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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.1 Santiago ene. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000100014 

El estudio HERS conmociona a la
terapia de sustitución hormonal

HERS study disturbs hormonal
replacement therapy

Antonio Cano S, Juan E Blüme

Cardiovascular protection of hormonal replacement therapy was considered a fact. The effects of estrogens on lipid levels and vascular health gave biological support to estrogen cardioprotection. The recently published HERS study showing no protective effects of estrogen and progesterone replacement therapy on the risk of myocardial infarction or coronary deaths is provoking perplexity. These surprising results may have several causes such as the use of progesterone, the associated use of cardioprotective agents or the short observation period. However, the study results scope is rectricted to secondary prevention. These cannot be extrapolated to frequent conditions of postmenopausal women such as primary prevention or sequential schemes. Likewise, this investigation underscores the importance of a critical and continued evaluation of apparently well established therapeutic approaches. (Rev Méd Chile 2000; 128: 98-104)
(Key Words: Cardiovascular diseases; Estrogen replacement therapy; Hormone replacement therapy; post-menopausal)

Recibido el 7 de junio, 1999. Aceptado en versión corregida el 5 de octubre, 1999.
Hospital Universitario de Valencia, España; Hospital Barros Luco-Trudeau, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Santiago, Chile.

La prevención de la enfermedad cardiovascular es una de las ventajas más importantes que se atribuye al uso de terapia hormonal de sustitución (THS) en la mujer postmenopáusica. Estudios observacionales llevados a cabo en los últimos años, unánimemente, muestran una disminución a aproximadamente la mitad del riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (ECC) en las usuarias de THS1. Este efecto cardioprotector tendría tal impacto sobre la salud de la mujer que, una actualización reciente del estudio de las enfermeras norteamericanas, muestra que el uso de terapia de reemplazo se asocia a una mayor expectativa de vida de la mujer2, efecto que, en buena parte, se atribuye a la acción protectora a nivel cardiovascular. Los estudios disponibles sobre prevención secundaria de enfermedad coronaria también muestran resultados similares, observándose reducción en la recidiva o en la mortalidad por infarto agudo de miocardio en las usuarias de THS3.

El relativo amplio consenso sobre los efectos cardioprotectores de los estrógenos se ha visto conmocionado recientemente. La literatura científica ha ofrecido un nuevo estudio4, el HERS (Heart Estrogen/Progestin Replacement Study), cuyos resultados ponen en tela de juicio el beneficio tan unánimemente pregonado en los últimos años. Al tratarse de una investigación con un diseño impecable, de distribución aleatoria de las pacientes, controlado con placebo y doble ciego, el nivel de evidencia es máximo. Aunque se han levantado voces criticando aspectos de su ejecución, como la falta de control respecto a fármacos con eficacia clara en el control de la recidiva o la mortalidad, como hipotensores o hipolipemiantes, lo cierto es que sus resultados obligan a una profunda meditación.

La polémica se ha desencadenado, acompañada de cierto confusionismo, que ha sumido al médico en un estado de perplejidad. ¿Cómo encajar los datos del HERS con los estudios anteriores?, ¿deberemos dar por falsa la gran cantidad de evidencias clínicas y experimentales obtenidas previamente? Es evidente que se requiere un nuevo posicionamiento, a la vez que una evaluación rigurosa de esta nueva evidencia.

Vamos a presentar tres grupos de argumentos con el fin de alcanzar un nivel de discusión a la vez racional y coherente. En primer lugar, se van a revisar los datos fundamentales que se han utilizado para apoyar el beneficio cardiovascular de la THS, destacando sus limitaciones allí donde estuvieren. En segundo lugar, se analizarán brevemente los resultados del HERS. Finalmente, se intentará, a la luz de datos recientes, hipotetizar una eventual explicación de lo que el HERS puede suponer como aparentemente paradójico, para concluir que tal vez no lo sea tanto.

