SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.128 número2Eritrocitosis post trasplante renal y su tratamiento farmacológico: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina versus bloqueadores de los receptores de angiotensina en un casoExposición severa a plomo ambiental en una población infantil de Antofagasta, Chile índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Revista

Articulo

Indicadores

Links relacionados

Compartir


Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.2 Santiago feb. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000200013 

Importancia del ácido fólico
en la medicina actual

The importance of folic acid in
present medicine

Fanny Cortés M, Sandra Hirsch B, María Pía de la Maza C.

 

Lately, folic acid deficiency is gaining a predominant role in the pathogenesis of congenital malformations and cardiovascular diseases in adults. The planning of individual and population preventive strategies for these diseases must consider this deficiency. This paper reviews the anatomical, biochemical and molecular bases of neural tube defects and cardiovascular diseases in adults. In these two frequent diseases, folic acid supplementation has shown a clear cut protective effect.
(Key Words: Cardiovascular diseases; Folic acid deficiency; Neural tube defects; Nutrition disorders)

Recibido el 1 de septiembre, 1999. Aceptado en versión corregida el 6 de diciembre, 1999.
Area Nutrición Clínica, Instituto de Nutrición y Tecnología de los Alimentos (INTA),
Universidad de Chile.

El ácido fólico es una vitamina hidrosoluble del grupo B. Se considera un nutriente esencial, lo que significa que el ser humano no es capaz de sintetizarlo. Las únicas fuentes de folatos son la dieta y la síntesis a partir de algunas bacterias intestinales. Su estructura está determinada por un anillo de pteridina, ácido p-amino benzoico y una "cola" de 1 a 6 moléculas de ácido glutámico. Se encuentra principalmente en vegetales de hoja verde, hígado y riñón. El déficit de ácido fólico es uno de los déficit aislados de vitaminas más frecuentes. Las principales causas de deficiencia son una ingesta inadecuada o problemas de absorción y las interferencias producidas por medicamentos como metotrexato y algunos anticonvulsivantes. Otra causa importante de deficiencia es el embarazo ya que el feto en desarrollo consume rápidamente los depósitos maternos de ácido fólico.

El ácido fólico tradicionalmente se ha asociado en medicina a la anemia macrocítica. Sin embargo, en la actualidad se sabe que deficiencias marginales o alteraciones de su metabolismo se asocian a otras patologías frecuentes como malformaciones congénitas y enfermedades cardiovasculares. Los folatos tienen principalmente dos efectos fisiológicos importantes: son un cofactor para enzimas que sintetizan ADN y ARN y son necesarios para la conversión de homocisteína a metionina.

Durante el desarrollo fetal precoz la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas está en su nivel más alto y los requerimientos maternos de folatos aumentan rápidamente durante este período. Cuando el nivel de folatos es insuficiente se inhibe la síntesis de ácidos nucleicos y las células no son capaces de producir suficiente ADN para las mitosis. Además como resultado de la inhibición del ciclo de metilación se produce una incapacidad de metilar proteínas, lípidos y mielina.

Uso del ácido fólico en la prevención de defectos de cierre del tubo neural. Las malformaciones congénitas ocupan el primer lugar dentro de las causas de mortalidad infantil en países que tienen tasas de mortalidad infantil <20 por 1.000. Dentro de éstas, las afecciones de origen poligénico multifactorial son las más frecuentes1 y entre ellas los defectos de cierre del tubo neural (DCTN) ocupan el segundo lugar después de las cardiopatías congénitas2. Los DCTN tienen una incidencia de 2-3 por 1.000 recién nacidos vivos y tienen un riesgo de recurrencia de 3-5% en un segundo embarazo o si uno de los progenitores es portador de este tipo de defecto; el riesgo de recurrencia aumenta a 10% cuando existen dos hijos afectados. Son defectos severos, 50% de los afectados fallece en el primer mes de vida y los que sobreviven lo hacen con grandes discapacidades físicas y/o mentales que requieren de una rehabilitación larga y costosa.

El desarrollo del tubo neural (neurulación) ocurre muy precozmente en la vida embrionaria. El canal neural y los pliegues neurales se observan por primera vez durante el estado 8 del desarrollo embrionario (18 días post concepción) y en el estado 13 (4 semanas post concepción) lo normal es que el tubo neural esté completamente cerrado.

