Hantavirus en Chile: revisión
y análisis de casos desde 1975

Hantavirus in Chile. A review
and case analysis since 1975

Michel Baró A, José Vergara O, Maritza Navarrete C.

Since the identification of the first case of Hantavirus infection in Chile in 1995, a great advance in the knowledge of the disease natural history has occurred. There is evidence to suppose that the infection by Andes virus in suburban areas of Argentina and Chile, whose natural reservoir is Oligoryzomys longicaudatus, has been present but unidentified for a long time. We describe a serologically proven case occurred in 1975. The clinical presentation of the disease slightly differs from that described for Hantavirus Pulmonary Syndrome (HPS), caused by Sin Nombre virus in the USA. There is a wider range of presentation forms including, besides HPS, mild and asymptomatic cases, a greater proportion of renal involvement and pediatric cases. Therefore the epidemiological scenario would be an endemic disease with fluctuations that follow changes in rodent population and their interactions with humans.
(Key-words: Hantavirus; Hantavirus pulmonary syndrome)

Recibido el 20 de mayo, 1999. Aceptado el 1 de julio, 1999.
Servicio de Salud Llanchipal, Servicio de Salud de Valdivia y Universidad Austral de Chile.

La enfermedad por Hantavirus es conocida por la medicina occidental desde la ocurrencia de 3.200 casos de fiebre hemorrágica a principios de la década del 50 entre las tropas de las Naciones Unidas que participaban en la Guerra de Corea. El agente causal fue descubierto en 1976 y fue denominado Hantaan, por el nombre de un río de Corea del Sur donde se capturó el roedor que portaba el virus^1,2. Posteriormente otros virus similares fueron identificados tanto en Asia como en Europa, asociándolos a cuadros febriles agudos con manifestaciones hemorrágicas y compromiso renal, de gravedad variable según el agente causal y que recibieron distintas denominaciones, entre otras; fiebre hemorrágica coreana, fiebre de manchuria, fiebre de songo, nefritis hemorrágica, fiebre hemorrágica epidémica, nefropatía epidémica. Todos estos cuadros se engloban en la actualidad bajo el término de fiebre hemorrágica con síndrome renal (FHSR)³.

La infección humana por Hantavirus era desconocida en las Américas hasta mayo de 1993, fecha en que ocurrió una serie de muertes inexplicables por neumopatía fulminante entre población indígena de la región de Four Corners (la intersección de los estados norteamericanos de Nuevo México, Arizona, Colorado y Utha)⁴. Una rápida investigación epidemiológica y de laboratorio permitió identificar la etiología del mal, que resultó ser una especie de Hantavirus desconocida hasta entonces, la cual se denominó Virus Sin Nombre (SNV) y la enfermedad, de una letalidad que alcanzaba al 52%, fue bautizada como síndrome pulmonar por hantavirus (SPH)^5-8.

El agente. Los Hantavirus son virus de RNA trisegmentado y envoltura lipídica que pertenecen a la familia Bunyaviridae. Estos virus se caracterizan por su labilidad al medio ambiente y a los desinfectantes corrientes, siendo muy difíciles de cultivar in vitro. A diferencia del resto de la familia, estos agentes no se transmiten a través de vectores artrópodos (mosquitos, garrapatas), sino que por inhalación de aerosoles de excretas de roedores contaminadas, ya que el virus se elimina a través de la saliva, orina y deposiciones de estos animales; siendo el hombre un huésped accidental^9-11.

El material genético del virus se divide en tres cadenas de RNA de sentido negativo, de tamaño pequeño, medio y grande; denominados segmentos S, M y L, respectivamente. Pequeñas variaciones de las secuencia de nucleótidos de estos segmentos (especialmente del S y M), o de las proteínas que codifican, permiten realizar análisis filogenéticos para diferenciar una especie de otra o medir el grado de similitud entre distintas cepas de una misma especie. Esta verdadera "huella digital" genética hace posible seguir la pista de la infección desde sus reservorios naturales al hombre^12-14.

Una de las características principales de estos virus es su asociación específica con reservorios animales, en este caso roedores de la familia Muridae, aunque existe también infección de otros mamíferos pequeños (Tabla 1). Una especie de virus infecta exclusivamente a una sola especie de roedor, existiendo tres linajes genéticos de Hantavirus que se asocian a su vez con tres sub-familias de roedores (ver más adelante) en un proceso de siglos de evolución conjunta (co-evolución y co-especiación) la cual explica que sea difícil la adaptación del virus a un huésped distinto, salvo en forma accidental y transitoria, fenómeno que se conoce como spill-over^15,16.

Tabla 1. Sinopsis de Hantavirus patógenos
Virus	Patología	Reservorio	Distribución
Hantaan	RFRS-rural	Aodemus agrarius	China, Rusia, Corea, Balcanes
Belgrado/Dobrava	HFRS-rural	Apodemus flavicollis	Balcanes
Puumala	HFRS leve (rural)	Clethrionomys glariolus	Europa, Rusia
Seul	HFRS leve (urbano)	Ratus norvegicus	Mundial
Sin nombre	HPS	Peromiscus maniculatus	Norteamérica, excepto suroeste EE.UU.
New York	HPS	Peromiscus leucopus	Este de Norteamérica
Black Creek Canal	HPS	Sigmodon hispidus	Surese EE.UU., Centroamérica y norte
			de Sudamérica
Banou	HPS	Oryzomys palustris	Sureste EE.UU.
Andes	HPS	Oligoryzomys longicaudatus	Sur de Argentina y Chile
Laguna Negra	HPS	Calomys laucha	Paraguay, Uruguay, Bolivia, Norte de
			Argentina
Resumido a adaptado con autorización de (9)

Esta afinidad estrecha y específica del virus con su huésped determina muchas de las propiedades clínicas y epidemiológicas de la enfermedad. En el continente Eurasiático se encuentran los Hantavirus que producen enfermedad renal, mientras que en las Américas se han descubierto los que producen manifestaciones pulmonares. Esto se correlaciona con la distinta distribución de las especies de roedores en ambos lados del océano. También se han descrito algunas especies que no se asocian a patología humana (ej: Prospect Hill y El Moro Canyon en EE.UU., Tula en Europa). Las variaciones temporales en la incidencia de la enfermedad se correlacionan con las variaciones en la densidad de poblaciones de ratones y su interacción con los humanos. En esto influyen los cambios climáticos y del medio ambiente^9,17.

