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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.1 Santiago ene. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000100003 

Síndrome de exceso aparente
de mineralocorticoides por
déficit de 11 ß hidroxiesteroide
deshidrogenasa.
Estudios clínicos y genéticos en una familia
chilena afectada seguida por 19 años

A syndrome of apparent
mineralocorticoid excess associated
with a deficiency of 11ß-hydroxysteroid
dehydrogenase

José Adolfo Rodríguez P.

An 11-year old girl was seen in 1981 with hypokalemia, low renin, low aldosterone, and severe hypertension. A medical adrenalectomy with dexamethasone and aminoglutethimide, and the blockade of mineralocorticoid receptors with spironolactone improved her condition, but the blockade of glucocorticoid receptors with RU-486 worsened it. An aldosterone infusion induced no changes. A sister was born in 1982 with similar findings. Both patients had an impaired ability to convert cortisol to cortisone after an oral load of 200 mg cortisol. In urine, an elevated ratio for metabolites of cortisol to metabolites of cortisone was found. These data suggested a defect in the activity of renal 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase. Both parents were asymptomatic, phenotypically normal and non-consanguineous. Their urinary metabolites of cortisol and cortisone were normal before and after stimulation with ACTH. However, the mother reached a peak plasma cortisone concentration 3 SD below the mean reached by normal subjects after an oral 200-mg cortisol load, a fact that suggests that this test could be used to detect heterozygotes. The genetic studies revealed a homozygous mutation on exon 3 of the HSD11K gene, which by substituting TGC for CGC changes Arg 213 for Cys and induces a loss of 84% of the enzymatic activity in transfected cells. Both unrelated parents had the same heterozygous mutation. Both patients have been treated with dexamethasone but have also required spironolactone. The older sister has also required high doses of nifedipine to lower her blood pressure. After 19 years of follow-up, the older sister has become normotensive and normokalemic under therapy, and reached a final height of 140 cm at age 17. The younger sister has increased her mean blood pressure at a rate of 1 mm Hg per year, in spite of treatment. Her final height is 143.5 cm. (Rev Méd Chile 2000; 128: 17-26)
(Key Words: Hypertension; Mineralocorticoids; Oxidoreductases)

Recibido el 27 de septiembre, 1999. Aceptado el 18 de octubre, 1999.
Departamento de Endocrinología, Escuela de Medicina, P Universidad Católica de Chile

Los cuadros clínicos debido al exceso primario de mineralocorticoides se caracterizan por hipertensión arterial, hipopotasemia y renina suprimida, con aldosterona u otro mineralocorticoide en concentraciones elevadas. El síndrome de exceso "aparente" de mineralocorticoides tiene las mismas manifestaciones clínicas y bioquímicas, con la excepción de que la aldosterona se encuentra en concentraciones bajas y no se detecta ningún otro mineralocorticoide en exceso.

Los primeros casos se describieron hace alrededor de 30 años1-4, y estudios posteriores concluyeron que se trataba de casos de síndrome de Liddle o variantes. En 1977 New y cols, describieron un paciente con el síndrome y postularon que se debía a exceso de un mineralocorticoide no identificado5. EI estudio posterior del mismo y de otros pacientes no pudo encontrar ningún mineralocorticoide en exceso, pero identificó un defecto en el metabolismo del cortisol consistente en una disminución de su conversión a cortisona, cuya relación con las manifestaciones clínicas no era clara6.

En ese momento nos fue referida una niña de 11 años con las características del síndrome. Practicamos en ella diversos estudios clínicos, extensivos a sus padres y a una hermana que nació posteriormente. Algunos de estos estudios han sido comunicados parcialmente en la literatura internacional y han contribuido a aclarar la etiología y la genética del síndrome7,8. La rareza del cuadro genético y la posibilidad de que formas atenuadas o adquiridas tengan relevancia en ciertos tipos de hipertensión arterial, han despertado gran interés internacional por este cuadro. No existen datos sobre la evolución clínica a largo plazo en esta enfermedad, por lo cual deseamos comunicar la experiencia completa obtenida con esta familia, incluyendo su seguimiento por 19 años.