Hace más de treinta años algunos investigadores sugirieron que la ingestión de algunas vitaminas por la mujer, durante el embarazo, disminuía la incidencia de algunos defectos congénitos severos. Desde entonces al menos dos estudios controlados, randomizados y varios estudios observacionales han demostrado que si la mujer consume ácido fólico a dosis adecuadas durante el período periconcepcional, disminuye su riesgo de tener un hijo con un DCTN, que son malformaciones congénitas severas del sistema nervioso central (anencefalia, encéfalocele, meningocele, mielomeningocele), que ocurren antes de la 4ª semana de gestación3-7. Estos estudios han demostrado la disminución tanto de la ocurrencia como de la recurrencia de los DCTN.

De los múltiples estudios realizados hasta la fecha los que indudablemente mostraron mayor evidencia del rol protector del ácido fólico en relación con los DCTN fueron los estudios de intervención realizados por Smithells et al5, MRC Vitamin Study Research Group3 y Czeizel y Dudas4. Los dos primeros demostraron la disminución de la recurrencia de los DCTN entre 75 y 91% al utilizar ácido fólico en dosis de 4 mg diarios en mujeres que habían tenido un hijo previo con este tipo de defectos. El tercer estudio demostró que el uso de ácido fólico en forma periconcepcional permitía también disminuir el riesgo de ocurrencia, puesto que en el grupo suplementado no ocurrió ningún caso de DCTN, a diferencia del grupo control en el que se observó una ocurrencia cercana a 3 por 1.000, similar a la esperada para la población general.

Estrategias de intervención. La fuerte evidencia del rol protector del ácido fólico ha obligado a las autoridades a planificar estrategias de intervención5-7. En 1992 el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos a través del Center for Disease Control and Prevention (CDC) recomendó que todas las mujeres con posibilidades de embarazo ingirieran una dosis de ácido fólico de 0,4 mg al día8. La recomendación es su uso periconcepcional para todas las mujeres en riesgo de embarazo debido a que la gran mayoría de los embarazos son no planificados y porque estos defectos ocurren muy precozmente durante el desarrollo embrionario, aun antes de que muchas mujeres tengan conciencia de su embarazo. Trasladar esta recomendación a la práctica ha significado un importante desafío de salud pública debido a que la adhesividad a estas indicaciones ha sido muy pobre9. Las estrategias aceptadas para aumentar el consumo de ácido fólico son las habituales: 1) promover el consumo de alimentos ricos en ácido fólico, 2) promover el uso de polivitamínicos con ácido fólico (suplementación) y 3) fortificación de alimentos de consumo masivo. La primera no es factible puesto que los niveles de ácido fólico requeridos no pueden ser logrados sólo a través de un aumento del consumo diario de alimentos ricos en ácido fólico. El uso de suplementación de ácido fólico en forma medicamentosa, que es la segunda estrategia planteada, sólo ha mostrado su utilidad en la prevención de recurrencia por la baja adherencia que se logra en la población general no sensibilizada con la patología y por el gran porcentaje de embarazos no planificados.

Es por esto que muchos expertos creen que la prevención primaria sólo es posible a través de la fortificación de alimentos de consumo masivo10. La fortificación de alimentos ofrece la ventaja de cubrir una gran población a un bajo costo, sin requerir cambios de la conducta alimentaria de la población. Los estudios de costo-efectividad han demostrado el beneficio económico de la fortificación de alimentos especialmente con niveles altos de fortificación11. En 1996, la FDA (Food and Drug Administration) en Estados Unidos determinó que todos los cereales deberían ser enriquecidos con ácido fólico y desde enero de 1998 es obligatoria la fortificación de la harina de panificación que se consume en Estados Unidos12. El nivel de fortificación exigido es de 140 mcg de ácido fólico por cada 100 g de harina, aun cuando en la actualidad estas cifras están en discusión y se están planteando niveles de fortificación cercanos a 300 mcg de ácido fólico por cada 100 g de harina, puesto que con los niveles elegidos no se ha logrado una protección adecuada.