Como ya se mencionó, el mecanismo de transmisión habitual de la enfermedad es por contacto directo del reservorio animal al hombre, sin embargo, recientemente se ha informado en Argentina una serie de casos originados en la localidad de El Bolsón, provincia de Río Negro, en que la enfermedad se transmitió entre un grupo de 18 personas, incluyendo 5 médicos, 4 de ellos con relación de pareja o de amistad, residentes o de paso por El Bolsón. Otra doctora de Buenos Aires y una menor contrajeron la enfermedad sin haber permanecido en áreas expuestas a roedores donde se inició la cadena y su único factor de riesgo fue el contacto con los otros afectados¹⁸. Un análisis genético demostró que todos se infectaron con la misma cepa de virus Andes, por lo que en la actualidad se acepta de que en ese caso hubo transmisión de persona a persona¹⁹. Por otro lado, existe abundante evidencia de que al menos en el caso del virus Sin Nombre, este mecanismo no se produce. De 396 muestras de personal de salud expuestos a pacientes con SPH en EE.UU., ninguna arrojó resultados positivos. De otras 320 muestras de contactos domiciliarios o sociales, sólo 10 tuvieron anticuerpos positivos, pero siempre en personas expuestas al mismo ambiente que los enfermos^20,21. Una experiencia similar se obtuvo en Chile, en un estudio de 319 miembros del personal del hospital de Coyhaique. Se encontró sólo 3,7% de IgG positiva, similar a la seroprevalencia local y sin diferencia entre el personal expuesto y no expuesto a pacientes con SPH²².

Reservorio. Las especies de Hantavirus que se asocian a SPH han sido encontradas en ratones silvestres de la sub-familia Sigmodontinae, que habitan sólo a lo largo del continente americano; conocidos también como ratones del Nuevo Mundo (Orden Rodentia, Familia Muridae). Por otro lado, las sub-familias Murinae y Arvicolinae (ej: Rattus sp, Cleithronomys sp) son de distribución mundial y albergan Hantavirus productores de FHSR. El SPH es por lo tanto una enfermedad exclusivamente panamericana²³. Las primeras investigaciones en la epidemia de 1993 en el sudoeste de Estados Unidos señalaron a Peromiscus maniculatus (Deer mouse) como el reservorio del SPH. Este roedor sigmodontino, muy adaptable a distintos hábitat, se distribuye por toda Norteamérica, con excepción del extremo sudeste²⁴. En el otro extremo de América, en Argentina, se identificó al ratón de cola larga (Oligoryzomys longicaudatus) como el reservorio natural de la enfermedad. Este roedor es común en las zonas rurales a ambos lados de la cordillera de los Andes y suele ocultarse de sus depredadores bajo los arbustos, de donde proviene otro de sus nombres comunes: "ratón de la rosa mosqueta"¹³.

A raíz de una acumulación de casos ocurridos en 1997 en Coyhaique, Región de Aisén, concurrió al país un equipo del Centro de Control de Enfermedades de Atlanta (CDC), quienes en conjunto con los profesionales chilenos, realizaron un estudio epidemiológico y de reservorios en el área afectada. Se encontró una alta densidad de ratones en las áreas rurales, con un resultado de 37% a 50% capturas/trampas por noche, de las cuales O longicaudatus representó el 47%. De éstos, el 12,7% resultó positivo para la presencia de anticuerpos de Hantavirus. Otros roedores fueron Akodon olivaceus (33%) y Akodon longipilis (16%) con anticuerpos positivos en 7,5% y 2,7% respectivamente. La detección de RNA viral mediante técnica de polimerasa en cadena (PCR) en éstos últimos fue menor que la encontrada en O longicaudatus, por lo que la presencia de anticuerpos en especies de Akodon probablemente es transitoria y corresponde al fenómeno de spill-over. Las capturas realizadas en áreas rurales cerca de Valdivia y Santiago tuvieron mucho menos éxito, con capturas de 8% y 2% respectivamente. De éstos, una proporción importante (31%) correspondieron a especies de la sub-familia Murinae (Rattus ratus, R norvegicus y Mus musculus). En ninguno de estos ejemplares se encontraron anticuerpos positivos²⁵.

Cabe destacar la relación temporal que hubo entre la identificación de casos de SPH en el sur de Chile a partir de 1995 y el fenómeno de la maduración de la Quila. Este arbusto tipo bambú o coligüe cubre el sotobosque húmedo del sur de Chile y su ciclo vital es de 15 a 18 años. Llegado el momento toda la Quila florece en forma simultánea y luego se seca, dejando disponible gran cantidad de semillas que sirven de alimento para los ratones, especialmente aquéllos de hábito granívoro, como O Longicaudatus. La última vez que se inició este proceso fue entre 1994 y 1995. Un equipo de biólogos de la Universidad Austral cuantificó los cambios en las densidades poblacionales de roedores en sitios de muestreo ubicados en la cordillera de la Costa y de Los Andes, el la Región de los Lagos (Bosque Experimental San Martín y Parque Pérez Rosales, respectivamente). Se detectó un aumento de hasta 14 veces en la población de ratones, en comparación a los mismos meses de años anteriores. Este fenómeno causó además gran revuelo a nivel de los asentamientos rurales por la irrupción de miles y miles de roedores ("ratadas") que causaron estragos en casas, establos y bodegas, motivando grandes titulares en los medios de comunicación. La infección en poblaciones naturales de roedores se produce principalmente en un proceso de transmisión horizontal dependiente de la edad, por lo que probablemente los ejemplares maduros que sobrevivieron este fenómeno fueron quienes produjeron los casos humanos de los años siguientes^9,17.

