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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.1 Santiago ene. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000100008 

Seguridad y eficacia de celiprolol
en hipertensos con enfermedad
pulmonar obstructiva crónica

Safety and efficacy of celiprolol in
patients with chronic obstructive lung
disease

Marco Chahuán Y, Luis Corradi H, Oscar Román A,
Cecilia Bravo G1

Background: Third generation beta blockers have an intrinsic simpatico-mimetic activity and are cardioselective. Therefore, they should not have adverse bronchial effects and could even have a slight bronchodilator activity. Aim: To test the efficacy and safety of celiprolol in hypertensive patients with chronic obstructive lung disease. Patients and methods: Uncomplicated hypertensive patients with chronic obstructive lung disease received celiprolol during 12 weeks. They were subjected to monthly clinical assessment and ventilatory function was measured on the basal period and at the end of the trial. Results: During the study period, blood pressure fell significantly from 179±6/112±8 to 161±4,7/98±1.6 mmHg. No changes were observed in forced expiratory volume in 1 s or in forced expiratory flow between 25 and 75% of the vital capacity. No subjective changes in respiratory function were reported during the trial. Conclusions: No changes in ventilatory function were observed in these patients with chronic obstructive lung disease, treated with celiprolol during 12 weeks. (Rev Méd Chile 2000; 128: 59-63)
(Key Words: Adrenergic beta-antagonists; Celiprolol; Lung diseases, obstructive)

Recibido el 7 de mayo, 1999. Aceptado en versión corregida el 13 de julio, 1999.
Departamento de Medicina, Campus Centro, Facultad de Medicina, Universidad de Chile y
Servicio de Medicina, Hospital San Borja-Arriarán. Santiago, Chile.
Trabajo auspiciado por Laboratorio Rhone-Poulenc Rorer.
1 Tecnóloga Médico

Los beta-bloqueadores clásicos, no cardioselectivos, como propranolol y sus similares que además poseen acción simpático-mimética intrínseca, como pindolol y oxprenolol1, pueden inducir o empeorar una broncoconstricción en sujetos asmáticos o portadores de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)1-4. Los beta-bloqueadores cardioselectivos, a los que inicialmente se les asignó una acción preferente sobre los receptores ß1 del miocardio y escasa o nula sobre los ß2 del árbol bronquial, han mostrado también un efecto broncoconstrictor, aunque con menor frecuencia e intensidad, como han demostrado algunas experiencias clínicas con atenolol y acebutolol1,3,5,6.

La tercera generación de beta-bloqueadores, que poseen cardioselectividad, acción simpático-mimética intrínseca (ISA) y una controversial pero experimentalmente probada acción vasodilatadora directa sobre los vasos arteriales, incluye a bisoprolol y celiprolol como sus fármacos más conocidos7-9.

Celiprolol es un betabloqueador cardioselectivo con ISA, que en estudios en animales10 y en el hombre11,12, muestra un efecto bronco-neutral, sin provocar bronco-constricción, sino que, por el contrario, demuestra en algunos estudios un efecto broncodilatador leve y una reducción de la resistencia pulmonar total11,13, a diferencia de lo que ocurre con propranolol y nadolol que significativamente deprimen esos parámetros14. El mecanismo exacto de la acción de celiprolol en el músculo bronquial no está aclarado, pero se ha postulado que su acción broncodilatadora leve o indiferente se debería a su actividad agonista parcial (efecto ISA)15.

Con el objeto de aportar mayor información y utilizar presuntivamente dicha característica farmacológica favorable de celiprolol, se administró éste como antihipertensivo a pacientes hipertensos esenciales que simultáneamente presentaban una enfermedad pulmonar obstructiva crónica leve a moderada, midiendo los posibles cambios en los flujos espirométricos antes y durante la terapia.

MATERIAL Y MÉTODO

Diseño del estudio: fue abierto, de tipo caso-control. Se admitieron al ensayo hipertensos esenciales en etapa de severidad I y II de la afección (PA entre 140-179/90 109 mmHg), de acuerdo al criterio del V Consenso Americano de 199316, refrendado por el VI Consenso de 199717. Los pacientes presentaban además una EPOC leve (Volumen espiratorio forzado al min >65% del valor teórico) o moderada (VEF-1 entre el 50 y 64% del valor teórico), de acuerdo al criterio del Consenso Nacional de 199818. Se incluyeron en total 16 mujeres y 5 hombres, con edad promedio del grupo de 59 años (rango 55-73). Se excluyeron pacientes con hipertensión secundaria y los esenciales con complicaciones cardiovasculares mayores (infarto miocárdico, accidente vascular encefálico, insuficiencia cardíaca o renal). Además se descartaron pacientes con diabetes mellitus I o NID inestable, con enfermedades crónicas severas (cáncer, hepatopatías crónicas) alcoholismo o drogadicción.