Esta es la primera vez que se utiliza la fortificación de alimentos como una forma de prevenir una malformación congénita. Debido a que la etiología de la gran mayoría de los defectos congénitos es desconocida, el hallazgo de que el consumo materno de ácido fólico puede prevenir la aparición de un porcentaje importante de DCTN, constituye un evento importante y abre un excitante capítulo en relación con la prevención de los defectos congénitos13. Desde que se dispuso de la vacuna anti rubéola hace más de 30 años para la prevención de la rubéola congénita, no había existido una oportunidad tan clara de prevenir, en forma primaria, un defecto congénito7.

En Estados Unidos con los niveles de fortificación elegidos no se ha logrado una protección óptima de todas las mujeres en riesgo, por lo que se han aumentado los esfuerzos para incrementar el consumo de ácido fólico en la mujeres en edad reproductiva. Es por esto que este año iniciaron una Campaña Nacional de suplementación universal con ácido fólico a todas las mujeres en edad fértil. Sin embargo, las características de la población chilena han permitido determinar que la mejor forma de aumentar el consumo de ácido fólico en las mujeres en edad fértil es a través de la fortificación de alimentos de consumo masivo. El alto consumo de pan de la población chilena14 ha determinado que el alimento a fortificar en los próximos meses sea la harina de panificación. Desde el 1º de enero de 1999 la fortificación es voluntaria y a contar del 1º de enero del 2000 será obligatoria. Los niveles de fortificación elegidos son de 220 mcg de ácido fólico por cada 100 g de harina.

El mecanismo biológico subyacente a través del cual el uso periconcepcional de ácido fólico disminuye la incidencia de los DCTN aún es desconocido. El ácido fólico participa en la síntesis de ADN y, por lo tanto, es esencial para la división celular rápida que ocurre durante el desarrollo fetal precoz. También juega un rol importante en la metilación y de esta forma en la regulación génica. No está claro sin embargo si la profilaxis se produce corrigiendo una deficiencia o mejorando una alteración congénita del metabolismo de los folatos. Existe en la actualidad mucho interés en dilucidar el papel que juegan las mutaciones de los genes que codifican las enzimas involucradas en el metabolismo del ácido fólico15,16. El rol de agentes como la vitamina B12, metionina y homocisteína en la prevención de los DCTN y la relación entre estos factores y el ácido fólico están siendo investigados17,18-20. Aunque el mecanismo a través del cual el ácido fólico ejerce su rol protector es aún desconocido, está claro que una proporción importante de los DCTN puede ser prevenida a través de su uso periconcepcional y que, por lo tanto, todos los esfuerzos que se deben realizar en cuanto a la prevención no deben esperar a que se diluciden los mecanismos específicos involucrados, puesto que si se determina la existencia de una anomalía metabólica genéticamente determinada que contribuye a la deficiencia de folatos, esto no restará valor al rol que cumplen los factores nutricionales.

Es así como en la actualidad la recomendación es de 0,4 mg diarios de ácido fólico para la prevención de ocurrencia de los DCTN y de 4 mg diarios para la prevención de la recurrencia8. Se recomienda, a toda mujer en edad fértil y con vida sexual activa, su uso periconcepcional, lo que significa al menos 2 meses previo a la concepción y los 3 primeros meses del embarazo.

Es importante señalar que múltiples estudios han mostrado que el uso periconcepcional de ácido fólico no sólo disminuye la ocurrencia y recurrencia de DCTN sino que también de otras malformaciones congénitas como las fisuras labiopalatinas, algunas malformaciones del tracto genitourinario y los defectos cardíacos conotruncales, de manera que en la actualidad también se recomienda la suplementación con dosis de 4 mg diarios de ácido fólico en aquellas mujeres que han tenido un hijo con este tipo de defectos congénitos21,22.