Evaluación crítica de las evidencias que apoyan el beneficio cardiovascular de la THS. El beneficio de la THS se ha sostenido no sólo sobre datos epidemiológicos, sino que también biológicos. Los primeros son obstinadamente constantes en mostrar una reducción del riesgo coronario en las usuarias de estrógenos, pero todos adolecen del mismo punto débil: se trata de grupos de mujeres que recibieron THS sin controlar frente a placebo, de suerte que es posible que se haya producido un sesgo de prescripción. En general estos estudios pueden tender a aumentar los beneficios de la terapia al haber diferencias previas entre las usuarias y las no usuarias, como ser que los estrógenos no se indicaban tradicionalmente a pacientes con alto riesgo cardiovascular5, que las mujeres usuarias tienen antes de iniciar el uso de estrógenos menores factores de riesgo y finalmente que las pacientes que continúan una terapia por años son más sanas que las que no siguen tratamiento. Un estudio6, que viene del área de los hipolipemiantes muestra que el hecho de estar con placebo durante varios años implica menor riesgo cardiovascular, ya que el mantener un tratamiento refleja una disciplina personal que a la larga se traduce en menor riesgo; y así, se encontró que las pacientes que tomaron durante años placebo tienen 60% menor mortalidad que las que abandonan el placebo al inicio del estudio, un resultado similar a lo que se ha observado en las usuarias de estrógenos. Resumiendo, en los estudios observacionales los grupos estarían nutridos por mujeres con unos estándares determinados de salud, o con alto nivel socioeconómico, elementos ambos que operan como reductores del riesgo cardiovascular7. No debe sorprender que, si las usuarias de THS parten con niveles de salud elevados, los riesgos de enfermar sean diferentes que los que tienen las mujeres que no siguen terapia.

Sin embargo, los datos epidemiológicos parecen confirmarse con observaciones de tipo biológico. Adams8 ha mostrado que, en monas castradas quirúrgicamente y alimentadas con una dieta aterogénica, el uso de estrógenos conjugados orales disminuye la extensión de las placas ateroscleróticas. Complementando esta observación, Akkad muestra que el tamaño de las placas ateroscleróticas se reducen en 28% en mujeres con enfermedad carotidea que han usado estrógenos durante seis meses9.

Los estudios antes citados se complementan con diferentes acciones de los estrógenos a nivel lipídico, vascular y del sistema hemostático que dan plausibilidad biológica a que los estrógenos tengan una acción cardioprotectora. En cuanto al efecto sobre los lípidos nadie discute a estas alturas sus beneficios. Con un diseño impecable, el estudio PEPI10, demuestra en forma incontrovertible que los estrógenos conjugados equinos por vía oral, solos o asociados a progesterona micronizada o a acetato de medroxiprogesterona en forma continua o secuencial, producen descensos en colesterol total y LDL, aumentos en HDL, y leves incrementos en triglicéridos. Una observación interesante es que los positivos cambios del LDL y del HDL son más importantes en las pacientes dislipidémicas que en las normolipidémicas11. Otros investigadores han agregado que los estrógenos disminuyen la Lp(a)12 y las LDL pequeñas y densas13, dos conocidos factores de riesgo coronario.

Aunque los cambios lipídicos producidos por los estrógenos han sido considerados como un efecto menor ante la magnitud de los cambios producidos en la pared vascular, no deben dejar de ser tomados como un capital precioso. Todos los estudios que en los últimos años han investigado el efecto de fármacos hipolipemiantes, han mostrado un beneficio cardiovascular muy claro14-16. Los cambios lipídicos bastan para otorgar algún grado de beneficio cardiovascular a la THS.

Las acciones de los estrógenos sobre los lípidos no deben entenderse sólo a nivel de lipoproteínas plasmáticas, sino que también a nivel de la pared vascular, donde sus acciones son múltiples (Figura 1) y pueden modificar la formación de la placa aterosclerótica17-24.

Figura 1. Efectos antiaterogénicos de los estrógenos
 
  Disminuye la apoptosis celular y aumentan la resistencia a la injuria.
  Diminuye el paso de LDL plasmático hacia en endotelio.
  Son antioxidantes.
  Disminuyen la adhesión de minocitos .
  Disminuyen la respuesta quimiotáctica de los monocitos.
  Disminuyen la proliferación de células musculares lisas.
 

Los otros dos tipos de argumentos se refieren a los fenómenos que la moderna concepción del accidente coronario agudo implica en el desarrollo de la obstrucción coronaria. En la oclusión arterial brusca se agregan dos elementos, la constitución de un trombo in situ y un vasoespasmo asociado. En un endotelio enfermo, el balance se inclina hacia la vasoconstricción y la agregación. Este desequilibrio, junto a la pérdida de la capacidad que una superficie endotelial saludable tiene como anticoagulante25, y junto a otro mecanismo de difícil control, como es la rotura de la bolsa lipídica que suele localizarse en el ápex de la placa26,27, explican el riesgo de obstrucción coronaria aguda. Los estrógenos han demostrado una acción protectora, favoreciendo la vasodilatación, aumentando la síntesis la prostaciclina28 y el óxido nítrico29, y bloqueando la vasoconstricción al disminuir la síntesis de la endotelina-130. En un estudio desarrollado en mujeres postmenopáusicas, la colocación de un catéter en la arteria coronaria izquierda, a través del cual se liberaba estradiol y acetilcolina, demostró que la presencia del estradiol potenciaba la respuesta vasodilatadora a la acetilcolina31. Sin embargo, este efecto presenta claroscuros; un estudio del mismo grupo que realizó la experiencia anterior encontró que, pasado pocas semanas durante las que se aportó estrógenos en un rango terapéutico, el efecto favorable de la acetilcolina se había perdido32.