Cuadro Clínico. Las manifestaciones de SPH se presentan en una persona previamente sana, de origen rural o con antecedente de permanencia en el campo en el mes previo a la aparición de los síntomas. El período de incubación basado en 10 casos con exposición claramente documentada, es de 7 a 30 días (Joni Young, CDC, comunicación personal). Hay fiebre elevada (38° a 40° C) asociado a calofríos, cefalea y mialgias muy intensas que afectan principalmente los grandes grupos musculares, como muslos, dorso y pectorales. El dolor se exacerba incluso con la palpación de los músculos comprometidos. La ausencia de síntomas de tipo catarral y la astenia intensa permiten distinguir la gripe o el resfrío común del SPH en sus etapas iniciales. Pueden haber síntomas digestivos como dolor abdominal, vómitos y diarrea los tres primeros días, sin ser el motivo de consulta principal. La tos es de tipo irritativa y de aparición tardía. Después de este período prodrómico que dura entre 2 a 7 días, aparecen los síntomas respiratorios, con disnea que puede progresar a la insuficiencia respiratoria grave asociado a compromiso hemodinámico. El examen físico en esta etapa de la enfermedad demuestra polipnea, cianosis y signos de shock (taquicardia, hipotensión, oliguria, alteración de la perfusión). Los hallazgos en la auscultación pulmonar son poco llamativos y tardíos. Pueden aparecer signos de hemorragia, como petequias (tronco, axilas o mucosas), y hemoptisis. La radiografía de tórax revela infiltrados bilaterales de tipo intersticial. Las alteraciones de laboratorio típicas del SPH incluyen el aumento del hematocrito, leucocitosis con intensa desviación a izquierda y aparición de linfocitos atípicos, trombocitopenia (<150.000 plaquetas/ml) y VHS normal. También se observa un aumento de las transaminasas, deshidrogenasa láctica, creatinina, creatinina fosfokinasa, proteína C reactiva, prolongación del tiempo de protrombina y de tromboplastina parcial, proteinuria y alteraciones del sedimento urinario. El diagnóstico se confirma con la detección de anticuerpos IgM e IgG contra Hantavirus por medio de ELISA o deteccción de RNA viral con técnica de PCR en sangre o tejidos de autopsia.

Lo descrito corresponde a un caso típico y florido de SPH, pero como veremos más adelante, el cuadro es heterogéneo, y muchos infectados no pasan más allá de la etapa prodrómica o no presentan síntomas en absoluto. Las alteraciones de laboratorio pueden constatarse al inicio de la enfermedad o presentarse en los días siguientes, dependiendo también de la gravedad del caso. Mientras más grave el cuadro clínico, es más probable encontrar todas o la mayoría de las alteraciones descritas y viceversa. La trombocitopenia es uno de los hallazgos más útiles para discriminar SPH de otros cuadros febriles, estando presente en 12 de 15 casos estudiados en Coyhaique, Región de Aisén. En esa misma revisión, la leucocitosis >16.000 y el hematocrito >42% fueron predictores de mortalidad, lo que coincide con lo observado en Norteamérica^26,27.

Siete de 15 casos de la Región de Aisén fueron conectados a ventilación mecánica, observándose en los casos fatales una falla respiratoria refractaria, asociada a una efusión masiva (varios litros) de líquido sanguinolento a través del aspirado bronquial. La misma situación se ha observado en Puerto Montt. Esto es consistente con estudios inmunohistoquímicos que han detectado presencia generalizada de antígenos virales en las células endoteliales, particularmente de los pulmones, asociado a infiltrado inflamatorio mononuclear, edema intersticial y alveolar, y formación de membranas hialinas focales²⁸.

Existen ciertas diferencias clínicas entre el cuadro producido por el virus Sin Nombre en Estados Unidos y el virus Andes en Argentina y Chile: a) mayor proporción de casos leves, con poco o ningún compromiso pulmonar e infección asintomática. En EE.UU. la proporción entre infectados y casos clínicos sería cercana a 1:1^20,29. b) mayor proporción de casos pediátricos con 8% versus 16% (Tabla 3). c) mayor incidencia de compromiso renal (similar al virus Banyou) y manifestaciones hemorrágicas, ambos consideradas raros para el Virus Sin Nombre^8,9,25,27,30.

Tabla 3. Distribución etaria de casos notificados de SPH, Chile 1993-1998
Edad	Casos
(años)	n	%
0-5	6	8,1
6-9	2	2,7
10-14	4	5,4
15-19	4	5,4
20-44	51	68,9
45-64	6	8,1
65 y más	1	1,4
Total	74	100
Fuente: Ministerio de Salud. Actualizado a abril de 1999. (Incluye 5 casos retrospectivos de Valdivia)

En nuestro Servicio de Salud (Llanchipal), de un total de 11 casos, no hubo compromiso pulmonar en dos y un tercero presentó sólo una neumonitis leve, mientras que 4 de 5 evaluados tuvieron alteraciones renales (azotemia, hematuria, proteinuria). En Coyhaique, no hubo enfermedad pulmonar en 2 de 15 casos, y en 6 de 12 hospitalizados se pesquisó compromiso renal. Hubo 1 y 3 casos pediátricos respectivamente en cada servicio, todos ellos con manifestaciones hemorrágicas. (M. Tapia, Hospital de Coyhaique, comunicación personal).

La enfermedad en Chile. El SPH en América del Sur a sido descrita en Brasil, Paraguay, Bolivia, Argentina y Chile^31-35. A partir de varios casos de neumopatía fulminante ocurridos en las provincias argentinas de Río Negro y Chubut el año 1995, investigadores del Instituto de Microbiología Dr. Carlos Malbrán de Buenos Aires, lograron la identificación de una nueva especie de Hantavirus, la que se denominó "Andes"; siendo su reservorio natural O longicaudatus, común en el las zonas rurales del sur de Argentina y Chile¹³.

