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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.1 Santiago ene. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000100012 

Crisis de esclerodermia renal. Rol
de la vasculopatía esclerodérmica
en la inducción de fibrosis
cutáneo-visceral en dos casos

Renal scleroderma crisis. Role of
sclerodermic vasculopathy in the
induction of cutaneous and visceral
fibrosis. Report of two cases

Miguel Cuchacovich T, Gloria Holuigue R, Héctor Gatica R,
Miriam Alvo A, Guillermo Murray T.

Although fibrosis and vasculopathy coexist in most patients with progressive systemic sclerosis, it is not clear if these events are the result of an unique etiologic factor or if one is consequence of the other. We report two cases of progressive systemic sclerosis that evolved to a renal scleroderma crisis. A 36 years old female presented with a Sjögren syndrome and painful subcutaneous nodules whose biopsy showed perivascular lymphocytic infiltration, perivascular thickening and normal skin. The ESR was 100 mm/h. She developed an hypertensive crisis and progressive renal failure, followed by a rapidly evolving progressive systemic sclerosis. The patient died in the course of this crisis. A 32 years old female with a progressive systemic sclerosis refractory to D-penicillamine treatment, receiving cyclosporin, presented a renal scleroderma crisis, that was successfully treated, with complete recovery of renal function. We highlight the different evolution of these cases, probably due to an early diagnosis and a better experience in the management of this condition. (Rev Méd Chile 2000; 128: 86-92)
(Key Words: Cyclosporin; Kidney failure, acute; Penicillamine; Scleroderma, systemic)

Recibido el 24 de septiembre, 1999. Aceptado el 29 de septiembre, 1999.
Sección de Reumatología y Nefrología, Departamento de Medicina, Hospital Clínico
de la U. de Chile. Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Clínico de la U de Chile

La esclerosis sistémica progresiva (ESP) es una enfermedad multisistémica, que se caracteriza por un aumento del depósito de colágeno en piel y órganos viscerales y se asocia a una vasculopatía característica. Aun cuando la fibrosis da el sello clínico a la ESP, el pronóstico de la enfermedad depende en gran parte de la distribución y magnitud del engrosamiento de la piel (distribución difusa vs limitada), del tiempo de evolución al momento del diagnóstico, de la aparición reciente de fenómeno de Raynaud, y de la presencia de compromiso renal, pulmonar y cardíaco.

Si bien la fibrosis y la vasculopatía coexisten en la mayoría de los pacientes, a la fecha no se ha podido demostrar si ambos eventos son producto de un mismo fenómeno etiopatogénico, o si uno es la consecuencia del otro. Aun cuando no hay acuerdo definitivo, se ha postulado que el compromiso vascular puede preceder y gatillar la aparición de fibrosis cutánea en la ESP1-3.

En el presente reporte se comunican 2 casos de ESP que evolucionaron a una crisis de esclerodermia renal (CER), en uno de los cuales el daño vascular precedió a la aparición de la fibrosis cutánea. Se destaca además la diferente evolución de estos 2 casos motivada por el diagnóstico precoz y la mayor experiencia adquirida a través del tiempo en el manejo de esta complicación.

Caso clínico 1. Mujer de 36 años, de raza blanca, que en marzo de 1989, consultó por historia de 6 meses de evolución caracterizada por fatigabilidad, artralgias, xerostomía, xeroftalmía y fenómeno de Raynaud. En el examen físico: paciente eutrófica, normotensa (presión arterial de 120/80 mm de hg), con una frecuencia cardíaca de 82 por min regular. La piel era normal, pero se palpaban nódulos dolorosos subcutáneos, en la cara interna de ambos muslos y sinovitis en ambas rodillas. Los exámenes de laboratorio mostraban: hemograma normal, pero con una VHS de 100 mm/h; nitrógeno ureico, creatininemia, glicemia, tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina y sedimento de orina en rangos normales. El estudio inmunológico mostró: anticuerpos antinucleares (+) a título de 1/20 con patrón moteado, factor reumatoide (+) a título de 1/80, C3 y C4 normales, prueba de Coombs directo e indirecto (-), crioglobulinas (-), anticuerpos anti ENA y anticuerpos antiDNA (-). La prueba de Schirmer fue de 5 y 7 mm en ojo derecho y en ojo izquierdo, respectivamente. Se realizó biopsia de mucosa palatina que mostró atrofia acinar, con infiltración linfocitaria e hiperplasia mioepitelial. La biopsia de piel fue normal (Figura 1). La biopsia de uno de los nódulos subcutáneos mostró un acúmulo de adipocitos encapsulados, entre los cuales se apreciaban arteriolas y capilares con infiltración linfocitaria perivascular y engrosamiento de la pared vascular (Figura 2).