Los medicamentos y terapias capaces de interferir con la acción hipotensora de celiprolol fueron suspendidos (AINES, simpaticomiméticos, etc). Los tranquilizantes menores, anticoagulantes, aminofilina y agonistas ß2 que se estaban utilizando previamente, fueron mantenidos durante todo el estudio.

Las fases del ensayo fueron:

a) Fase placebo, de 2 semanas de duración, durante la cual se realizaron los exámenes iniciales, a saber: prueba de función pulmonar (espirometría), exámenes hematológicos y bioquímica sanguínea y se establecieron los valores iniciales de PA, frecuencia cardíaca y examen clínico.

b) Fase activa, con administración de celiprolol durante 12 semanas, con controles cada 2 semanas durante la fase de titulación de la acción anti-hipertensiva adecuada y luego, mensualmente. La meta de reducción de la PA fue de 140/90 mmHg. La dosis inicial de celiprolol fue 200 mg una vez al día, antes del desayuno. Si se obtenía un descenso de PA igual o inferior a la meta, se mantenía la dosis hasta el término del ensayo. Si el efecto era insuficiente, se aumentaba la dosis a 400 mg como máximo y se la mantenía hasta completar las 12 semanas. No se asoció ninguna otra droga hipotensora en caso que la reducción de la PA obtenida fuese >10 mmHg diastólica y >20 mmHg sistólica. Si ello no ocurría, se asoció o cambió terapia, excluyendo al paciente del estudio.

Los valores de PA, FC, los cambios clínicos y posibles efectos adversos fueron consignados en cada control mensual durante el seguimiento.

La evaluación de la función pulmonar bajo celiprolol se realizó repitiendo la espirometría en el último mes del ensayo, midiendo VEF-1 y flujo espiratorio medio-máximo (FEMM 25-75), expresados como porcentaje de los valores estimados normales19.

Las reacciones adversas fueron consignadas de acuerdo al relato espontáneo del paciente, seguido por un cuestionario más específico a cargo del investigador.

La evaluación estadística se realizó con la prueba de Student para muestras pareadas.

RESULTADOS

Efecto sobre la presión arterial. La PA se redujo significativamente con celiprolol en el grupo total, siendo los valores promedio de 179/112 antes y 161/98 mmHg (p <0,001) después de la intervención terapéutica (Tabla 1). En 13 pacientes se logró la meta de normotensión (<90 mmHg), en 6, una reducción de la PAD >10 mmHg y en los 2 restantes, no hubo cambio significativo de la PA. En sólo 4 pacientes (dos normotensados y los dos fracasos) se requirió usar dosis de 400 mg/día.

Tabla 1. Efecto de celiprolol sobre la presión arterial
y valores espirométricos en 21 hipertensos con EPOC

Parámetros Placebo Celiprolol p

Presión arterial sistólica (mm/Hg) 179   ± 6,0   161   ± 4,7 <0,001
Presión arterial diastólica (mm/Hg) 112   ± 1,8   98 ± 1,6 <0,001
Frecuencia cardíaca (latidos/min) 76 ± 1,6   72 ± 1,3 <0,05
VEF 1 (%) 69 ± 5,7   73 ± 6,3 NS
VEF salbutamosl (%) 73 ± 5,5   75 ± 5,7 NS
FEMM 25 75 (%) 53 ± 5,9   51 ± 6,9 NS
FEMM 25 72 salbutamol (%) 60 ± 8,7   58 ± 8,9 NS

Cambios espirométricos. El VEF-1 no mostró ningún cambio significativo con celiprolol en comparación a los valores iniciales durante placebo (69 v 73% en promedio) (Tabla 1). La administración de un broncodilatador, salbutamol en inhalación (200 microgramos) determinó un leve aumento del VEF-1, tanto durante placebo como durante celiprolol, cambio que no fue significativo en ambas condiciones (Tabla 1). De manera similar, del valor promedio del FEMM 25-75 no mostró cambio significativo entre placebo y droga activa (Tabla 1) y aumentó leve pero no significativamente con salbutamol aerosol en ambas condiciones.