Paralelamente, el Ministerio de Salud de Chile realizó una campaña de información y de alerta epidemiológica, dada la cercanía de los casos argentinos a las provincias chilenas de la Región de los Lagos. En Octubre de 1995, una mujer de 22 años, habitante de la localidad rural de Segundo Corral, comuna de Cochamó, fue derivada al Hospital Base de Puerto Montt por un cuadro febril de 7 días de evolución, con cefalea, mialgias, calofríos, astenia, tos irritativa y taquipnea leve. Otro residente de la localidad había fallecido recientemente por una enfermedad febril de corta evolución y que no alcanzó a recibir ayuda médica. La zona es accesible del lado chileno sólo por avión y los habitantes acuden con frecuencia al lado argentino por víveres y atención médica de urgencia. La mujer presentó un cuadro de poca gravedad, y los hallazgos de laboratorio más significativos fueron los siguientes: radiografía de tórax con un infiltrado intersticial bilateral leve, trombocitopenia (54.000 plaquetas/ml), hipoxemia (pO₂ 54 mmHg respirando aire ambiental), elevación de las enzimas hepáticas y lactato deshidrogenasa (GOT/ASAT 162 UI/l, GPT/ALAT 183 UI/l, LDH 730 UI/l), elevación de la creatinina plasmática (hasta 1,7 mg/dl) y alteración del sedimento urinario: leucocitos 30 a 40 por campo, hematíes 12 a 15 por campo, cilindros hialinos y granulosos (+).

Los síntomas desaparecieron a los 7 días del ingreso. La paciente recibió oxígeno por bigotera, eritromicina y metamizol por vía oral. Fue dada de alta tras 14 días de observación. A pesar de que el cuadro no era típico de SPH, ya que no hubo distress respiratorio ni shock, por los antecedentes epidemiológicos se tomó una muestra de sangre que fue remitida al Instituto Malbrán, resultando positivos las pruebas de ELISA (IgG e IgM) y PCR específicos para Virus Andes. De esta manera confirmamos el primer caso conocido de Hantavirus en Chile.

Posteriormente, en febrero de 1996 un joven mochilero fue atendido en el hospital de Castro, Provincia de Chiloé, por un cuadro febril agudo, seguido de distress respiratorio y shock que lo llevó a la muerte a las 8 h de su ingreso. Presentaba alteraciones de laboratorio típicas de HPS grave, tales como hematocrito 61%, leucocitosis con desviación a izquierda (43.400 leucocitos con 20% de baciliformes) trombocitopenia (48.000 plaquetas/ml) y falla respiratoria severa (pO₂ 22,7 mmHg). Muestras de sangre y tejidos obtenidos en la autopsia de este paciente también resultaron positivas para virus Andes. El lugar de contagio no se pudo establecer con precisión ya que el sujeto se desplazó acampando por varios lugares de la provincia de Llanquihue y Chiloé. Dos mujeres que viajaban con él se mantuvieron asintomáticas y sus muestras de sangre fueron negativas para virus Andes.

Desde esa fecha a la actualidad se han ido identificando más casos en el sur del país (Tablas 2 y 3), tanto en forma esporádica como en pequeños brotes. Durante 1998 y 1999 los casos nuevos aparentemente se han desplazado hacia las regiones del Bío Bío y Araucanía, fenómeno que habría que investigar para determinar su origen o si se trata sólo de cambios derivados de sesgo en la notificación. Un ejemplo de acumulación de casos fue lo que ocurrió en la Región de Aisén entre julio de 1997 y enero de 1998 en que se presentaron 25 enfermos por Hantavirus, incluyendo 3 grupos familiares. La forma de presentación en dos de estos grupos fue secuencial. Uno de los grupos incluyó a 4 miembros de una familia que enfermaron 18, 25 y 34 días después del caso índice. Otro grupo también de 4 personas enfermó en forma casi simultánea. El tercer grupo fue un trabajador rural y su mujer. El marido presentó síntomas de la enfermedad 12 días después de volver del campo a la ciudad de Coyhaique y falleció poco después. La mujer nunca estuvo fuera de la ciudad, pero sí estuvo en contacto con su marido y lavó las ropas que traía del campo. Enfermó 22 días después de su cónyuge, fue hospitalizada y sobrevivió. Esta forma de presentación secuencial del primer y tercer grupo, sugiere la posibilidad de una transmisión de persona a persona, aunque todos, con la excepción de la mujer de Coyhaique, estuvieron expuestos a zonas contaminadas²⁵.

Tabla 2. Casos notificados de SPH por Región y Servicio de Salud. Chile 1995-1999
Ragión	Servicio	1995	1996	1997	1998	1999	Total
VI (O'Higgings)	O'Higgings	0	0	0	1	1	2
VII (Maule)	Maule	0	0	2	0	0	2
	Ñuble	0	0	1	3	3	7
VII (Bío-Bío)	Bío-Bío	0	0	1	2	0	3
	Concepción	0	0	1	3	0	4
IX (Araucanía)	Araucanía Norte	0	0	1	4	1	6
	Araucanía Sur	0	0	2	2	2	6
X (Los Lagos)	Valdivia	0	0	2	2	2	6
	Osorno	0	0	0	1	1	2
	Llanchipal	1	2	5	1	0	9
XI (Aisén)	Aisén	0	1	15	10	0	26
Total		1	3	30	35	13	82
Fuente: Ministerio de Salud. Actualizado a abril de 1999.