Acido fólico y enfermedad cardiovascular. La hiperhomocisteinemia constituye un factor de riesgo cardiovascular modificable para la población general23. Las primeras evidencias de esta asociación surgieron de la observación que niños con homocisteinuria, un defecto genético-metabólico que produce niveles plasmáticos extremadamente altos de homocisteína, tienen una alta incidencia de trombosis, infarto del miocardio y enfermedad cerebrovascular24. Los niveles de homocisteína en sujetos adultos con enfermedad coronaria o con enfermedad vascular periférica son 30 a 50% más altos que los de la población normal25. Estudios epidemiológicos han demostrado consistentemente que niveles elevados de homocisteína plasmática constituyen un factor de riesgo independiente para el desarrollo de enfermedades ateroescleróticas y de predictor de mortalidad, tan importante como los niveles elevados de colesterol23,26-29. Al igual que la hipercolesterolemia, tanto factores genéticos como nutricionales contribuyen a la hiperhomocisteinemia. Se ha demostrado que el ácido fólico principalmente, la vitamina B12 y B6 son determinantes de los niveles plasmáticos de homocisteína, debido a que éstas participan directamente en el metabolismo de este aminoácido30,31.

Metabolismo de la homocisteína. La homocisteína es un aminoácido sulfurado que se forma durante el metabolismo de la metionina, en el hígado, músculo y otros tejidos. La enzima adenosil-metionil transferasa cataliza la síntesis de S-adenosilmetionina a partir de metionina y ATP. El producto de la transmetilación de metionina es la S-adenosilhomocisteína, la cual es convertida a adenosina y homocisteína a través de la adenosilhomocisteína-hidrolasa32.

La homocisteína puede ser remetilada a través de dos vías. En la primera, el grupo metilo es donado por metiltetrahidrofolato, en una reacción catalizada por la metionina-sintetasa. Esta enzima requiere cobalamina reducida (vitamina B12) como grupo prostético. Otro factor limitante de esta reacción es la disponibilidad de metiltetrahidrofolato, derivado del metilentetrahidrofolato. Esta reacción de metilación es catalizada por la enzima metilentetrahidrofolato reductasa, que requiere de folato como cofactor. En la segunda vía, la remetilación ocurre a partir de la betaína, reacción catalizada por la betaína-homocisteína, metiltransferasa. Esta enzima está presente solamente en el hígado y es activada por estrógenos y corticoides33 (Figura 1).

FIGURA 1. Vías metabólicas de la homocisteína

Las hiperhomocisteinemias más severas se observan en individuos con deficiencia homozigota de la enzima metilentetrahidrofolato reductasa, lo cual ocurre con baja frecuencia. Sin embargo, el 5% de la población es heterozigota para este defecto genético, presentando un defecto parcial de la enzima, reconocible por su termolabilidad33.

Algunos sujetos pueden tener una mutación homozigota de la enzima cistatión ß sintetasa, que cataliza la condensación de homocisteína con serina, para formar cistationina, (reacción de transulfuración). La prevalencia de este defecto genético es de 1:332.000, pero el 0,3% de la población americana es heterozigota para este defecto. Tanto la cistatión ß sintetasa y la cistationasa, que cataliza la hidrólisis de cistatión a cisteína y a a-ketobutirato son enzimas vitamina B6 dependientes34.

Homocisteína y daño vascular. El mecanismo exacto por el cual la homocisteína constituye un riesgo cardiovascular no está aclarado, sin embargo es reconocido que se produce una alteración de los mecanismos antitrombóticos y se altera la capacidad vasodilatadora endotelio dependiente35. Las evidencias existentes sugieren que la hiperhomocisteinemia produce un daño y disfunción endotelial mediado por radicales libres generados durante la oxidación de la homocisteína36. Además, este aminoácido estimula la proliferación de células musculares lisas de los vasos e inhibe el crecimiento de las células endoteliales37,38. También los niveles elevados de homocisteína promueven trombosis a través de un aumento de la generación de trombina.

Otros posibles mecanismos de daño aterogénico de la homocisteína son una anomalía de la metilación del ADN cuyo resultado es una alteración de las proteínas asociadas con la membrana celular. Además, in vitro, se ha demostrado una disminución de la biodisponibilidad del óxido nítrico39, aumento de la elastolisis y de acumulación de colágeno, sobreestimulación del receptor de la metil-D-aspartato y una excesiva adhesión de los monocitos y neutrófilos al endoletelio35.