PACIENTES Y MÉTODO

Pacientes. La familia en estudio comprende al padre, la madre y 3 hijos. El mayor presentó un accidente vascular cerebral fatal a los 6 años y no fue estudiado.

La segunda hija (AE) se estudió por primera vez a los 3 años, encontrándose con hipertensión arterial, hipopotasemia, polidipsia, poliuria e historia de retraso pondoestatural. Con el diagnóstico presuntivo de hiperplasia suprarrenal congénita hipertensiva, se trató intermitentemente con cortisol, metildopa, espironolactona o triamterene sin lograr normalizar la presión arterial. A los 11 años nos fue referida para precisar diagnóstico. En ese momento se encontró una paciente de 21,4 kg (percentil <3) y talla 116,5 cm (percentil <3) con presión arterial de 200/150 mm Hg, sin presentar menarquia, con un desarrollo puberal Tanner II y edad ósea concordante con la cronológica. El fondo de ojo sólo mostró vasoconstricción arterial. El electrocardiograma mostró alteraciones inespecíficas de la repolarización ventricular. El clearance de creatinina era de 95 mL/min. El estudio inicial mostró ausencia de anemia, sodio sérico 143-147 mEq/L, potasio sérico 2,3-3,8 mEq/L, creatinina 0,5 mg/dL, actividad de renina en plasma 0,2 ng/mL/h, aldosterona plasmática 1,2 ng/dL, cortisol plasmático 8,2 µg/dL a las 09:00 h. Otros esteroides plasmáticos medidos en condiciones basales fueron: 18 hidroxicorticosterona 4,6 ng/dL (N=4-12); 11 desoxicorticosterona 10,4 ng/dL (N=2-100) corticosterona 402 ng/dL (N=100-400), 18 hidroxi 11 desoxicorticosterona 6,8 ng/dL (N<12). En orina, el 18-oxocortisol fue 0,1 µg/24 h y el 18 hidroxicortisol fue 1,14 µg/24 h (N=3,25±1,98 para ambos).

La tercera hija (RE) nació el 3 de junio de 1982 luego de embarazo normal y parto por cesárea, con un peso de 2.640 g. A los 5 meses se le detectó presión arterial de 230/130 mm Hg con una potasemia de 2,3 mEq/L y moderada cardiomegalia a la radiografía de tórax. A los 2 años, su presión arterial era 138/90 mm Hg y su potasemia 3,7 mEq/L, luego de 6 meses de tratamiento con 75 mg/d de triamterene y 30 mg/d de propranolol. Su talla era 85,5 cm y su peso 11 kg, ambos normales para su edad (percentil 25).

El padre (HE) es asintomático, nacido en 1943; talla 168 cm, presión arterial 120/80 mm Hg y potasemia 4,2 mEq/L, con actividad de renina plasmática 5,5 ng/mL/h, aldosterona plasmática 8,9 ng/dL. La madre (AR), nacida en 1945, talla 151 cm, es también asintomática, con presión arterial 110/70 mm Hg, potasio sérico 4,4 mEq/L, actividad de renina plasmática 3,2 mg/mL/h y aldosterona plasmática 8,8 ng/dL. No tienen ningún grado de consanguinidad.

Métodos. Los estudios clínicos se realizaron en la Sala Metabólica del Hospital Clínico de la P Universidad Católica, en conformidad con la reglamentación vigente respecto a protocolos de investigación en pacientes. La presión arterial se midió manualmente con esfigmomanómetro de mercurio. Los electrolitos séricos se midieron en fotómetro de llama. El cortisol plasmático se midió hasta 1984 por fluorometría con la técnica de Mattingly9 y posteriormente por radioinmunoanálisis. La actividad de renina en plasma se midió por radioinmunoanálisis de angiotensina I generada después de incubación con sustrato, según técnica comunicada anteriormente10. La aldosterona se midió en plasma y en orina con técnica comunicada previamente11. Los esteroides suprarrenales intermediarios se midieron por radioinmunoanálisis luego de separación por cromatografía en papel y derivación en el Clinical Study Center, San Francisco General Hospital, EEUU12. Las mediciones de cortisona plasmática se hicieron en el laboratorio de la Dra. María Serón-Ferré (Facultad Ciencias Biológicas, P Universidad Católica de Chile). Los metabolitos de cortisol y de cortisona se midieron en orina por cromatografía de gases luego de separación de fracciones7 en el laboratorio del Dr. C Shackleton en el Oakland Children’s Hospital, California, EE.UU. Los estudios genéticos se hicieron en el laboratorio del Dr. Perrin C White, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, EE.UU8. La aldosterona y el aminoglutetimide fueron obsequiados por el Dr. EG Biglieri de San Francisco, CA, y el RU-486 por el Dr. Horacio Croxatto (ICMER, Chile).