Siguiendo la pista al virus. En enero de 1997, dos Servicios de Salud de la Región de los Lagos; Osorno (provincia del mismo nombre) y Llanchipal (provincias de Llanquihue, Chiloé y Palena), realizaron el primer estudio serológico de Hantavirus en Chile. Se recolectaron 67 muestras de habitantes de zonas rurales de Osorno y 64 de las localidades de Segundo Corral y Lago las Rocas en la comuna de Cochamó. Siete de estas últimas resultaron positivas para IgG específica de nucleoproteína de virus Andes (Instituto Malbrán). Cabe destacar que estas 64 muestras corresponden a la casi totalidad de la población, de ruralidad extrema y condición socioeconómica muy pobre, de donde provenía el primer caso chileno del año 1995 y que está contigua a localidad argentina de El Bolsón, donde estaban apareciendo los casos de ese país. Teníamos por lo tanto un grupo poblacional en el cual cerca del 10% de las personas había tenido contacto con el virus sin que existiera memoria de una enfermedad particularmente grave.

Con estos datos en la mano, el paso siguiente en la comprensión de la enfermedad por Hantavirus fue la búsqueda de casos del pasado que hubieran presentado características similares a las descritas para dicha patología. Para ello nos valimos del libro de registro de la Unidad de Cuidado Intensivo del Hospital Base de Puerto Montt, documento que contiene información detallada de todos los pacientes que han ingresado a esa unidad desde 1973. Buscamos dirigidamente aquellos casos de personas de origen rural, previamente sanas y que ingresaron con cuadros febriles y/o neumopatía graves, adquiridos en la comunidad. De entre varias decenas, seleccionamos los casos en los cuales no se demostró una etiología bacteriana, y que tuvieron elementos compatibles con enfermedad por Hantavirus, tales como fiebre mayor de 38°C, mialgias, síntomas digestivos, neumonitis intersticial, shock, insuficiencia respiratoria y alteraciones hematológicas características.

En la Tabla 4 se detallan 18 casos seleccionados de cuadros compatibles de SPH. A los sobrevivientes que pudieron ubicarse se les tomó una muestra de sangre para detección de anticuerpos contra hantavirus. Cuatro resultaron negativos y por lo tanto no se muestran en la tabla. Un caso (AEV) estuvo hospitalizado en 1975. Se trataba de un muchacho campesino de la comuna de Cochamó, la misma donde identificamos la enfermedad 20 años después. Ingresó por un cuadro febril de 4 días de evolución, asociado a astenia severa, vómitos, diarrea, hipotensión, "hiperestesia" (¿mialgias?) y lesiones petequiales distribuidas en la parte baja del tronco. No se describe compromiso respiratorio ni radiografía de tórax. Estuvo hospitalizado 23 días sin que se determinara la etiología del cuadro, a pesar de que se realizaron múltiples exámenes bacteriológicos. Los médicos que lo atendieron postularon un "virus entérico" como el probable agente causal. No hay constancia de otros casos similares en la ficha. En la actualidad el sujeto tiene 40 años y reside en Puerto Montt. Una muestra de sangre tomada en febrero de 1999 resultó positiva para Anticuerpos IgG de Hantavirus, siendo a nuestro entender, el caso retrospectivo más antiguo de enfermedad por Hantavirus en Sudamérica. Estudios realizados en Argentina y Estados Unidos han detectado anticuerpos contra Hantavirus en casos que ocurrieron en 1985 y 1959 respectivamente^36,37.

Tabla 4. Casos compatibles con SPH, Hospital Puerto Montt 1973-1994
Caso	Edad	Sexo	Fecha	Procedencia	Estado	Observaciones
ECH	36	F	17/10/73	Pto. Montt	V#	Neumopatía bilateral con hipotensión. No Lab.
AEV*	16	M	25/11/75	Cochamó	V	Fiebre, Vómito, darrea, hipotensión, petequias, Hto 54%.
						GB 10.100, 5% baciliformes
CMU	25	F	01/09/83	Entre Lagos	V#	"Neumonitis viral", fiebre, fala respiratoria severa, VM,
						sin shock. No lab.
JBC	29	M	07/07/85	Pto. Montt	F	Fiebre, mialgias, vómitos, shock, falla respiratoria.
						Hto 70%, leucocitos 30.000
EMH	27	F	15/04/86	Frutillar	V#	Distress respiratorio 14 días post parto. Sin fiebre.
						Dos hijos enfermos. No lab.
MHV	39	F	21/09/86	Achao	V#	Dolor abdominal, vómitos, edema pulmonar, shock,
						falla multiorgánica. No lab.
IMH	22	M	08/11/86	Fresia	F	Fiebre, vómitos, shock, falla respiratoria. Hto 52%
						Leucocitos 16.300
EBG	39	F	09/11/86	Frutillar	F	Fiebre, tos hemoptisis, falla respiratoria, shock, Hto 38%,
						GB 9100, orina 10-12 hematíes
MAM	31	F	29/04/99	Pto. Montt	F	Fiebre, tos hemoptisis, shock, falla repiratoria.
						VM. Hto. 49% Leucocitos 1.700, cilindruria
LOA	21	M	07/11/91	Río Puelo	F	Fiebre, vómito, falla respiratoria, shock. VM.
						Hto 60% GB 24.500 Hematuria y cilindruria
RAS	17	M	23/12/92	Llanada Grande	F	Fiebre, Falla respiratoria. VM. No lab
FHG	26	M	09/10/93	Fresia	F	Fiebre, falla respiratoria, shock. VM. Hto 64% Leucocitos
						28.400 Plaquetas 28.000
EHG**	21	M	09/10/93	Fresia	F	Fiebre, falla respiratoria, shock. VM. Neumonitis
						intersticial. Hto 56% Leucocitos 29.000
MMA	22	F	08/01/94	Fresia	F	Trombocitopenia, shock efractaria, VM. muere a las 12 h
LBM	32	M	24/01/94	Llanquihue	F	Fiebre, vómitos, fala respiratoria, VM Neumonitis.
						Trombocitopenia, linfocitos atípicos
CHM***	28	F	10/02/94	Llanquihue	V	Fiebre, shock, falla respiratoria, VM. Neumonitis
						intersticial. Hto. 39% Leucocitos 6.500
MMM***	53	F	12/02/94	Llanquihue	V	Fiebre, mialgias, neumonitis intersticial
						Falla respiratoria moderada. No lab.
BLH***	6	M	23/02/94	Llanquihue	V	Neumopatía bibasal. Fiebre prolongada. Hto. 32%,
						Leucocitos 12.400, Plaquetas 68.000
V = Sobreviviente con IgG positiva. V# = Sobreviviente no ubicable. F = Fallecido. VM = Ventilación mecánica. No lab. = Sin registro de exámenes. * actualmente con anticuerpos IgG contra Hantavirus positivos.
**Hermanos entre sí. Otros dos hermanos actualmente seropositivos, sin registro de patología.
***Hermana, sobrino y mdre de LBM, respectivamente. Los tres sobrevivientes seropositivos.

