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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.2 Santiago feb. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000200004 

Relación entre leptina e insulina
sanguíneas en mujeres chilenas
obesas y no obesas

Relationship between leptin and
insulin blood levels in obese and
lean Chilean women

Cecilia Albala B, Francisco Pérez B1, José Luis Santos M2,
Mabel Yáñez G, Patricia Arroyo A3, Jaime Díaz C,
Erik Díaz B4

 

Background: Leptin, a product of ob gene and insulin blood levels, are proportional to the amount of adipose tissue. Insulin could have an independent regulatory effect on leptin secretion. Aim: To assess the relationship between serum leptin and plasma insulin levels in obese and lean Chilean women. Material and methods: One hundred forty five women, aged 20 to 60 years old, were studied. Weight, height, waist and hip circumference, fasting blood glucose, insulin and leptin levels were measured. Insulin resistance was assessed using the homeostasis model assessment. The relationship between different variables was determined using multiple linear regression, variance analysis and non parametric correlation. Results: Leptin serum concentrations were positively correlated with body mass index, insulin plasma levels and degree of insulin resistance. The association of leptin with insulin was independent of body mass index and persisted after adjustments by body fat distribution and age. Conclusions: Insulin and insulin resistance are associated to high blood leptin levels and this association is independent of the degree of adiposity and body fat distribution.
(Key Words: Body mass index; Insulin; Insulin resistance; Leptin; Obesity)

Recibido el 4 de octubre, 1999. Aceptado el 6 de diciembre, 1999.
Area de Nutrición Pública, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos
(INTA), Universidad de Chile y Departamento de Medicina, Hospital San Juan de Dios,
Facultad de Medicina (Campus Occidente), Universidad de Chile.
Trabajo financiado por DID, Proyecto #E090/97, Universidad de Chile
1 Bioquímico, PhD
2 Biólogo, PhD
3 Alumna de la carrera de Medicina, Universidad de Chile
4 Nutricionista, PhD

Actualmente existe consenso que la obesidad es una compleja enfermedad crónica metabólica producida por una pérdida del balance energético, en cuya génesis, además del ambiente, juegan un importante papel los factores genéticos. El descubrimiento, en 1994, de la leptina, el producto del gen Ob1, ha aportado los primeros nexos fisiológicos al sistema regulatorio que controla el balance energético. La leptina es secretada fundamentalmente por el tejido adiposo blanco, pero también se produce en otros órganos como la grasa parda, el estómago y la placenta. Es una proteína de secreción, miembro de la familia de las citoquinas, que actúa como una señal de saciedad a nivel cerebral2. La leptina actúa como señal aferente que regula los depósitos grasos, activando receptores del sistema nervioso central (SNC) ubicados, en su mayor parte, en los plexos coroideos y en menor proporción en el hipotálamo3. Dentro de sus múltiples funciones, actúa como una hormona metabólica relacionada con factores que influencian el metabolismo de la glucosa, la insulina y los glucocorticoides y parece estar bajo control, al menos en parte, de la insulina4-6. Su acción sobre el apetito se ejerce fundamentalmente por disminución de la síntesis de neuropéptido y/o inhibición de su acción y el aumento del gasto energético, por un aumento de la tasa de metabolismo basal, a través de la estimulación de receptores b-adrenérgicos. En animales de experimentación, un defecto en su secreción o sus receptores, afecta la ingesta energética y el gasto calórico y se asocia con obesidad7, la que se revierte con la administración de leptina. La obesidad humana en cambio, se asocia a un aumento de leptina circulante, proporcional al tamaño del tejido adiposo, mayor en mujeres y con variaciones en diferentes grupos étnicos4,8,9. Hasta el momento, pese a haberse estudiado miles de casos, se han comunicado poquísimos casos que presentan deficiencia de leptina10, ya sea por mutación del gen o de su receptor, lo que sugiere que la mayoría de los sujetos obesos son insensibles a la producción de leptina endógena11.

Se ha descrito que la distribución de la masa grasa es un factor que podría hacer variar las concentraciones de leptina12 y que la hiperinsulinemia13 y la insulino-resistencia14 aumentarían los niveles de leptina independiente del índice masa corporal (IMC). Se han estudiado también los efectos en el corto y largo plazo de infusiones de insulina sobre la leptina plasmática, cuyos resultados sugieren que la expresión del gen Ob y la leptina son regulados indirectamente por la insulina15.