RESULTADOS

Para estudiar el rol de la suprarrenal en este síndrome se procedió a efectuar una suprarrenalectomía médica, una infusión de aldosterona, un bloqueo de los receptores mineralocorticoideos con espironolactona, y un bloqueo de los receptores glucocorticoideos con RU-486 en la paciente AE, en condiciones de hospitalización en Sala Metabólica, con dieta con contenido fijo de sodio y potasio, 85 y 70 mEq/d, respectivamente. Los estudios de conversión de cortisol a cortisona, los metabolitos urinarios de éstos, y los estudios genéticos se hicieron en forma ambulatoria en toda la familia.

Suprarrenalectomía médica. Se efectuó administrando dexametasona 2 mg/d por 6 días para suprimir ACTH y aminoglutetimide 500 mg/d por los últimos 4 días para inhibir la síntesis de aldosterona independiente de su estimulador.

El cortisol plasmático bajó de 10,7 a <0,1 µg/dL, la aldosterona plasmática bajó de 1,2 a 0,3 ng/dL; el sodio sérico no cambió, el potasio subió de 1,9 a 3,0 mEq/L; el sodio urinario se duplicó, induciendo un balance negativo los primeros días, mientras que el potasio fluctuó levemente con tendencia a la baja y con balance positivo. La presión arterial media no varió inicialmente para bajar 30 mm Hg después del estudio y el peso no mostró variaciones importantes (Figura 1a).

FIGURA 1. Estudios realizados en la paciente AE. Panel (a), suprarrenalectomía médica con dexametasona 2 mg/d y aminiglutetimide 500 mg/d. Panel (b), infusión de aldosterona 500 µg/d. Panel (c), bloqueo de los receptores mineralocorticoides con espironolactona 200 mg/d. Panel (d), bloqueo de los receptores glucocorticoideos con espironolactona 200 mg/d. Panel (d), bloqueo de los receptores glucocorticoideos con RU-486.

Infusión de aIdosterona. Se infundieron 500 µg de aldosterona al día en infusión continua en suero glucosado durante 3 días. El sodio sérico disminuyó levemente, el potasio subió de 2,2 a 2,4 mEq/L y el sodio y el potasio urinarios no variaron. La presión arterial media subió de 147 a 156 mm Hg el primer día de infusión para luego bajar a 148 y 150 mm Hg (Figura 1b).

Administración de espironolactona. Se administraron 200 mg de espironolactona por vía oral divididos en 4 dosis diarias, durante 6 días. El sodio sérico bajó de 148 a 140 mEq/L, el potasio subió de 3,0 a 4,0 mEq/L, el sodio urinario de 60 a 120 mEq/d y el potasio bajó de 48 a 24 mEq/d al cuarto día de tratamiento, para luego subir pero manteniendo el balance positivo. La presión arterial media bajó de 150 hasta 122 mm Hg al quinto día de tratamiento, para luego subir hasta 133 mm Hg al suspender (Figura 1c).

Administración de RU-486. Se administraron 150 mg/d de RU-486 (mifepristona), un inhibidor competitivo de los receptores de glucocorticoides y de progesterona, durante 8 días. El sodio sérico subió de 143 a 147 mEq/L, el potasio sérico bajó de 2,9 a 2,1 mEq/L, el sodio urinario bajó de 78 a 31 mEq/24 h y el potasio subió de 51 a 67 mEq/24 h. La presión arterial media subió de 116 a 128 mm Hg. El cortisol plasmático subió de 11,5 a 38 µg/dL (Figura 1d).