Otro casos relevantes fueron FHG y EHG, hermanos residentes en un sector rural de la comuna de Fresia, provincia de Llanquihue, que a fines de 1993 trabajaban junto a un tercer hermano en labores forestales en el sector de Automó, en la cordillera al oriente de la comuna de Puerto Montt. Los tres habían permanecido por un mes en una zona infestada de ratones. Cuando dos de los hermanos se enfermaron, el grupo volvió a su casa en Fresia, fueron atendidos en el hospital local y luego derivados a Puerto Montt al cuarto día de evolución de un cuadro febril con compromiso pulmonar. FHG sufre una falla ventilatoria y shock irreversible, falleciendo a las pocas horas de ingreso, mientras que EHG que presenta un cuadro idéntico, fallece a los 10 días a pesar de la terapia intensiva. El tercer hermano permaneció asintomático. Una muestra de sangre actual tomada de este último y de una hermana que nunca salió de su casa en Fresia, resultaron positivas para Hantavirus. Otras 4 muestras de la misma familia fueron negativas.

La última serie de casos conocida por nosotros antes de 1995, fue la que inició LBM, que vivía en una zona rural en los alrededores de la ciudad de Llanquihue y que murió en 1994, también afectó a una medio hermana y a la madre que enfermaron 14 y 15 días después del caso índice. Ambas presentaron un cuadro clínico y de laboratorio compatibles con SPH. Actualmente fueron ubicadas y se les demostró anticuerpos contra Hantavirus positivos. Los tres habían estado el mes previo a la enfermedad limpiando una casa semi abandonada en el campo y que presentaba evidente contaminación con excretas de ratón. Un sobrino de 7 años (BLH) residente en Santiago, llegó de visita el mismo día del funeral de LBM. Estuvo en contacto con sus tías antes de que enfermaran pero no en la casa contaminada; también presentó un cuadro compatible con SPH 29 días después del caso índice y su serología actual es positiva para Hantavirus.

Otra experiencia similar se realizó en Valdivia, identificándose retrospectivamente un brote que afectó a 3 grupos familiares en 1993, con un total de 7 miembros afectados: 2 fallecidos con un cuadro clínico compatible y 5 sobrevivientes con serología actual positiva para Hantavirus. Todos tuvieron compromiso pulmonar de magnitud variable, destacando en los parámetros de laboratorio los signos típicos de hemoconcentración, leucocitosis, trombocitopenia ascenso de enzimas hepáticas y deshidrogenasa láctica. El factor de riesgo de contacto con los roedores y sus excretas es evidente en la infección de todos los casos índices, sin embargo en uno de los grupos familiares afectados los casos siguientes presentaron un período de incubación mayor al descrito en la literatura, lo que hace posible plantear una transmisión persona a persona. La letalidad en este brote fue baja (2 de 7)³⁸.

CONCLUSIÓN

Cuando se conoció el tema del Hantavirus en Chile en 1996, hubo cierto revuelo a nivel de los medios de comunicación e incluso de la información sanitaria oficial en el sentido de ver el problema como una situación "aparecida" en el sur de Chile y Argentina y que amenazaba con "extenderse" al resto del país en la medida que más casos se iban notificando en otras regiones. En opinión de los autores, no puede afirmarse que la enfermedad por Hantavirus en Chile se trate de una patología nueva o que se esté diseminando. Al contrario, la evidencia que hemos presentado apunta a que si la biología del virus Andes es similar a la del resto de los Hantavirus, su presencia sería tan antigua como la de las especies de roedores que los albergan. Esto es consistente con el hallazgo de grupos poblacionales con alta proporción de serología positiva, como el caso de Cochamó y en otros estudios de seroprevalencia realizados en Sudamérica; así como la detección de numerosos casos clínicos en forma retrospectiva, lo cual estaría limitado sólo por la disponibilidad de registros adecuados^39,40.

El SPH, por lo tanto, puede considerarse "emergente" sólo en el sentido de nuestra percepción de una entidad preexistente y que sólo con los conocimientos y medios diagnósticos actuales hemos podido precisar su etiología. Estos cuadros quedaban catalogados antiguamente como "neumonitis viral" o "sepsis de causa desconocida". Además de esto, del punto de vista clínico vemos que el espectro de la "enfermedad por Hantavirus" es más amplio que solo el SPH, por lo que proponemos usar este término si nos referimos a todas las infecciones sintomáticas por Hantavirus.

La actual distribución en el tiempo y zonas geográficas de la enfermedad corresponde sólo a los casos conocidos y notificados, y no necesariamente a la epidemiología real del SPH en Chile, que sería una endemia que se extiende en forma paralela a la distribución de los reservorios naturales, con las oscilaciones propias de las endemias, influidas en este caso por factores climáticos y ecológicos.