FIGURA 1. Biopsia de piel normal.


FIGURA 2. Alteración microvascular inicial en biopsia de nódulo subcutáneo. Se observa un acúmulo de adipocitos encapsulados, entre los cuales se aprecia un infiltrado perivascular en manguito caracterizado por células inflamatorias mononucleares en las arteriolas y capilares, asociado a un engrosamiento de la pared vascular.

Con estos elementos se planteó el diagnóstico de síndrome de Sjögren primario y se inició tratamiento con prednisona 20 mg/día oral y nifedipino en dosis de 10 mg cada 12 h oral, el día 20 de marzo de 1989. Con este tratamiento desaparecieron los nódulos subcutáneos, la VHS disminuyó a 55 mm/h, y mejoró el estado general, pero persistió el fenómeno de Raynaud. La paciente permaneció en buenas condiciones generales hasta su control en abril de 1989, por lo que se redujó la prednisona a 15 mg/día oral. Continuo estable hasta la madrugada del 28 de mayo en que presentó, en forma brusca, una emergencia hipertensiva con edema agudo de pulmón, por lo que es hospitalizada en la Unidad de Tratamiento Intensivo de nuestro hospital. Al examen de ingreso destacaba: presión arterial de 200/140 mm de hg, frecuencia cardíaca de 120 x min regular, frecuencia respiratoria de 28 por min, al examen pulmonar se pesquizó crepitaciones finas bibasales, a la auscultación cardíaca se constató un tercer ruido, presentaba además hepatomegalia con reflujo hepatoyugular y discreto edema de extremidades inferiores. El fondo de ojo mostró edema de papila, exudados y hemorragias retinales. El electrocardiograma mostraba signos de sobrecarga ventricular izquierda, y la radiografía de tórax mostraba signos de edema pulmonar agudo.

Fue tratada con nitroprusiato de sodio en dosis de 100 ug/min, nifedipino 10 mg cada 4 h oral, isosorbide sublingual 5 mg cada 6 h oral, enalapril 10 mg cada 12 h oral e hidrocortisona 100 mg cada 8 h iv, pasando posteriormente a prednisona oral 40 mg/día oral al tercer día de evolución.

Evolucionó favorablemente, con regresión del edema pulmonar agudo, mejoría de la oxigenación y normotensión. Permaneció estable, hospitalizada y en tratamiento con nifedipino y enalapril, sin embargo, se constató falla renal progresiva, con alza de la creatinina hasta 3 mg/dl, nitrógeno ureico de 139 mg/dl y aparición de cilindros granulosos y microhematuria en el sedimento urinario. La ecografía renal y abdominal fueron normales, y el cintigrama renal mostró signos de hipoperfusión renal bilateral. Por lo anterior, se realizó una biopsia renal (Figura 3) que mostró una vasculopatía renal severa. En la evolución del día 15 de julio, se apreció la aparición de esclerodactilia y empastamiento de la piel de antebrazos. Los exámenes inmunológicos de control de esa fecha, mostraron: anticuerpos antinucleares (+) a título de 1/5120 con un patrón moteado, factor reumatoideo (+) a título de 1/80, C3 y C4 normales, el resto de los autoanticuerpos eran (-). El fondo de ojo mostraba vasculitis retinal de vasos finos. Por lo anterior, ingresó al programa de hemodiálisis trisemanal y se modificó el tratamiento esteroidal a hidrocortisona 100 mg iv cada 8 h. Desarrolló nuevamente hipertensión arterial, con cifras de 150/100 mm de Hg cursando una insuficiencia renal ya establecida.