Estudio de conversión de cortisol a cortisona. Se administró una dosis única oral de 200 mg de cortisol a las pacientes AE, RE, a su madre y a 4 sujetos sanos, y se midieron las concentraciones plasmáticas de cortisol y de cortisona antes y a los 30, 60, 90, 120 y 150 min después de la ingesta. Los sujetos sanos alcanzaron una concentración máxima de cortisol de 130 ± 23 µg/dl y de cortisona de 3,5 ± 0,4 µg/dL (promedio ± DE). La paciente AE, en cambio, llegó a una concentración máxima de cortisol de 167 µg/dL mientras que la de cortisona permaneció indetectable a <0,03 µg/dL. Su hermana RE alcanzó una concentración máxima de cortisol de 128 µg/dL, sin que pudiera detectarse cortisona en ninguna de las muestras simultáneas (<0,03 µg/dl). La madre de ambas alcanzó una concentración máxima de cortisol de 134 µg/dL y su cortisona plasmática alcanzó a 1,9 µg/dL.

Estudio de los metabolitos del cortisol y de la cortisona. Se analizaron muestras basales de orina de 24 h de la paciente AE a los 13 años, de RE a los 19 meses, y de ambos padres, recolectadas éstas en condición basal y durante administración de ACTH (CortrosynTM 0,25 mg IM cada 8 h).

En las pacientes se encontraron niveles altos de todos los metabolitos 11ß hidroxilados de cortisol en relación a los metabolitos 11-oxo. El valor normal del cociente entre tetrahidrocortisol + alotetrahidrocortisol y tetrahidrocortisona es 1,3 ± 0,3 en adultos y 1,07 ± 0,3 en niños hasta 8 años; en AE fue de 31,25 y en RE fue 13,4. En la madre el valor basal fue 1,28 y subió a 2,5 con ACTH; en el padre el basal fue 1,48 y subió a 2,22. Esta alza es similar a la observada en 2 controles normales.

También se analizó la proporción entre metabolitos del cortisol libres en orina y metabolitos totales del cortisol. Los principales componentes de la fracción libre son el cortisol, el 6ß-hidroxicortisol y el 20a- dihidrocortisol; en cambio, los principales metabolitos conjugados son la tetrahidrocortisona, el tetrahidrocortisol, el alotetrahidrocortisol, la ß-cortolona y el a-cortol. En los padres, los metabolitos libres representan entre 4,5 y 11% de los conjugados; en las pacientes, entre 20 y 44%.

Evolución a largo plazo. Después de practicarse los estudios descritos, la paciente AE ha sido tratada con dexametasona 0,5 mg/d, nifedipino en dosis creciente hasta 80 mg/d, espironolactona entre 75 y 150 mg/d y suplementos orales de potasio. La menarquia ocurrió a los 14 años y sus ciclos son irregulares, con tendencia a la oligomenorrea. La talla final alcanzada fue de 141 cm con un peso de 32 kg (Figura 2). La evaluación psicológica practicada a los 16 años reveló una personalidad inmadura, con dificultad de contacto y escasa motivación para tratarse. La adherencia al tratamiento fue irregular hasta los 25 años de edad, persistiendo hipertensión arterial de alrededor de 180/100 mm Hg, con potasemias entre 3,0 y 3,8 mEq/L. A partir de una hospitalización por pleuritis a esa edad, el cumplimiento de la terapia ha sido mejor, observándose normalización de la presión arterial a 120/80 mm Hg y de la potasemia a 4,0 mEq/L (Figura 3a). El fondo de ojo es normal y el clearance de creatinina es de 80 mL/min.

FIGURA 2. Curva de crecimiento de ambas pacientes con déficit congénito de 11 ß hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2. Se puede evidenciar un quiebre de la curva a partir de los 6 años en el paciente RE.

FIGURA 3a.

FIGURA 3b.

FIGURAS 3a y 3b. Evolución de la presión arterial y potasemia a largo plazo en ambas pacientes bajo tratamiento. aMD: Alfa metil DOPA; SPN= espironolactona; NIF= nifedipino; TMT: triamterene; DEXA= dexametasona; PRP: propanolol. Las dosis de cada sustancia están expresadas en mg/día.