En cuanto a la protección de los estrógenos frente a la trombogénesis, no podemos saber cuál es el efecto en el endotelio dañado. Sin embargo, los estudios sobre hemostasia a nivel sistémico han mostrado que la THS favorece la fibrinólisis, lo que implicaría un papel protector33, pero además, produce una disminución de factores anticoagulantes, como proteína C y proteína S34. El aumento de tromboembolismo venoso que la THS induce35, indica que aunque los cambios de coagulación son leves, serían relevantes en cuanto a sus efectos clínicos. ¿Cómo esa tendencia procoagulante sistémica puede influir sobre los mecanismos locales que operan a nivel del endotelio enfermo para así favorecer la trombogénesis? Es algo que desconocemos.

Finalmente, varias condiciones clínicas sugieren que existe relación entre resistencia a la insulina, un conocido factor de aterosclerosis, y las hormonas sexuales. La resistencia aumenta con el embarazo, con el uso de anticonceptivos orales, en la fase lútea y en las mujeres con ovario poliquístico. El efecto deletéreo de la menopausia no ha sido demostrado claramente, pero se han encontrado que la THS en la mujer climatérica disminuye la resistencia a la insulina36; pero, faltan estudios controlados que utilicen técnicas exactas para medir la resistencia.

En conclusión, la acción protectora de la THS podría basarse en los bien constatados cambios lipídicos y el consiguiente proceso lento de regresión de la placa ateromatosa. La vasodilatación y el efecto sobre la hemostasia podrían ser importantes, pero tal vez sólo en forma breve, la primera, o incluso ser neutros o poco específicos, la segunda.

Prevención secundaria y conclusiones del estudio HERS. El segundo escenario donde esta reflexión debe extenderse alcanza a las evidencias finales disponibles en prevención secundaria. Aquí el estudio HERS domina cualquier otra posible conclusión. Sin embargo, resulta de interés analizar los resultados más recientes, inmediatos a la llegada del HERS.

El año 1997 vio la publicación de dos estudios sobre el tema. Newton37, en un estudio retrospectivo de mujeres con ECC previa, cuyo consumo de hormonas se evaluó por los registros de despachos de farmacia, encontró que la THS no modificó la evolución de la cardiopatía coronaria. Jay Sullivan38, del equipo más activo sobre esta cuestión en los últimos años, realizó una valoración retrospectiva sobre mujeres con by-pass coronario previo, encontrando que la THS indujo una mejora de la supervivencia, lo que se fue haciendo más evidente con el paso de los años. Evidentemente, la calidad de estos estudios no les permite competir con el HERS, pero dos detalles en ellos merecen consideración: el primero su neutralidad de efecto, en línea con el anuncio del HERS, y el segundo la tendencia a mejorar el pronóstico con el tiempo de THS.

El estudio HERS abarcó a una población de 2.763 mujeres con enfermedad coronaria previa, que fueron asignadas aleatoriamente para placebo o tratamiento; al grupo tratado se le indicó 0,625 mg de estrógenos conjugados equinos y 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona (AMP), siendo seguida la totalidad de las mujeres durante 4 años. El resultado del estudio es globalmente neutro, sin que pudiese confirmarse efecto beneficioso alguno para la terapia hormonal. Como dato de interés, la neutralidad global resultó de un efecto peor que el placebo en el primer año, si bien la tendencia evolucionó a la mejoría en los años siguientes (Figura 2), llegando a superar claramente al placebo. Paralelamente, y como era previsible para una pauta de THS, que además se administra por vía oral, se observó un aumento en patología biliar y de tromboembolismo venoso en las mujeres que recibieron hormonas.

Figura 2. Cambio del RR de morbimortalidad coronaria con los años en el HERS.
Riesgo global de morbimortalidad coronaria durante todo el estudio: 0,99 (0,80-1,22).

¿Cómo interpretar los resultados del HERS? ¿Significa que este estudio arruina años de producción de datos esperanzadores de la THS en lo epidemiológico y en lo biológico? Sólo una interpretación superficial y simplista llevaría a conclusión semejante. El HERS sólo quiere decir que una pauta combinada continua con 0,625 mg de estrógenos conjugados equinos, asociados a 2,5 mg de AMP diarios, no consigue mejorar el riesgo en pacientes con antecedentes de ECC, y que ese riesgo puede, probablemente, ser incluso mayor en el primer año. Esas conclusiones no pueden ni deben ser extrapoladas a otras pautas ni a otros tipos de pacientes.