Queda abierto por lo tanto un campo virgen para la investigación clínica y epidemiológica que nos aclare más la historia natural de la Enfermedad por Hantavirus en Chile, en la cual los profesionales de provincia debieran tener un papel relevante. Otra área, tan importante como la anterior, tiene que ver con la prevención de la enfermedad, que se basa fundamentalmente en las medidas de saneamiento ambiental de las áreas rurales recomendadas por el CDC de Atlanta, y que han sido adoptadas por el Ministerio de Salud de Chile⁴¹. Esto debe ser llevado a cabo como una labor inter-sectorial, ya que implica procurar un mejoramiento de la calidad de vida de los pobladores de zonas rurales, generalmente de bajo nivel socioeconómico. Un tercer aspecto es optimizar el manejo clínico de los casos graves, que permita disminuir la alta mortalidad asociada a la falla respiratoria y al shock. Estos enfermos deben ser manejados en terapia intensiva, ya que suelen descompensarse en pocas horas y con pocos signos clínicos de advertencia. Entre las líneas posibles de trabajo, aparte del diagnóstico y tratamiento agresivo precoz, están los agentes anti-virales (la Rivabirina se ha usado sin éxito en algunos ensayos preliminares), suero hiper-inmune, mega-dosis de corticoides y la reposición de volumen en base a coloide.

Correspondencia a: Dr. Michel abró A. Clínica Los Andes de Puerto Montt. Rio Mañihueico 123, Oficina 403-A, Puerto Montt. Teléfono: (65>) 289416. Fax: (65) 282044. e-mail: mbaro@telsur.cl

Agradecimientos:
Expresamos nuestra gratitud a quienes directa e indirectamente contribuyeron a la realización de este trabajo: enfermeras Juana Ulloa y María Teresa González del Servicio de Salud Llanchipal, Dr. Rodrigo Vesperina de Cochamó y todo el personal de los hospitales del área que contribuyó a la obtención de muestras. Al personal de archivo del Hospital Base de Puerto Montt y a nuestros amigos del CDC, Dr. Ali S. Khan y William Terry.

REFERENCIAS

1. SHEEDY JA, FROEB HF, BASTON HA ET AL. The clinical course of epidemic hemorrhagic fever. Am J Med 1954; 19: 619-28.

2. LEE HW, LEEP W, JOHNSON KM. Isolation of the etiologic agent of Korean hemorrhagic fever. J Infect Dis 1978;137:298-308.

3. SANFORD JP. Arbovirus Infections. En: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 13ª edición, 1994, capítulo 159, 837-51.

4. CDC. Outbreak of acute illnes. Southwestern United States, 1993. MMWR 1993; 42(22): 421-4.

5. NICHOL ST, SPIROPOULOU CF, MORZUNOV S, ROLLIN PE, KSIAZEK TG, FELDMANN H ET AL. Genetic identification of a Hantavirus associated with an outbreak of acute respiratory illness. Science 1993 Nov 5; 262: 914-7.

6. HJELLE B, JENISON S, TORREZ-MARTÍNEZ N, YAMADA T, NOLTE K, ZUMWALT R ET AL. A novel hantavirus associated with an outbreak of fatal respiratory disease in southwestern United States: evolutionary relationships to known hantaviruses. J Virol 1994; 68: 592-6.

7. KSIAZEK TG, PETERS CJ, ROLLIN PE, ZAKI S, SPIROUPOULOU CF, MORZUNOV S ET AL. Identification of a new North American hantavirus that causes acute pulmonary insufficiency. Am J Trop Med Hyg 1995 Feb; 52: 117-23.

8. KHAN AS, KHABBAZ RF, ARMSTRONG LR, HOLMAN RC, BAUER SP, GRABER J ET AL. Hantavirus pulmonary syndrome: the first 100 US cases. J Infect Dis 1996 Jun; 173: 1297-303.

9. SCHMALJOHN C, HJELLE B. Hantaviruses: A Global Disease Problem. Emerg infec Dis 1997; 3: 95-104.

10. LEE H, VAN DER GROEN G. Hemorrhagic fever with renal syndrome. Prog Med Virol 1989; 36: 62-102.

11. HJELLE B, JENISON SA, GOADE DE, GREEN WB, FEDDERSEN RM, SCOTT AA. Hantaviruses: clinical, microbiologic and epidemiologic aspects. Crit Rev Clin Lab Sci 1995; 32: 469-508.

12. LOPEZ N, PADULA P, ROSS C, MIGUEL S, EDELSTEIN A, RAMIREZ E ET AL. Genetic characterization and phylogeny of Andes virus and variants from Argentina and Chile. Virus Res 1997; 50: 77-84.

13. LEVIS S, MORZUNOV SP, ROWE JE, ENRIA D, PINI N ET AL. Genetic diversity and epidemiology of Hantaviruses in Argentina. J Infect Dis 1998; 177: 529-38.

14. HJELLE B, TORRES-MARTINEZ N, KOSTER FT, JAY M, ASCHER MS, BROWN T ET AL. Epidemiologic linkage of rodent and human hantavirus genomic sequences in case investigations of hantavirus pulmonary syndrome. J infect Dis 1996; 173: 781-6.

15. MORZUNOV SP, ROWE JE, KSIAZEC TG, PETERS CJ, ST JEOR SC, NICHOL ST. Genetic analysis of the diversity and origin of hantaviruses in Peromiscus leucopus mice in North America. J Virol 1998; 72: 57-64.

16. HJELLE B. Evolution and speciation of New World Hantaviruses. En: Morse SS and LeDuc JW. Hantaviruses, Newly Emerging Viral Pathogens, Monographs in Virology series, Editorial Karger, Basilea.

17. MURUA R, GONZÁLEZ LE, GONZÁLEZ M, JOFRE YC. Efectos del florecimiento del arbusto Chusquea quila Kunth (poaceae) sobre la demografía de poblaciones de roedores de los bosques templados fríos del sur chileno. Boletín de la Sociedad de Biología, Concepción, Chile, 1996; 50: 77-84.

18. WELLS RM, SOSA S, YADON ZE, ENRIA D, PADULA P, PINI N ET AL. An unusual hantavirus outbreak in southern Argentina: person-to-person transmission? Hantavirus pulmonary study group for Patagonia. Emerg Infect Dis 1997; 3: 171-4.