FIGURA 3. Biopsia renal en la cual se observa vasculopatía renal severa. Se observan cambios histológicos a nivel de las arterias interlobares con proliferación de la íntima, estrechamiento del lumen, engrosamiento de la capa media y fibrosis adventicial y periadventicial.

El 5 de agosto, mientras continuaba hospitalizada, presentó fiebre, cuantificada en 38,5°C, y disnea de inicio brusco. Se tomó una radiografía de tórax, diagnosticándose neumonía multilobar. Fue manejada con oxigenoterapia y tratamiento antibiótico, a pesar de lo cual evoluciona hacia un distress respiratorio del adulto y a una falla orgánica múltiple, falleciendo 4 días después. El protocolo de autopsia mostró hallazgos característicos de una ESP, a nivel de la piel, pulmón y riñón, y una bronconeumonía bilateral.

Caso clínico 2. Mujer de 32 años, de raza blanca, portadora de ESP, variedad difusa, con severo Raynaud trifásico y marcada esclerosis de cara, tronco y zonas proximales y distales de las cuatro extremidades, con presencia de artritis de muñecas y tobillos, diagnosticada en septiembre de 1994. Los exámenes hematológicos, el perfil bioquímico y la función renal se encontraban en rango normal. Presentaba anticuerpos antinucleares (+) a título de 1/160 con un patrón moteado, anticuerpos anti ENA (-), y anticuerpos anti cardiolipinas (-). Fue tratada con prednisona 15 mg/día, nifedipino retard 30 mg/día, aspirina 100 mg/día y D-penicilamina en dosis crecientes hasta llegar a 750 mg/día, a pesar de lo cual se observó una rápida progresión del compromiso cutáneo. Dada la severidad del cuadro, en febrero de 1996 se decide suspender la d-penicilamina e iniciar tratamiento con ciclosporina A en dosis crecientes hasta llegar a 5 mg/kg/día. Con este esquema se apreció una significativa mejoría del cuadro cutáneo, pudiendo la paciente reintegrarse a sus labores habituales. Permaneció estable por dos años y en buenas condiciones generales hasta el 27 de mayo de 1998, fecha en la cual presenta cefalea de 24 h de duración. Se pesquisó una presión arterial 140/100 mm de Hg, con función renal normal. Se indicó losartan 50 mg/día y régimen hiposódico. En julio de 1998 comenzó a presentar fatigabilidad moderada, con parámetros clínicos y de laboratorio en rango normal. El 17 de agosto de 1998 consultó por la presencia de edema facial y cefalea de 3 días de duración; la paciente se apreciaba pálida, edematosa, con una presión arterial de 140/80 mmHg, y una frecuencia cardíaca de 110 por min, sin otros rasgos relevantes en el examen físico. Una semana antes se había realizado una creatininemia cuyo valor fue de 1 mg/dl. Los exámenes practicados el día de la consulta mostraron una creatininemia de 4,12 mg/dl, con un nitrógeno ureico de 41 mg/dl, hematocrito de 25,3%, presencia de esquistocitos en el frotis sanguíneo, con 13% de reticulocitos, recuento plaquetario de 85.000 x mm3, VHS 14 mm/h. En el examen de orina destacan: Leucocituria ++++, proteinuria de 75 mg/dl, piocitos en placa +++, bacterias +++ y hematuria de 17 glóbulos rojos por ul, sin cilindruria. Se indicó hospitalización, con el diagnóstico de CER. Al examen físico de ingreso se apreciaba una paciente eutrófica, con piel engrosada en antebrazos y en muslos, la piel del cuello y el tórax eran normales. Se constató además acrocianosis distal de manos. La paciente estaba afebril, con una frecuencia cardíaca de 104 por min, regular, la presión arterial era de 154/91 mm de hg. Se pesquisó una onda "v" en el pulso venoso yugular, se auscultaba un ritmo de galope y un soplo sistólico de intensidad I/VI en foco tricuspideo, sin evidencia de artritis. Se trasladó a la Unidad de Nefrología Intensiva con los diagnósticos de: Esclerosis sistémica progresiva, variedad difusa, crisis de esclerodermia renal. Inició tratamiento con captopril en dosis de 25 mg cada 8 h, asistiendo a una rápida normalización de la presión arterial, y se suspendió el tratamiento con ciclosporina A, manteniéndose la prednisona en dosis de 10 mg al día. Por deterioro progresivo de su función renal, se decide su ingreso a hemodiálisis. La Tabla 1 muestra la evolución de la creatinina y del nitrógeno ureico durante los meses siguientes. Se observó que la paciente llegó a alcanzar cifras de creatinina de 8,1 mg/dl y finalmente logró normalizar los parámetros de función renal. El día 23 de noviembre de 1998, la paciente egresa del programa de hemodiálisis, encontrándose en tratamiento actual con captopril 25 mg cada 8 h y nifedipino retard 30 mg al día. A la fecha se encuentra asintomática y realiza sus actividades laborales en forma normal.