La paciente RE se estudió ambulatoriamente, con dieta libre, a los 3 años de edad. La administración de dexametasona 0,25 mg cada 12 h por 20 días se asoció a alza de la potasemia de 2,8 a 3,4 mEq/ L y a descenso de la presión arterial de 140/102 a 132/72 mm Hg. EI peso bajó de 13,6 a 13 kg. La administración de espironolactona 75 mg/d por 7 meses se asoció a alza de la potasemia de 2,3 a 3,6 mEq/d y a baja de la presión arterial de 130/90 a 112/78 mm Hg. Hubo un aumento de la talla de 97 a 102 cm en ese lapso. Por ello esta paciente se ha tratado desde entonces con una combinación de dexametasona 0,25 mg en la noche y espironolactona 50 mg diarios. El crecimiento de esta paciente progresó normalmente por el percentil 25 hasta los 6 años. Desde entonces la velocidad de crecimiento disminuyó, con aumento de sólo 2 cm entre los 8 y los 10 años, probablemente en concomitancia con el tratamiento con dexametasona. En los años de la premenarquia aumentó a alrededor de 10 cm/año para alcanzar una talla final de 140 cm (Figura 2). Las menstruaciones de esta paciente son regulares. La presión arterial media ha mostrado una tendencia al alza, subiendo a razón de 1 mm Hg al año, y la potasemia ha presentado fluctuaciones en relación al cumplimiento del tratamiento. La Figura 3b muestra su evolución.

Estudio genético. La hibridización de ADN genómico en Southern blot no reveló deleciones ni reordenamientos del gen HSD11K ni en las pacientes ni en sus padres. Sin embargo, al amplificar por PCR ciertos segmentos del gen y efectuar secuenciación directa de todos los exones, las uniones intrón-exón del intrón 1 y los intrones 2 a 4, se detectó una mutación "missense" homocigota en el exón 3 de CGC a TGC, con lo cual se cambia la arginina 213 por cisteína en ambas pacientes afectadas. Los padres asintomáticos resultaron heterocigotos para esta misma mutación, lo que confirma la herencia autosómica recesiva de esta enfermedad.

Enseguida se efectuó un estudio de expresión en que la mutación Arg213Cys se introdujo en un ADN complementario del gen HSD11K y se transfectó a células CHO. Se midió luego la capacidad de los transfectantes para convertir concentraciones fisiológicas de cortisol-H3 a cortisona, o de corticosterona-H3 a 11-dehidrocorticosterona. Las células transfectadas con el plasmidio de expresión portador del ADN complementario de la enzima renal 11ß hidroxiesteroide deshidrogenasa natural fueron capaces de efectuar ambas conversiones. En cambio, las células transfectadas con la mutación Arg213Cys tuvieron sólo 7% de la actividad de la enzima natural al usar corticosterona como sustrato, y 16% al usar cortisol. Posteriormente se realizó una RT-PCR que mostró niveles aproximadamente iguales de transcriptos en las células transfectadas con ADN complementarios mutantes o normales, con lo que se asegura que las diferencias en niveles de actividad enzimática no se debieron a distintas eficiencias de transfección ni a inestabilidad del ARN mensajero.

Por último, se hizo un estudio de expresión minigénico para determinar si la mutación intrónica, la sustitución de una sola base, citosina por timina 14 pares de bases después del sitio 5’ de señal de procesamiento del mARN (splice donor) podía influenciar el ensamblaje (splicing) pre-mARN. La RT-PCR de ARN de las células transfectadas con el constructo minigénico portador de la mutación, dio un producto más corto que lo esperado (aproximadamente 660 pb en vez de 801 pb). La secuenciación directa de este producto más corto reveló que esta mutación causa una omisión del exón 4, insertando una guanina extra en el límite entre los exones 3 y 5; este último mantiene la correcta secuencia de lectura.

DISCUSIÓN

El hallazgo de hipertensión de tipo mineralocorticoideo sin aldosterona hizo pensar que otro mineralocorticoide pudiera estar actuando en el riñón de estos pacientes. La falta de respuesta a la infusión de aldosterona sugería, además, que existía un estado de "escape" por saturación de los receptores para mineralocorticoides.

