapia: se evaluó por la puntualidad en la asistencia a las citaciones y la mantención de niveles de TTPK en rangos útiles.

RESULTADOS

Pacientes: durante el período comprendido entre junio de 1991 a junio de 1997 aplicamos este protocolo terapéutico en el curso de 10 embarazos en 7 mujeres con valvulopatía reumática, prótesis mecánica cardíaca y TAC crónico con acenocumarol. La edad promedio fue 27 años, rango: 19-36 años.

Cinco pacientes tenían una prótesis de Starr-Edwards en posición mitral, una paciente tenía una doble prótesis: Starr-Machi en posición mitral y St Jude aórtica y una paciente tenía una prótesis de Björk-Shilley mitral. Se inició la heparina subcutánea en la quinta semana de embarazo en 1 caso, en la sexta semana en 7 y en la séptima semana en 2.

Adherencia y efectividad de la terapia: en 9 de 10 casos hubo buena adherencia a la terapia. Una paciente, con prótesis de Björk-Shilley mitral, tuvo una asistencia irregular a los controles y niveles inadecuados de anticoagulación.

Complicaciones maternas: hubo dos eventos atribuibles a una anticoagulación insuficiente: un episodio de crisis isquémica transitoria y una disfunción de prótesis que se detallan a continuación. Paciente con prótesis de Starr Edwards, a las 5 semanas de su primera gestación se reemplazó el acenocumarol por heparina sbc 12.000 U cada 12 h, a la décima semana de tratamiento presentó una crisis isquémica cerebral transitoria sin secuelas neurológicas. Se cambió a heparina IV en infusión continua hasta completar 13 semanas y luego con acenocumarol. El parto fue por cesárea con un recién nacido de término de 2.870 g, sano.

Una paciente con prótesis de Björk-Shilley mitral en TAC oral mal controlado con niveles subóptimos, a las 6 semanas de su primera gestación se cambió a heparina sbc, sin obtenerse en los controles ambulatorios niveles de TTPK adecuados. Presentó disfunción de la prótesis mitral con insuficiencia cardíaca aguda que obligó en la semana 12 de embarazo, a una cirugía de urgencia. La prótesis presentaba trombos y pannus de aspecto antiguo y fresco y se reemplazó por una prótesis de Starr-Edwards. Se produjo un aborto espontáneo a las 15 semanas de evolución del embarazo (3 semanas después de la circulación extracorpórea).

Complicaciones fetales: hubo un caso de aborto espontáneo secundario a cirugía cardíaca que es el caso recién descrito. Hubo un mortinato por sufrimiento fetal agudo en una paciente con prótesis de Starr-Machi mitral y aórtica de St Jude quien se trató con heparina sbc entre las semanas 6 y 13 de embarazo con dosis entre 9.000 U y 12.500 U cada 12 h. Evolucionó sin complicaciones hasta la semana 37 en que ingresa a maternidad por una neumonía aguda, inició su trabajo de parto, dando a luz a un mortinato de 3.100 g, sin malformaciones congénitas, con una circular del cordón al cuello.

DISCUSIÓN

Reunimos un total de 10 embarazos en 7 mujeres con prótesis valvular cardíaca que se controlaban el TAC oral en nuestro hospital a las cuales se reemplazó el acenocumarol por heparina subcutánea en el primer trimestre del embarazo. La terapia fue de relativa fácil aplicación en nuestras pacientes. Se logró que al cabo de una semana el tratamiento se continuará en forma ambulatoria con una técnica apropiada y buena adherencia a excepción de un caso.

Hubo 2 complicaciones maternas secundarias a una anticoagulación insuficiente.

Una paciente, adherente al tratamiento, presentó como manifestación de embolia, una crisis isquémica cerebral transitoria sin secuelas y representa una falla propia del protocolo. La otra paciente, que tuvo una trombosis de la prótesis de Starr-Machi, evaluada en forma retrospectiva, es ejemplo de una inadecuada selección para ingresar a esta forma de terapia, por la irregularidad demostrada en sus controles previos con INR subóptimos y por el mayor riesgo trombótico que implica una prótesis de disco en posición mitral. En esta serie no hubo complicaciones hemorrágicas ni mortalidad materna.

Hubo 8 embarazos que llegaron a término con RN sanos. Las complicaciones fetales fueron un mortinato y un aborto espontáneo. El caso del mortinato se produjo como consecuencia de una complicación obstétrica por una circular de cordón al cuello, situación que no es atribuible al TAC. El caso del aborto espontáneo se produjo en el curso del reemplazo quirúrgico de la paciente con trombosis de prótesis, como complicación de una insuficiente anticoagulación, ya comentado.

En este trabajo no se puede concluir con respecto a la potencialidad teratogénica de la heparina subcutánea, para este objetivo se requiere una casuística numéricamente mayor.

En el último Consenso Americano en terapia antitrombótica, realizado en 1998, cuyas recomendaciones se basan en niveles de evidencia, calificados según la rigurosidad y calidad científica de los artículos publicados, los autores señalan que al momento actual no existe información suficiente para hacer recomendaciones definitivas acerca de la terapia anticoagulante óptima en mujeres embarazadas con prótesis mecánica, porque se carece de estudios de diseño apropiado. Debido a los riesgos de malformaciones fetales y las consideraciones médico-legales sugieren suspender la warfarina en el primer trimestre del embarazo. Como alternativas sugieren dos esquemas: el primero es administrar heparina sbc durante todo el embarazo y la segunda es usar heparina sbc hasta la semana 13 para reiniciar TAC oral hasta la mitad del tercer trimestre y continuar con heparina hasta el parto como lo realizado en el presente trabajo. Las dosis iniciales de heparina recomendadas son mayores entre 17.500-20.000 U cada 12 h para lograr un INR >2 veces el basal³. En nuestras pacientes no se requirieron dosis tan altas para alcanzar este objetivo. Hay que recordar que la administración prolongada de heparina, aparte de las molestias y equimosis local produce osteoporosis y trombocitopenia⁵.