Cambios clínicos. No hubo bradicardia importante con la droga, pues la FC se redujo escasamente (76 v 72 pm, p <0,05) como es habitual con los beta-bloqueadores con agonismo parcial1,13. No se observaron cambios en la semiología broncopulmonar. Tampoco se apreció deterioro clínico respiratorio ni hubo exacerbaciones agudas de insuficiencia respiratoria durante el período de estudio.

Efectos adversos. Fueron escasos y consistieron en mareo (4 pacientes) y cefalea (1 pac).

DISCUSIÓN

En este estudio celiprolol, un betabloqueador selectivo con ISA, no determinó disminución de los indicadores espirométricos VEF-1 y FEMM 25-75 como ocurre comúnmente con otros beta-bloqueadores en pacientes portadores de asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crónica1,2,20. Es bien conocido que propranolol, el beta-bloqueador tipo, causa broncoconstricción en algunos pacientes asmáticos, en los que reduce el VEF-1 y antagoniza el efecto broncodilatador de los agentes simpaticomiméticos20. En asmáticos sensibles a la acción broncoconstrictora de propranolol, Matthys y col, observaron que dosis acumulativas de terbutalina fracasaron en revertir caídas significativas del VEF-1 y aumentos de la resistencia de la vía aérea provocados por propranolol9. Al igual que otros autores21, ellos atribuyeron tal resultado al bloqueo no selectivo de ambos tipos de receptores ß1 y ß2. Celiprolol en cambio, no bloqueó el efecto broncodilatador de la terbutalina9.

Nuestro estudio concuerda con otros en lo referente a la ausencia de efecto significativo de celiprolol en la función pulmonar de pacientes con EPOC3,13,21,22. A diferencia de propranolol3, atenolol3-5 y pindolol23, la función ventilatoria no mostró ninguna tendencia al deterioro con celiprolol, al igual que lo observado por otros3,11,21. Respecto a las dosis de celiprolol utilizadas, ellas fueron las habitualmente utilizadas en la terapia anti-hipertensiva (200 mg/día en una sola dosis). Sólo en 4 casos se utilizó la dosis de 400 mg, que en estudios previos se ha mostrado segura y con mínimos efectos adversos1,7. Además, con celiprolol no se han comunicado cambios de la selectividad con dosis altas, como lo han sido respecto a otros ß-bloqueadores como atenolol y acebutolol1,5.

Se evaluó también la posible variación individual de la función pulmonar por efecto de la droga, sin advertirse ningún cambio que superase la tendencia promedio general, pues no se observó deterioro significativo, salvo en un paciente con alteración obstructiva moderada que experimentó una disminución del FEMM 25-75 levemente mayor al 25%. A la inversa, en cuanto a mejoría de la función pulmonar, sólo 3 pacientes con obstrucción leve inicial mostraron aumentos discretos del VEF-1, entre 15 y 25%, y un cuarto paciente, un aumento de 25% del FEMM 25-75 en comparación al valor durante placebo.

Respecto a la interacción con el efecto del broncodilatador (salbutamol) en aerosol, sólo en 2 pacientes se observó un aumento significativo del VEF-1 por sobre los valores de variación promedio del grupo, tanto con placebo como con la droga, lo que sugiere que celiprolol no provoca bloqueo ß2. Lo mismo ocurrió en esos dos pacientes con respecto al FEMM 25-75, que detecta cambios obstructivos de la vía aérea pequeña. Por ello, celiprolol en esta experiencia se demuestra como un agente bronco neutral tanto en la vía aérea pequeña como en la vía grande, a diferencia de pindolol que causa obstrucción también en la vía aérea periférica23.

En resumen, nuestros resultados muestran que celiprolol, en las dosis anti-hipertensivas usuales, como las utilizadas en este estudio, no posee efecto desfavorable sobre la función pulmonar ni sobre la condición clínica de los hipertensos primarios con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Correspondencia a: Dr. Marco Chahuán Y. Santa Rosa 1234, Fono/Fax 5567576. Santiago, Chile.