Tabla 1. Evolución de creatinina y nitrógeno ureico en caso 2

  13/8/98 18/8 19/8 20/8 21/8 23/8 24/8 25/8
Creatinina (mg/dl) 1,91 4,12 5,0 5,6 6,3 6,3 6,7 6,9
NU (mg/dl)   41 49 48 53 53 58 64
                 
  26/8 28/8 30/8 3/9 23/1/9 7/12 22/2 17/5
Creatinina (mg/dl) 6,8 7,3 8,1 7,2 2,0 1,77 1,33 1,1
NU (mg/dl) 72 82 87 50 35 23 20 18

DISCUSIÓN

Ya en 1975 Campbell y cols propusieron la "hipótesis vascular", en la patogenia de la ESP3. Ellos postulaban que el daño endotelial era el evento central que llevaría a isquemia crónica de los distintos órganos afectados. De hecho ha sido comunicado que aquellos pacientes con síndrome de Raynaud, que posteriormente evolucionaban a una esclerodermia, presentaban proliferación de la íntima de los vasos pequeños y medianos, aun antes de presentar fibrosis cutánea o visceral4. Los pacientes con ESP presentan una serie de alteraciones a nivel de la microcirculación, como la presencia de "espacios" entre las células endoteliales, vacuolización, edema, necrosis celular y trombosis, acompañado de infiltración perivascular por linfocitos, monocitos, plasmocitos y macrófagos5. Un hecho llamativo es que el infiltrado perivascular es con predominio de Linfocitos T de tipo CD4 (+) y monocitos6. Ha sido reportada, además, una correlación positiva entre la intensidad de la infiltración perivascular y la progresión de la fibrosis cutánea, así como una correlación negativa entre la magnitud de la infiltración por mononucleares y la duración de la enfermedad7. Igualmente se ha demostrado la presencia de células naturales killer en los infiltrados perivasculares. Estas células presentan actividad citotóxica sobre las células endoteliales, lo que produciría una injuria sub-letal que induciría la activación de las células endoteliales y síntesis de citoquinas, factores procoagulantes, factores de crecimiento, moléculas de adhesión y factores activadores de fibroblastos. Todo lo anterior contribuiría a la aparición de lesiones vasculares y cambios fibróticos8,9. En el primer caso presentado, es llamativa la aparición de una vasculopatía con infiltración mononuclear perivascular en la vecindad de piel histológicamente normal. Estos hallazgos precedieron a la aparición de fibrosis cutáneo-visceral asociada a la progresión del compromiso vascular en los distintos parénquimas.