Considerando que tanto la leptina como la insulina se asocian fuertemente con obesidad y que la hiperinsulinemia tiene un importante papel en los trastornos metabólicos asociados a la obesidad, este estudio tuvo como objetivo evaluar la relación entre los niveles plasmáticos de leptina y de insulina, independientemente del grado de adiposidad y distribución de grasa en mujeres chilenas.

MATERIAL Y MÉTODO

Sujetos. Se estudiaron 145 mujeres voluntarias, de 20 a 60 años, a todas las cuales se les efectuaron mediciones antropométricas y se les tomó una muestra de sangre en ayunas para mediciones bioquímicas.

Laboratorio. Las glicemias se determinaron por el método de glucosa oxidasa (Equipo fotométrico 4010 Boehringer Mannheim) con un coeficiente de variación interensayo de 5,8%. Las hormonas se cuantificaron en triplicado por medio de radioinmunoanálisis específico (RIA). La leptina sérica se midió mediante kit comercial (Linco Research Inc, St Charles, MO) de acuerdo a descripciones previas16, con un coeficiente de variación interensayo de 3,5-6,0% y un límite de sensibilidad para leptina humana de 0,5 ng/ml. La insulina plasmática se cuantificó mediante kit comercial (DPC, USA), con un coeficiente de variación interensayo de 5 a 7%. En un análisis alternativo se estimó la insulino resistencia usando el modelo aproximativo desarrollado por Mathews et al17,18 HOMA (homeostasis model assessment).

Mediciones antropométricas. Se efectuaron mediciones de peso, talla y circunferencias de cintura y caderas con las mujeres descalzas y con ropa ligera. Se calcularon los IMC para clasificar a las mujeres, de acuerdo a los puntos de corte OMS19, en normales (IMC 18,5-24,9), sobrepeso (IMC 25-29,9) y obesas (IMC³30). La circunferencia cintura se midió ubicando la huincha en el punto medio entre el borde superior de la cresta ilíaca derecha y el borde inferior de la parrilla costal, a nivel de la línea axilar media derecha y efectuando la medición en un plano paralelo al suelo19,20. La circunferencia de caderas se determinó considerando la máxima medida alrededor de las nalgas y debajo de la cresta ilíaca en un plano horizontal respecto del suelo21. Con estos datos se calculó el índice cintura/cadera (ICC).

Todas las mujeres participaron voluntariamente en esta investigación, la cual fue aprobada por el Comité de Etica del INTA, Universidad de Chile.

Análisis estadístico. Los datos se presentan como promedios ± DS para las tablas y en cuartiles para los gráficos de cajas. El análisis estadístico se efectuó mediante análisis de la varianza, correlación no paramétrica y técnicas de regresión lineal. En la regresión lineal múltiple22, se usó el logaritmo natural de la leptina como variable dependiente, mientras que el IMC, el ICC, la insulina y la edad se utilizaron como variables independientes. También fue evaluada estadísticamente la interacción entre las variables independientes, siendo su contribución no significativa en los modelos considerados. La transformación logarítmica para las concentraciones de leptina tuvo como objetivo el normalizar la distribución de los datos y reducir su asimetría. Los cuocientes de la media geométrica de leptina entre las diferentes categorías de las variables independientes consideradas y sus correspondientes intervalos de confianza al 95% fueron estimados a partir del antilogarítmo del coeficiente b (pendiente), obtenido en el modelo de regresión lineal23. Todos los análisis estadísticos se realizaron empleando el paquete estadístico Stata 5,024.

RESULTADOS

Las características antropométricas y metabólicas de las mujeres según categorías de estado nutricional, se presentan en la Tabla 1. La edad y el ICC no presentan diferencias entre los grupos, lo que los hace comparables. Respecto de los parámetros bioquímicos, se observa que tanto la glicemia, como la insulina y la leptina son significativamente mayores en los grupos de mayor IMC, obteniéndose las mayores diferencias intergrupales para las concentraciones de leptina.