19. PADULA PJ, EDELSTEIN A, MIGUEL SD, LOPEZ NM, ROSI CM, RABINOVICH RD. Hantavirus pulmonary syndrome in Argentina; molecular evidence of person-to-person transmission of Andes virus. Virology 1998; 241: 323-30.

20. WELLS RM, YOUNG J, WILLIAMS RJ, ARMSTRONG LR, BUSICO K, KHAN AS ET AL. Hantavirus transmission in the United States. Emerg Infect Dis 1997; 3: 361-5.

21. VITEK CR, BREINMAN RF, KSIAZEK TG, ROLLIN PE, MACLAUGHLIN JC, UMLAND ET ET AL. Evidence against person-to-person transmission of Hantavirus to health care workers. Clin Infect Dis 1996; 22: 824-6.

22. CHAPARRO J, VEGA J, TERRY W, VERA JL, BARRA B, MEYER R ET AL. Assessment of person-to-person transmission of hantavirus pulmonary syndrome in a Chilean hospital setting. J Hosp Infect 1998; 40: 281-5.

23. KHAN AS, KSIAZEK TG, PETERS CJ. Hantavirus pulmonary syndrome. (Review article) Lancet 1996; 347: 739-41.

24. CHILD JE, KSIAZEK TG, SPIROPOULOU CF, KREBS JW, MORZUNOV S, MAUPIN GO ET AL. Serologic and Genetic identification of Peromiscus maniculatus as the primary reservoir for a new hantavirus in the southwestern United States. J Infect Dis 1994; 169: 1271-80.

25. TORO J, VEGA J, KHAN AS, MILLS JN, PADULA P, TERRY W ET AL. An outbreak of Hantavirus Pulmonary Syndrome, Chile, 1997. Emerg Infect Dis 1998; 4: 687-94.

26. SIMONSEN L, DALTON MJ, BREIMAN RF, HENNESY T, UMLAND ET, SEWELL CM ET AL. Evaluation of the magnitude of the 1993 outbreack in the southwestern United States. J Infect Dis 1995; 172: 729-33.

27. DUCHIN JS, KOSTER FT, PETERS CJ, SIMPSON GL, TEMPEST B, ZAKI SR ET AL. Hantavirus pulmonary syndrome: a clinical description of 17 patients with a newly recognized disease. N Engl J Med 1994 Apr 7; 330: 949-55.

28. ZAKI SR, GREER PW, COFFIELD LM, GOLSMITH CS, NOLTE KB, FOUCAR K ET AL. Hantavirus Pulmonary Syndrome. Pathogenesis of an emerging infecious disease. Am J Pathol 1995; 146: 552-79.

29. LEVIS S, ROWE JE, MORZUNOV S, ENRIA DA, ST JEOR S. New hantaviruses causing hantavirus pulmonary syndrome in central Argentina (letter). Lancet 1997; 349: 998-9.

30. MORZUNOV SO, FELDMANN H, SPIROPOULOU CF, SEMENOVA VA, ROLLIN PE, KSIAZEK TG ET AL. A newly recognized virus associated with a fatal case of hantavirus pulmonary syndrome in Luisiana. J Virol 1995; 69: 1980-3.

31. LOPEZ N, PADULA P, ROSSI C, LAZARO ME, FRENZE-FERNANDEZ MT. Genetic Identification of a new hantavirus causing severe pulmonary syndrome in Argentina. Virology 1996; 220: 22-6.

32. DA SILVA MV, VASCONCELOS MJ, HIDALGO NT, VEIGA AP, CANZIAN M, MAROTTO PC ET AL. Hantavirus pulmonary syndrome. Report of the first three cases in Sao Paulo, Brazil. Rev Inst Med Trop Sao Paulo 1997; 39: 231-4.

33. WILLIAMS RJ, BRYAN RT, MILLS JN, PALMA RE, VERA I, DE VELASQUEZ F ET AL. An outbreak of hantavirus pulmonary syndrome in western Paraguay. Am J Trop Med Hyg 1997; 57: 274-82.

34. ESPINOZA R, VIAL P, NORIEGA LM, JOHNSON A, NICHOL ST, ROLLIN PE ET AL. Hantavirus pulmonary syndrome in a chilean patient with recent travel to Bolivia. Emerg Infect Dis 1998; 4: 93-5.

35. TAPIA M. Sindrome pulmonar por Hantavirus (caso clínico). Rev Chil Enf Respir 1997; 13: 103-10.

36. FRAMTON JW, LANSER S, NICHOLS CR, ETTESTAD PJ. Sin Nombre virus infection in 1959 (letter). Lancet 1995; 346: 781-2.

37. PARISI MN, ENRIA DA, PINI NC, SABATTINI MS. Detección retrospectiva de infecciones por Hantavirus en Argentina. Medicina (Buenos Aires) 1996; 56:1-13.

38. NAVARRETE M, MANSILLA R, SALDIAS F, FERRES M, ZAROR L. Investigación retrospectiva de casos de síndrome pulmonar por Hantavirus en Valdivia,1993. EPI Visión 1998; 19: 3.

39. WEISSENBACHER MC, CURA E, SEGURA EL, HORTAL M, BAEK LJ, CHU YK, LEE HW. Serological evidence of human Hantavirus infection in Argentina, Bolivia and Uruguay. Medicina (Buenos Aires) 1996; 56: 17-22.

40. FERRER JF, JOHSSON CB, ESTEBAN E, GALLIGAN D, BASOMBRIO MA, PERALTA-RAMOS M ET AL. High prevalence of hantavirus infection in indian comunities of tha paraguayan and argentininean Gran Chaco. Am Trop Med Hyg 1998; 59: 438-44.

41. CDC. Hantavirus Infection - Southwestern United States: Interim recomendations for risk reduction. MMWR 1993; 42 (RR-11).