Sin embargo los niveles de los mineralocorticoides conocidos estaban normales. Una forma de evaluar si existía algún mineralocorticoide desconocido en exceso era inhibirlo en su posible origen con una suprarrenalectomía médica: dexametasona para frenar la ACTH y aminoglutetimide para inhibir la síntesis de aldosterona. Esta maniobra provocó un alza de 0,6 mEq/L en la potasemia y una natriuresis, y aunque la presión arterial no cambió, se interpretó a favor de una acción mineralocorticoidea no aldosterónica, ya que se supuso que la obtención de cambios en la presión requería más tiempo. Esta idea recibió apoyo al obtener buen resultado la administración de espironolactona, un bloqueador del receptor de mineralocorticoides. Este efecto positivo de espironolactona permitió descartar el síndrome de Liddle, condición de manifestaciones similares pero causada por mutaciones en las subunidades de los canales de sodio del túbulo renal, las cuales llevan a una activación constitutiva de ellos13,14, por lo cual el bloqueo del receptor de mineralocorticoides no es eficaz.

Los esfuerzos para identificar un mineralocorticoide desconocido no habían tenido éxito6 y era difícil que lo tuvieran, ya que un compuesto muy potente podría estar en cantidades por debajo de la sensibilidad de detección y, por otro lado, la actividad mineralocorticoidea se mide en sistemas de unión a receptores mineralocorticoideos; si en este síndrome hubiera un receptor anormal, tampoco se detectaría con las técnicas empleadas. La posibilidad de un receptor mineralocorticoideo anormal parecía poco probable dado el efecto de la espironolactona.

En 1983 se comunicó que la administración de cortisol en este síndrome agravaba la hipertensión y la hipopotasemia de modo directamente proporcional a la dosis empleada15. El empeoramiento experimentado al bloquear el receptor de glucocorticoides con RU-486, con la consiguiente alza del cortisol plasmático, apoyó que en alguna forma el cortisol era perjudicial en estos pacientes. Hasta ahora no se ha comunicado en la literatura el uso de RU-486 en este síndrome.

También se había comunicado que algunos pacientes tenían un metabolismo anormal del cortisol, pero la relación de esto con las manifestaciones de la enfermedad no estaban claras6. Por eso procedimos a estudiar el metabolismo del cortisol en nuestras dos pacientes y en sus padres en 1984.

Los hallazgos fueron claros: la desproporción encontrada entre metabolitos de cortisol y de cortisona sugería que las pacientes no convertían el cortisol en cortisona como los normales. En cambio sus padres sí lo hacían. Estos datos sugirieron dos hechos importantes: primero, que había que investigar la enzima encargada de catalizar el paso de cortisol a cortisona; y segundo, si el cortisol no se convertía en cortisona normalmente, su acumulación podría tener un rol en el cuadro, tal como se había visto al administrar cortisol o al provocar un alza endógena con RU-486.

La enzima encargada de catalizar el paso de cortisol a cortisona es la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa y había sido descrita en los años cincuenta en el hígado y posteriormente en otros tejidos como el riñón, el intestino y la placenta16,17. Hay dos isoformas de esta enzima; en estas pacientes la comprometida es la Tipo 2, que se encuentra en el riñón. En ellas pudimos comprobar la deficiencia de su función no sólo encontrando un aumento de la proporción precursor/producto en la orina, sino que también al comprobar que después de administrar una carga de 200 mg de cortisol en bolo, la cortisona no se elevó, a diferencia de lo observado en controles.

No quedaba claro, sin embargo, cómo la deficiencia de esta enzima podría provocar el cuadro de exceso aparente de mineralocorticoides. Un alza de cortisol en la sangre frenaría la producción de ACTH en la hipófisis y disminuiría la producción de cortisol y de otros esteroides suparrenales, lo que no ocurría en estas pacientes.

La respuesta llegó en 1988 cuando Edwards18 y Funder19 lanzaron la hipótesis de que el receptor mineralocorticoideo tiene la misma afinidad por aldosterona que por cortisol, y que como el cortisol circula en concentraciones mil veces mayores, su acceso al receptor mineralocorticoideo renal debe ser evitado de algún modo para no tener un cuadro de efecto mineralocorticoideo excesivo. Este rol reside en la enzima 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa, que lo convierte en cortisona, con baja afinidad por dicho receptor. Al haber una actividad deficiente de la enzima, el cortisol gana acceso al receptor mineralocorticoideo y actúa como si fuera aldosterona, reteniendo sodio, expandiendo la volemia efectiva, suprimiendo la renina y la aldosterona, llevando a hipertensión y a hipopotasemia.