Tabla 1. Características basales 145 mujeres según categorías de IMC

 
IMC<25
IMC 25-29,9
IMC³30
Grupo Total  
 
(n = 43)
(n = 29)
(n = 73)
(n = 145)
 
Variable
±
DS
±
DS
±
DS
±
DS
Mín-Máx

Edad (años) 41,2 ± 10,4 46,6 ± 7,8 44,7 ± 9,1 44,1 ± 9,4 20-57
IMC (kg/m2) 22,3 ± 1,8 27,9 ± 1,5 34,8 ± 3,8 29,7 ± 6,2 18,2-45,9
Cin/Cad 0,79 ± 0,1 0,87 ± 0,1 0,89 ± 0,1 0,86 ± 0,1 0,7-1,2
Glicemia* (mg/dl)
81
± 11,1 86,7 ± 14 95,4 ± 20,5 89,4 ±
18
56-156
Insulina** (mIU/ml) 10,9 ± 6,0 20,9 ± 20,1 20,4 ± 16,4 17,7 ± 15,5 1,3-96,1
Leptina*** (ng/ml) 10,9 ± 8,0 18,4 ± 9,1 24,8 ± 14,7 19,4 ± 13,4 2-92,5
HOMA IR* 2,2 ± 1,3 4,7 ± 4,8 5,1 ± 4,9 4,1 ± 4,3 0,22-27,5

Análisis de varianza entre grupos de IMC.
* p = 0,001; ** p = 0,002; p = 0,0001

Se observó un significativo aumento de los niveles plasmáticos de leptina a través de categorías ascendentes de IMC, resultado que se confirma con la regresión lineal múltiple (Figura 1).

FIGURA 1. Leptina plasmática según categorías de IMC.

Los niveles plasmáticos de leptina también se asociaron significativamente con los niveles de insulina en ayunas (Figura 2 muestra niveles de leptina según terciles de insulina). Para esta variable, el primer tercil de insulina incluyó todos los valores <9 mU/l, el segundo tercil los valores comprendidos entre 9 y 19 mU/l y el tercil superior incluyó todas las mujeres con niveles basales de insulina >19 mU/l. Como una manera de descartar el efecto de la obesidad en la asociación leptina insulina se estudió esta relación en mujeres con IMC <25 con técnica de correlación no paramétrica. Se encontró una correlación positiva y significativa entre ambas variables tanto para este grupo (tau de Kendall= 0,25, p <0,02), como para el grupo total.

FIGURA 2. Leptina plasmática según terciles de insulina.

La asociación de los niveles plasmáticos de leptina con resistencia insulínica según HOMA IR, fue positiva y significativa (p=0,006), resultado que se confirmó con una regresión lineal múltiple. Para este análisis, que se grafica en la Figura 3, el grupo también se separó en terciles cuyos valores fueron: en el tercil inferior valores <1,9, en el tercil medio valores comprendidos entre 1,9 y 4,2 y en el tercil superior valores >4,2.

FIGURA 3. Leptina plasmática según terciles de HOMA.

En el análisis de regresión lineal múltiple (Tabla 2), se observa una asociación significativa entre IMC y leptina (p <0,001), sin influencia de la edad (p=0,09) ni de la distribución de grasa (ICC, p=0,16) en los niveles de leptina. El antilogaritmo del coeficiente b de 1,06 para el IMC (cuarto modelo de la Tabla 2) indica que, tras el ajuste por insulina, glicemia, ICC y edad, la media geométrica de leptina es 1,06 veces superior para cada aumento en una unidad en el IMC (IC 95%: 1,04 -1,07). Si este cuociente fuera 1, significaría que no existen diferencias según IMC.

Tabla 2. Análisis de regresión lineal múltiple.
Variable dependiente: logaritmo neperiano
de los niveles de leptina plasmática

Variable Antilogaritmo Intervalo de P-value
independiente del coeficiente b confianza 95%    

IMC 1,7 1,05; 1,08 < 0,001
Modelo r2 0,33      
IMC 1,06 1,04; 1,07 < 0,001
Insulina 1,01 1,004-1,02   0,002
Modelo r2 0,37      
IMC 1,06 1,04-1,07 < 0,001
Insulina 1,01 1,003-1,02   0,002
ICC 1,01 0,26: 3,52   0,98
Modelo r2 0,37      
IMC 1,06 1,04; 1,07
<
0,001   
Insulina 1,01 1,003; 1,02   0,001
ICC 0,75 0,23; 2,81   0,16
Edad 1,01 0,99; 1,02   0,09
Modelo r2 0,37      
IMC 1,06 1,04; 1,07   0,0001
Insulina 1,01 1,003; 1,01   0,003
Glicemia 1,00 0,99-1,01   0,72
ICC 1,36 0,20-2,76   0,65
Edad 1,01 1,003-1,018   0,17
Modelo r2 0,375      