Existe evidencia que el daño vascular difuso y el vasoespasmo asociado llevarían a un estado de hipoperfusión e isquemia10,11. El compromiso vascular pudiera llevar a una "hipersensibilidad hemodinámica", estado en el cual una discreta hipovolemia podría gatillar una CER, o, por otro lado, una discreta hipervolemia podría también precipitar un edema pulmonar agudo. Los estudios funcionales muestran una disminución del flujo sanguíneo visceral, el que se ve agravado durante los episodios de Raynaud12,13. Clásicos son los estudios de Cannon, que demostraron disminución del flujo sanguíneo cortical renal, en relación con el fenómeno de Raynaud14. En nuestros casos, ambas pacientes presentaban fuertes elementos predictores de una CER, como lo son la presentación precoz dentro de la evolución de la enfermedad (75% de los casos de CER ocurren dentro de los primeros 4 años)16, presencia de esclerodermia cutánea difusa con engrosamiento de la piel en la parte proximal de las extremidades y en el tronco, y rápida progresión del compromiso cutáneo17. También se han descrito otros factores predictores como la presencia de anticuerpos anti RNA polimerasa III18, la aparición de anemia hemolítica microangiopática, el compromiso cardiovascular como derrame pericárdico, insuficiencia cardíaca y arritmias19,21. Del mismo modo se ha señalado que el uso previo de altas dosis de esteroides22,24 y el uso de ciclosporina A25,26, se asocian a la aparición de CER. El tratamiento esteroidal puede inducir una CER normotensiva, lo que retarda el diagnóstico, contribuyendo así a ensombrecer el pronóstico de estos pacientes27.

Antes del advenimiento de la terapia antihipertensiva, sólo un pequeño número de enfermos sobrevivían. En los años setenta aparecen algunos reportes de pacientes que lograban sobrevivir con el uso de drogas como el minoxidil28; otros autores intentaron la nefrectomía bilateral como un tratamiento de salvataje en forma exitosa29. Pero la verdadera revolución en el manejo de esta complicación ocurrió, con la aparición de los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Lo anterior permite disminuir rápidamente la presión arterial en pacientes con CER. Si bien esto determina la acumulación de sustratos como la renina y la angiotensina I, estos últimos son biológicamente inactivos30. Mientras más precoz sea su utilización, mejor es el pronóstico a largo plazo. Estudios realizados por Whitman y cols31, demostraron que el valor de los niveles de creatinina al momento de iniciar la terapia con fármacos inhibidores de la enzima convertidora son determinantes en el resultado final. Si el valor de la creatininemia es > 4 mg/l la falla renal progresiva y la diálisis son la regla; mientras que valores < 4 mg/l se asocian a una mejoría de la falla renal sin procedimientos extraordinarios.

La recomendación actual, tomando en cuenta todos los elementos anteriormente señalados, es la de considerar a todo paciente portador de ESP y que desarrolla una brusca hipertensión durante la evolución de su enfermedad, como una potencial CER, solicitando inmediatamente estudio de la función renal y hemograma (para la detección de anemia hemolítica microangiopática), e iniciar tratamiento con un inhibidor de la enzima de conversión de acción corta, como el captopril, que permite una mayor flexibilidad en el manejo.

Cabe recordar la existencia de CER normotensiva que se asocia al uso de esteroides, y cuyo pronóstico se ensombrece por el retraso diagnóstico. No obstante lo anterior, se debe iniciar tratamiento de igual forma, aun cuando debemos tomar en consideración que los fármacos utilizados, tienen una gran potencia vasodilatadora, por lo que se recomienda usar dosis iniciales menores32. El control de la presión arterial debe lograrse antes de 72 h de iniciado el tratamiento, evaluando la dosis del fármaco cada 6 h hasta lograr la normalización de la presión arterial. Si lo anterior no se logra con dosis máximas de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, se recomienda utilizar drogas adicionales como los fármacos bloqueadores de los canales de calcio. Ha sido reportado que los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina pueden inducir un deterioro de la función renal. Lo anterior no contraindica el que un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina sea una parte fundamental de la terapia antihipertensiva de estos pacientes, incluso en aquellos, en los que la falla renal desarrollada requiere de procedimientos dialíticos, ya que ellos permiten disminuir los niveles de hiperreninemia y normalizar la función renal a más largo plazo, tal como ocurrió en el segundo caso presentado.

En síntesis la sobrevida de pacientes con CER ha mejorado dramáticamente en los últimos años, gracias al mejor conocimiento de la fisiopatología, al diagnóstico precoz y al uso de nuevos fármacos y terapias de soporte de la función renal.

Correspondencia a: Dr. Miguel Cuchacovich T. Fidel Oteíza 1021, oficina 1104,. Providencia, Santiago, Chile. Fono: 56-2-6788236; Fax: 7777618.

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