REFERENCIAS

1. OPIE IH, SONNENBLICK EH, KAPLAN NM, THADANI U. Beta blocking agents. In Drugs for the Heart. Orlando. Grune & Stratton,1987; 1-18.         [ Links ]

2. BEUMER HM. Adverse effects of beta adrenergic receptors blocking drugs on respiratory function. Drugs 1974; 7: 130-8.         [ Links ]

3. DOSHAN HD, ROSENTHAL RR, BROWN R, SLUTAKY A, APPLIN W, CARUSO FS. Celiprolol, atenolol and propranolol: a comparison of pulmonary effects in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 4): S105-S108.         [ Links ]

4. POSTMA DS, KERSTZENS HAM. Characteristics of airways hyperesponsiveness in asthma and chronic obstructive disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: S187-S192.         [ Links ]

5. ELLIS ME, SAHAY JN, CHATTERJEE SS, CRUISHNK JM, ELLIS SH. Cardioselectivity of atenolol in asthmatic patients. J Clin Pharmacol 1981; 21: 173-6.         [ Links ]

6. SILKE B, ROSENTHAL F, TAYLOR S. A randomised double blind study of atenolol and celiprolol in mild to moderate hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 4): S122-S126.         [ Links ]

7. KAPLAN NM. Clinical Hypertension. Baltimore, Williams & Wilkins, 1994, 6th Ed.         [ Links ]

8. MCAREAVEY D, VERMEULEN R, OBERTSON JIS. Newer beta blockers an the treatment of hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 5: 577-88.         [ Links ]

9. LANCASTER SG, SORKIN EM. Bisoprolol: a preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in hypertension and angina pectoris. Drugs 1988; 36: 256-85.         [ Links ]

10. GORDON RJ, PRUSS TP. Further studies in the bronchodilator properties of celiprolol hydrocholide, a cardioselective beta-blocker. Pharmacologist 1983; 29: 121-5.         [ Links ]

11. PITTNER M. Does the B1 adrenoceptor blocking agent celiprolol have alfa 2 adrenoceptor blocking properties? Arch Intern Pharmacodyn 1987; 285: 199-210.         [ Links ]

12. SCHINDL R, WURTH J, HOFFMAN H. The effect of the cardioselective beta blocker celiprolol on pulmonary function in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 4): S99-S100.         [ Links ]

13. DOSHAN HD, BROWN R, APPLIN WJ, KAPOOR M, CARUSO FS. Effects of high doses of celiprolol in asthmatic patients. J Cardiovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl 4): S109-S111.         [ Links ]

14. TURNER GG, NELSON RR, NORDSTROM LA. Comparative effect of nadolol and propranolol on exercise tolerance in patients with angina pectoris. Br Heart J 1978; 40: 1361-70.         [ Links ]

15. CARUSO FS, DOSHAN HD, HERNÁNDEZ PH. Celiprolol pharmacokinetics and duration of pharmacodynamic activity. Br J Clin Pract 1985; Suppl 40: 12-6.         [ Links ]

16. JOINT NATIONAL COMMITTEE ON DETECTION, EVALUATION AND TREATMENT OF HIGH BLOOD PRESSURE. The fifth report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1993; 153: 154-83.         [ Links ]

17. JOINT NATIONAL COMMITTEE ON DETECTION, EVALUATION AND TREATMENT OF HIGH BLOOD PRESSURE. The sixth report. NIH publication Nº 98-4080, 1997.         [ Links ]

18. GONZÁLEZ P. Consenso Nacional en Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Rev Ch Enf Resp 1998; 14: 77-82.         [ Links ]

19. CRAPO PD, MORRIS AH, GARDNER RM. Reference spirometric values using techniques and equipment that meet ATS recomendations. Am Rev Resp Dis 1981; 123: 659-64.         [ Links ]

20. MC NEILL RS, INRAM CG. Effect of propranolol on ventilatory function. Am J Cardiol 1966; 18: 473-5.         [ Links ]

21. CAPONE P, MAYOL R, MATHIEU MA. A comparative study of deliprolol and chlortalidone in hypertensive patients with reversible airway obstruction. Br J Clin Pract 1985; 39 (Suppl 6): 37-40.         [ Links ]

22. GORDON RJ, GUNDEL R, WOLFF PS, PRUSS TP, LIEBOWITZ M. Bronchodilator properties of celiprolol hydrochloride, a cardioselective beta adrenoceptor antagonist. Fed Proc 1982; 41: 1725-9.         [ Links ]

23. PATAKAS D, ARGIROPOULO V, LOURIDAS G, TESARA V. Beta-blockers in bronchial asthma: effect of propranolol and pindolol on large and small airways. Thorax 1983; 38: 108-12.         [ Links ]

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