Hiperhomocisteinemia y factores nutricionales. Entendiendo el metabolismo de la metionina se puede inferir que el estado nutricional de folato, cobalamina y piridoxina son determinantes de los niveles circulantes de homocisteína. Así, cualquier alteración en el metabolismo del folato lleva a un déficit de metiltetrahidrofolato, impidiendo la remetilación de la homocisteína. Diferentes estudios clínicos han demostrado una relación inversa entre niveles de homocisteína y de folato en sujetos normales40,41 y en individuos con enfermedades cardiovasculares30. Shwartz al comparar mujeres < 45 años infartadas con controles, encontró que las pacientes con enfermedad coronaria tenían niveles de homocisteína más altos que sus controles y que éstos se relacionaban en forma inversa con los niveles de ácido fólico y no de vitamina B6 y B1242. Nuestro grupo, al igual que otros autores, ha demostrado que la suplementación de enfermos coronarios con folato disminuye significativamente los niveles circulantes de homocisteína a las dos semanas de tratamiento43,44.

También existe una relación inversa entre niveles de vitamina B12 y homocisteína45. Pacientes gastrectomizados con deficiencia de cobalamina tienen niveles elevados de homocisteína, reversibles al corregir esta deficiencia con vitamina B12 y ácido fólico durante 6 semanas46,47.

La vitamina B6 también tiene importancia en la regulación de los niveles de homocisteína. Ubbink y col, observaron que enfermos asmáticos con niveles normales de vitamina B12 y folato, tratados con teofilina (antagonista de piridoxina) tenían niveles más elevados de homocisteína después de una carga de metionina, comparados con controles. La suplementación con vitamina B6 por 6 semanas corrigió los niveles de homocisteína48.

Otros factores que influencian los niveles de homocisteína. Como se señaló previamente, los estrógenos influyen en una de las vías de remetilación de la homocisteína, lo cual explica en parte que las mujeres premenopáusicas tengan niveles de homocisteína menores que los hombres49.

La ingestión crónica de alcohol se asocia a un aumento de los niveles de homocisteína, que se normaliza con la abstinencia. Probablemente el mecanismo subyacente sea un defecto del metabolismo del folato, frecuentemente observado en estos pacientes50.

La insuficiencia renal crónica se asocia a hiperhomocisteínemia. Los mecanismos responsables del aumento de homocisteína en pacientes con falla renal podrían ser una disminución de su excreción renal o una disminución de su remetilación o transulfuración51. Las evidencias que existen hasta la fecha, indican que el aumento de los niveles séricos de homocisteína se asocian a un mayor riesgo de enfermedades vasculares en general, las cuales son potencialmente prevenibles con la suplementación de vitaminas del complejo B y en especial del ácido fólico.

En resumen, si consideramos que las malformaciones congénitas son la primera causa de muerte en el < 1 año y que el ácido fólico previene algunas de las más frecuentes, y que también previene la enfermedad cardiovascular del adulto que es la primera causa de muerte a esa edad, es fácil entender el rol primordial que cumple esta vitamina en la medicina moderna y la importancia de difundir estos conocimientos y de incluirlos en las estrategias de promoción de salud desde la vida prenatal hasta la vida adulta.

Correspondencia a: Fanny Cortés M. Casilla 138-11 Santiago. Fax: 56 (2)221 4030. Email: fcortes@uec.inta.uchile.cl

REFERENCIAS

1. ROBERTS DF, CHÁVEZ J, COURT SDM. The genetic component of child mortality. Arch Dis Child 1970; 45: 33-8.         [ Links ]

2. BAIRD PA, ANDERSON TW, NEWCOMBE HB, LOWRY RB. Genetic disorders in children and young adults: A population study. Am J Hum Genet 1988; 42: 677-93.         [ Links ]

3. MEDICAL RESEARCH COUNCIL VITAMIN STUDY RESEARCH. Prevention of neural tube defects: Results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet 1991; 338: 131-7.         [ Links ]

4. CZEIZEL AE, DUDAS I. Prevention of the first ocurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med 1992; 327: 1832-5.         [ Links ]

5. SMITHELLS RW, SHEPPARD S, WILD J. Prevention of neural tube defects recurrences in York-shire: Final report. Lancet 1989; 2: 498-9.         [ Links ]

6. WILD J, SUTLIFFE M, SCHORAH CJ. Prevention of neural tube defects. Lancet 350: 30-1.         [ Links ]

7. WATKINS ML (1998): Efficacy of folic acid profhylaxis for the prevention of neural tube defects. Ment Ret Dev Dis Res Rev 1997; 4: 282-90.         [ Links ]