Existen trabajos recientes con heparina de bajo peso molecular para la prevención y tratamiento de trombosis venosa durante el embarazo que demuestran ser agentes eficaces y seguros. Pero se requiere una mayor experiencia para su recomendación en la prevención de trombosis arterial6.

En nuestro hospital durante largo tiempo se optó por mantener el TAC durante todo el embarazo y suspenderlo solamente para la resolución del parto. Parte de esa casuística estaba también influida por la consulta tardía, después del primer trimestre lo que no permitía una intervención terapéutica oportuna. En esa experiencia de 17 embarazos se observó una incidencia mayor de abortos espontáneos (23%) y hubo un caso de hidrocefalia7. Esta alternativa de mantener el TAC con acenocumarol durante el primer trimestre del embarazo es menos engorrosa, no requiere hospitalización, existe menor riesgo de variabilidad de los niveles de anticoagulación, se asocia a menores complicaciones tromboembólicas lo que privilegia la estabilidad materna. La exposición fetal a los cumarínicos produce una constelación de malformaciones conocida como embriopatía por cumarínicos, la más característica es la hipoplasia nasal, se puede asociar a una afección ósea epifisiaria llamada condrodisplasia punctata. El compromiso del sistema nervioso central se puede expresar como una atrofia del nervio óptico y ceguera, retardo mental, microcefalia y espasticidad, en un rango de 5 a 30%^1-3.

Es importante señalar que existen autores, principalmente europeos, que tienen una postura más bien crítica a las recomendaciones norteamericanas del uso de heparina sbc en este contexto clínico. Entre sus argumentos, advierten que el daño fetal por anticoagulantes orales ha sido sobredimensionado en la literatura y que la ocurrencia de teratogenicidad es escasa. Argumentan que las dosis de heparina en la embarazada deben ser mayores para lograr una anticoagulación útil y aun con estas precauciones la incidencia de complicaciones tanto hemorrágicas como embólicas son mayores cuando se comparan con anticoagulantes orales^8-10.

En consecuencia, creemos que la decisión del modo de anticoagulación de las mujeres con prótesis valvular que se embarazan debe decidirse caso a caso.

Cuando existe alto riesgo de fenómenos tromboembólicos, por ejemplo pacientes que tienen prótesis de disco tipo Björk-Shilley en posición mitral, la presencia de fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y antecedentes de embolias previas, es probablemente más seguro para la madre el uso de anticoagulantes orales y, en conjunto con ella y familiares, debe tomarse la opción. En nuestro medio, el tratamiento anticoagulante con heparina subcutánea es una alternativa razonable, en este estudio sin mortalidad materna, con una incidencia relativamente baja de morbilidad materna y morbimortalidad fetal. Creemos que estos resultados pueden ser mejorados si las pacientes con prótesis más trombogénicas o aquellas con antecedentes de llevar un tratamiento irregular, antes de la gestación inicien un esquema con heparina no fraccionada con dosis más altas y una vigilancia más estricta que permita asegurar, antes del alta, una respuesta adecuada a la terapia.

Finalmente no puede dejarse de hacer énfasis en la educación de las mujeres con prótesis mecánica cardíaca y TAC en relación a conceptos como planificación familiar, instrucción sobre los riesgos del embarazo y TAC y la consulta oportuna en caso de sospecha de embarazo

Correspondencia a: Dr. Claudio Parra R. Dección Cardiología, Hospital Salvador Casilla 70 D. Santiago, Chile.

REFERENCIAS

1. ISRAEL DH, SHARMA SK, FUSTER V. Antithrombotic therapy in prosthetic heart valve replacement. Am Heart J 1994; 127: 400-11.

2. ELKAYAM U. Pregnancy and Cardiovascular diseases. En Heart diseases. A textbook of cardiovascular medicine. Braunwald E, de WB Saunders Co 5th Edition th 1997.

3. GINSBERG JS, HIRCH J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 1998; 114: 524-30 (Suppl S).

4. GINSBERG JS, KOWALCHUCK G, HIRCH J. Heparin therapy during pregnancy. Risk to the fetus and mother. Arch Intern Med 1989; 149: 2233-6.

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6. NELSON-PIERCY C, LETSKY EA, DE SWIT M. Low molecular -weight heparin for obstetric thromboprophylaxis: experience of sixty nine pregnancies in sixty-one women at high risk. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 1062-8.

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8. ITURBE-ALESSIO I, FONSECA M DEL C, MUTCHINIK O, SANTOS MA, ZAJARÍAS A, SALAZAR E. Risks of anticoagulant therapy in pregnant women with artificial heart valves. N Engl J Med 1986; 315: 1390-3.

9. OAKLEY CM. Anticoagulants in pregnancy. Br Heart J 1995; 74: 107-11.

10. SALAZAR E, IZAGUIRRE R, VERDEJO J, MUTCHINIK O. Failure of adjusted doses of subcutaneous heparin to prevent thromboembolic phenomena in pregnant patients with mechanical cardiac valve prostheses. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1698-703.