¿Resulta, no obstante, incompatible ese resultado con el análisis de los efectos biológicos que se ha hecho al inicio de estas líneas? No parece que sea ese el caso. Pero, si profundizamos aún más en la reflexión ¿podría ocurrir que alguna particularidad inherente a la pauta utilizada imprimiese algún factor de riesgo adicional? La realidad es que no lo sabemos, pero sí podemos establecer hipótesis con fundamentación sólida en datos de investigación reciente. ¿Hay indicios que permitan explicar los resultados heterodoxos del estudio HERS? Las miradas inquisitivas se orientan hacia el AMP. El gestágeno ha sido para la THS un inconveniente necesario desde que se incluyó en ella, con la única finalidad de proteger el endometrio. Sin embargo, sangrados, trastornos del ánimo, síntomas propios del síndrome de la tensión premenstrual y mal perfil metabólico han sido sólo algunas de las secuelas que han obligado a diseñar pautas o a utilizar nuevos preparados que las minimicen. Aun tras haberlo conseguido mejor o peor, lo cierto es que el progestágeno ha sido siempre visto con ojos de sospecha en todo lo referente a la órbita cardiovascular. ¿Hay alguna evidencia que, confirmando la sospecha, sugiera algún inconveniente particular de la pauta elegida en el HERS? Datos recientes comienzan a ser elocuentes al respecto. Distintos grupos confirman que, en el humano, el AMP elimina la vasodilatación estrógeno-dependiente39. El AMP, por tanto, sería un agente vasoconstrictor que, según algunos, revertiría el efecto protector que tienen los estrógenos40. Profundizando en ello, experimentos en primates demuestran espasmos inducidos por el AMP en los vasos coronarios y, de gran interés, esa acción del gestágeno se ejecuta en paralelo a la entrada de calcio celular y a la acción de la protein-kinasa C39. El dato podría tener un mero valor anecdótico si no fuera porque se trata de un efecto rápido, no genómico, exactamente superpuesto en el tiempo a la vasodilatación inducida por estrógenos. Esa acción, sin embargo, no se produce cuando el AMP es sustituido por progesterona natural. Confirmando la trascendencia de los datos que demuestran la acción de la AMP, otro estudio, esta vez en primates, encuentra que la asociación de estrógenos conjugados equinos y AMP continua, a dosis equivalentes a lo que en el humano suponen las utilizadas en el HERS, antagoniza la acción protectora de los estrógenos equinos sobre la arteriosclerosis41.

Un segundo aspecto a analizar es el rol que podrían haber jugado los múltiples fármacos que usaban las pacientes del estudio HERS. Así, casi el 80% de ellas usaban aspirina, la mitad hipolipemiantes o bloqueadores de los canales de calcio y un tercio ingería betabloqueadores; todos estos fármacos disminuyen la morbimortalidad cardiovascular16,42. La aparente falta de protección cardiovascular de la sustitución hormonal podría deberse a que los estrógenos comparten mecanismos de cardioprotección con esos medicamentos, por lo que no podían disminuir aún más los eventos coronarios. Lamentablemente, el estudio HERS no analizó este aspecto.

Otro hecho que no puede dejar de ser discutido es que, aunque el riesgo relativo (RR) de presentar muerte coronaria o infarto del miocardio que tenían estas mujeres fue de 0,99 durante los cuatro años que duró el estudio, este riesgo cayó progresivamente con los años; y así, el primer año el RR fue de 1,52 y bajó a 1,0, 0,87 y 0,67 al segundo, tercero y cuarto año respectivamente. ¿Cuál habría sido el riesgo global si el estudio hubiera alcanzado a seis años?

En resumen, hay que agradecer que el HERS haya visto la luz. Se trata de un esfuerzo encomiable, que nos ha dado datos del más alto nivel de evidencia, y que hablan por sí solos en muchos aspectos. Han contribuido a templar las interpretaciones maximalistas, de un optimismo incontenible en el campo cardiovascular. Semejantes posicionamientos, a la larga hacen más daño que beneficio. La postura cauta, que siempre debe adornar al médico en la interpretación de los avances científicos, sale así reforzada.

Junto a todo ello, el HERS nos ha ayudado a buscar nuevas variables cuya actuación puede ser nociva. Lo que aquí se comenta respecto al AMP no es más que un ejemplo que, siguiendo la misma línea de cautela que aquí se reclama, debe ser considerado solo como lo que es, una hipótesis. Pero sin duda, alumbra un camino a seguir y abre nuevas vías de trabajo. Estamos, por tanto, todos enhorabuena.

Correspondencia a: Dr. Juan E Blümel M. San Antonio 885. San Miguel. Santiago. Fono 5516734. Fax 5516684. Prosam@rdc.cl

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