Respecto de la insulina, existe una asociación significativa con los niveles de leptina después de ajustar por IMC, glicemia, ICC y edad. Igualmente cuando en el modelo se reemplaza la variable insulina por la variable HOMA, persiste la asociación (p=0,006), lo que indica que esta asociación depende claramente de la variable insulina pues la variable glicemia no es significativa como variable explicatoria (p=0,72).

La distribución de grasa corporal medida a través de ICC no se asocia a leptina en el análisis de regresión múltiple (p=0,68), ni en el análisis de correlación; si se utiliza la circunferencia de cintura como indicador de distribución de tejido adiposo, tampoco se observa asociación. En lo que se refiere a la relación entre insulina y distribución de grasa corporal, se efectuó un análisis de regresión no paramétrica entre niveles plasmáticos de insulina e ICC, no encontrándose asociación entre ambas variables (tau de Kendall = -0,1, p=0,4).

DISCUSIÓN

En este estudio se examina la relación entre la concentración de leptina plasmática y el IMC, la distribución de grasa, la edad y la insulina plasmática, en mujeres obesas y no obesas, confirmándose que leptina plasmática se asocia con el IMC, que la insulina plasmática y la resistencia insulínica se asocian con concentraciones elevadas de leptina y que esta asociación es independiente del grado de adiposidad y de la distribución de grasa. Nuestros resultados son similares a los que habíamos descrito previamente para un grupo de caucásicos6 y concordantes con otros estudios6,15,16 que muestran esta asociación.

La probada relación entre niveles de leptina y cantidad de tejido adiposo, en este caso se estudió usando el IMC, que si bien es una medida indirecta de adiposidad, presenta tan buena correlación con la grasa corporal, que actualmente constituye el indicador de elección para el diagnóstico de obesidad19. No encontramos correlación entre niveles plasmáticos de leptina y edad, lo cual se ha evidenciado en la mayoría de los trabajos efectuados en grupos de 60 años o menos16. Los estudios que encuentran correlación negativa entre ambas variables, se han efectuado en grupos de mayor edad, como el de Ostlund25, que incluyó sujetos de 18 a 80 años y el de Ryan26 que incluyó 42 mujeres atletas de 18 a 69 años. Ambos encontraron una disminución significativa de los niveles plasmáticos de leptina independiente de la disminución de tejido adiposo subcutáneo que ocurre en esta edad.

La insulina y la leptina comparten propiedades como señales al SNC del grado de adiposidad; es así como se sabe que la insulina se secreta en proporción a la masa de tejido adiposo, que atraviesa la barrera hemato encefálica, que sus receptores se ubican en las mismas áreas hipotalámicas que los receptores de leptina y que sus niveles plasmáticos cambian en respuesta a cambios en el balance energético3. Tal como ocurre con la leptina, la administración directa de insulina al SNC reduce la ingesta energética y la infusión de insulina con euglicemia aumenta las catecolaminas y la actividad simpática muscular3.

Considerando que la leptina tiene un papel crítico en la regulación del metabolismo energético, los depósitos grasos y el peso corporal, la relación fisiológica que existe entre la leptina y la insulina ha sido objeto de numerosos estudios, tanto in vivo como in vitro6. La expresión del gen ob y la producción de leptina son reguladas indirectamente por la insulina, existiendo una fuerte correlación positiva entre concentración de leptina y concentración de insulina plasmáticas, lo que es concordante con nuestros resultados, donde obtuvimos asociación significativa entre leptina e insulina, aun después de ajustar por IMC. Estudios experimentales han mostrado que en condiciones fisiológicas, la insulina es un potente regulador de la expresión del gen Ob en cultivos de adipocitos in vitro2 y los estudios efectuados con clamp hiperglicémico en humanos apoyan la idea que, aunque la insulina no produce cambios en los niveles de leptina en forma aguda26, si lo hace en forma crónica, regulando la síntesis y promoviendo la secreción de leptina por el adipocito26-28. El efecto de la hiperinsulinemia, tanto en sujetos obesos como en delgados, es dosis dependiente y se comienza a observar a las 8 horas de ayuno27. El mecanismo a través del cual la insulina ejerce sus efectos sobre la expresión y secreción de leptina no se conoce, pero una posible explicación es la existencia de un mecanismo de retrocontrol entre el adipocito y la célula ß pancreática29, el que supone la existencia de un receptor para leptina en esta célula. La insulina en forma crónica, promovería la secreción de leptina por el adipocito28,29 y la leptina, a su vez, actuaría sobre la célula ß inhibiendo la liberación de insulina por el páncreas. Otra explicación posible, es que la acción se ejerza a través de un efecto modulador del SNC actuando sobre NPY26,30.