Hasta la fecha se han comunicado 31 casos de síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides por déficit congénito de 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Nuestros pacientes son los que cuentan con el estudio más completo y el seguimiento más prolongado. El síndrome también puede darse en forma adquirida. El regaliz u orozuz, pasta que se hace con el jugo del rizoma de la planta del mismo nombre, y que se usa como edulcorante en ciertas golosinas, contiene ácido glicirretínico, inhibidor de la misma y de otras enzimas. Desde hace varias décadas se sabía que la intoxicación con regaliz producía un cuadro de exceso aparente de mineralocorticoides20.

Nuestras pacientes muestran una mutación puntual en el exón 3 del gen HSD11K, que cambia sólo 1 aminoácido, arginina por cisteína, con lo cual su 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa renal perdió 84% de su actividad para convertir cortisol en cortisona. La presencia de la misma mutación, pero heterocigota, en ambos padres, apoya una transmisión autosómica recesiva: se necesita ser homocigoto para expresar la enfermedad. El que los padres, sin tener ninguna consanguinidad, exhiban la misma mutación daría para pensar que ella podría estar presente en nuestra población en forma no tan excepcional.

En efecto, recientemente se ha comunicado la existencia en Argentina de otro caso con la misma mutación, presente también en ambos padres en forma heterocigota, lo que permite postular que ella exista más difundidamente en el cono sur de Sudamérica21. Surge el problema de cómo pesquisarla fenotípicamente, ya que ninguno de los padres de nuestras pacientes era hipertenso ni hipopotasémico, y sus reninas eran normales o altas. El hallazgo de que la madre de estas pacientes, al recibir una sobrecarga oral de 200 mg de cortisol, alcanza concentraciones plasmáticas de cortisona que están por debajo de 3 DE del promedio de sujetos normales sugiere que esta prueba podría usarse para pesquisar heterocigotos.

Se ha buscado un rol para la deficiencia de 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa en diversos cuadros de hipertensión humana (síndrome de ACTH ectópico, hipertensión esencial) sin que se haya llegado a resultados concluyentes. Recientemente se ha publicado una extensa y completa revisión sobre el tema22.

Si el propio cortisol es el responsable del cuadro, su supresión con dexametasona, que no tiene afinidad por el receptor mineralocorticoideo, sería el tratamiento ideal. Sin embargo, no ha sido así en nuestras pacientes. La hermana mayor, AE, requiere altas dosis de nifedipino y espironolactona además de la dexametasona para normalizar su presión arterial y potasio. La hermana menor, tratada más inicialmente, requiere dosis menores de espironolactona y no necesita nifedipino, pero no responde bien a la sola dexametasona. Aparte de un problema de posible incumplimiento del tratamiento, es probable que las dosis de dexametasona requeridas para suprimir por completo el cortisol sean demasiado altas y no puedan darse sin inducir un síndrome de Cushing. Es curioso que en la paciente AE, a pesar de 25 años de hipertensión grave, no hayan ocurrido daños importantes de órganos blanco. Dado que los niños no tratados han fallecido antes de la adultez, el que nuestras pacientes hayan llegado a los 29 y 17 años podría ser un logro terapéutico, sobre todo considerando que su hermano mayor falleció a los 6 años.

Correspondencia a: Dr. José Adolfo Rodríguez P. Departamento de Endocrinología, Hospital Clínico P Universidad Católica de Chile. Marcoleta 347. Santiago, Chile.

Agradecimientos

El autor agradece a la Dra. Martha Eggers la referencia del caso índice; a los Drs. Edward G Biglieri, Cedric H Shackleton, María Serón-Ferré, Horacio Croxatto y Perrin C White, los exámenes realizados en sus laboratorios o la donación de drogas para realizar los estudios, y a los becarios de Endocrinología y de Medicina Interna que han colaborado en la realización de estos estudios a lo largo de los años.

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