La contribución de los diferentes depósitos de grasa a la producción de leptina y de insulina no es similar. La expresión y secreción de leptina aparentemente es mayor en la grasa subcutánea que en la visceral2,31. Al respecto, los resultados de los estudios son contradictorios y dependen en parte de la precisión y comparabilidad de los métodos utilizados. En el estudio realizado en norteamericanos de origen hispano por Haffner y cols9 no se encontró relación entre leptina y grasa abdominal medida por métodos antropométricos, en cambio en el estudio efectuado por Zimmet en Samoa15 se demostró una poderosa correlación con grasa abdominal medida por circunferencia de cintura. Cuando se utilizan métodos más sofisticados para la determinación de distribución de grasa, los resultados muestran mayor asociación con la grasa subcutánea que con la visceral, aunque dicha relación exista. Caprio et al32, en determinaciones hechas con resonancia nuclear magnética (RNM) en obesos jóvenes, encontró mayor asociación entre leptina y grasa subcutánea que entre leptina y grasa visceral, lo mismo que Ryan utilizando tomografía axial computarizada (TAC)26. Por otra parte, Dua et al33 encontró asociación de leptina con grasa total, pero no con grasa visceral determinada con TAC, en mujeres afro americanas premenopáusicas. En nuestro estudio no encontramos asociación ni entre niveles plasmáticos de insulina ni de leptina, con grasa abdominal medida con el indicador ICC. Es evidente que la sola antropometría, si bien es un indicador indirecto de grasa abdominal, no lo es de grasa visceral, lo que podría explicar las diferencias encontradas; otra explicación posible es la existencia de diferencias somatomórficas en las distintas etnias.

En la obesidad de predominio visceral se observan niveles aumentados de insulina e insulinorresistencia, lo que lleva a diabetes 2, hipertensión y dislipidemia34. La relación entre el tamaño y ubicación de los depósitos de grasa y la resistencia insulínica es compleja y depende de alteraciones tanto en el número de receptores de insulina, como en la actividad de los postreceptores5. Se ha observado que los individuos sensibles a la insulina tienen concentraciones menores de leptina que los con resistencia a la insulina, independientemente del IMC14. En el presente estudio intentamos aproximarnos a la cuantificación de la IR utilizando el modelo HOMA, que ha mostrado tener una buena correlación con la IR medida con métodos más complejos17,18. El HOMA es una herramienta útil cuando por razones económicas o de factibilidad no es posible utilizar técnicas más sofisticadas y ha sido usado en estudios poblacionales35,36, donde muestra alta correlación con la concentración de insulina plasmática en ayunas. Nuestros resultados muestran también una estrecha asociación de HOMA con insulina en ayunas y una asociación significativa entre niveles plasmáticos de leptina y HOMA, independiente de IMC y edad. La relación se mantiene después de ajustar por ICC, lo cual argumenta a favor de una asociación real, ya que la insulinorresistencia se asocia con ICC mayores34.

En resumen, nuestros resultados confirman los nexos fisiológicos entre la leptina y la insulina y sugieren un posible papel metabólico para la leptina, por su asociación con un indicador de insulinorresistencia como es el HOMA.

La obesidad es una enfermedad crónica en la que están involucrados importantes aspectos genéticos. En la medida que se conozca mejor el grado real en que está involucrada la predisposición genética, los mecanismos fisiológicos y metabólicos y los aspectos neuroendocrinos de la obesidad, habrá más posibilidades de aplicar un tratamiento eficaz.

Correspondencia a: Cecilia Albala B, Macul 5540, Santiago, Chile. calbala@abello.dic.uchile.cl

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