8. CENTERS FOR DISEASES CONTROL AND PREVENTION. Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects. MMWR 1992; 41: 1-7.         [ Links ]

9. CLARCK NAC, FISK NM. Compliance with the Department of Health recommendations: routine folate prophylaxis to prevent fetal neural tube defects. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 709-10.         [ Links ]

10. WALD N, BOWER C. Folic acid and the prevention of neural tube defects. BMJ 1995; 310: 1019-20.         [ Links ]

11. ROMANO PS, WAITZMAN NJ, SCHEFFLER RM, PI RD. Folic acid fortification of grain: An economic analysis. Am J Public Health 1995; 85: 667-76.         [ Links ]

12. FODD AND DRUF ADMINISTRATION. Food Standards: Amendment of standards of identity for enriched grain products to require addition of folic acid. Fec Register 1996; 61: 8781-97.         [ Links ]

13. WALD N, HACKSHAW A. Folic acid and prevention of neural tube defects. Lancet 1997; 350: 665.         [ Links ]

14. CASTILLO C, ATALAH E, BENAVIDES X, URTEAGA C. Patrones alimentarios en población adulta de la Región Metropolitana. Rev Méd Chil 1997; 125: 283-9.         [ Links ]

15. HALL JG. Genetics of neural tube defects. Met Ret Dev Dis Rev Res 1998; 4: 291-6.         [ Links ]

16. UBBINK JB, CHRISTIANSON A, BESTER MJ, VAN ALLEN MI, VENTER PA, DELPORT R, BLOM HJ, VAN DER MERWE A, POTGIETER H, VERMAAK WJ. Folate status, homocysteine metabolism, and methylene tetrahydrofolate reductase genotype in rural South African blacks with a history of pregnancy complicated by neural tube defects. Metabolism 1999; 48: 269-74.         [ Links ]

17. EISSEN FB, WANNBERG SL. Methionine but not folinic acid or vitamin B12 alters the frequency of neural tube defects in Axd mutant mice. J Nutr 1993; 123: 27-34.         [ Links ]

18. SHAW GM, VELIE EM, SCHAFFER D. Is dietary intake of methionine associated with a reduction in risk for neural tube defects-affected pregnancies? Teratology 1997; 56: 295-9.         [ Links ]

19. STEEGERS-THEUNISSEN RPM, BOERS GHJ, TRIJBELS FJ, FENKELSTEIN JD, BLOM HJ, THOMAS CM ET AL. Maternal hyperhomocysteinemia: A risk factor for neural tube defects. Metabolism 1994; 43: 1475-80.         [ Links ]

20. STEEGERS-THEUNISSEN RPM, BOERS GHJ, BLOM HJ, NIJHUIS JG, THOMAS CM, BORM GF, ESKES TK. Neural tube defects and elevated homocysteine levels in amniotic fluid. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 1436-41.         [ Links ]

21. CZEIZEL AE. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation. Am J Med Genet 1996; 62: 179-83.         [ Links ]

22. SHAW GM, LAMMER EJ, WASSERMAN CR ET AL. Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamin containing folic acid periconceptionally. Lancet 1995; 346: 393-6.         [ Links ]

23. MYERSON M, PEARSON T. Management of cardiovascular risk factors: An integral part of the optimal care of the patients with atherosclerosis disease. Am Coll Cardiology 1996; 12: 16-21.         [ Links ]

24. ROSENBERG LE, SCRIBER CR. Disorders of Amino acid metabolism. En Metabolic Control and Disease. Bondy PK, Rosenberg LE eds, Saunders, 1980.         [ Links ]

25. KANG SS, WONG PWK, MALINOW R. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for occlusive vascular disease. Annu Rev Nut 1992; 12: 279-98.         [ Links ]

26. CLARKE R, DALY L, ROBINSON K, NAUGHTEN E, CAHALANE S, FOWLER B ET AL. Hyperhomcysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. NEJM 1991; 324: 1149-55.         [ Links ]

27. SELHUB J, JACQUES PF, BOSTOM AG, D’AGOSTINO RB, WILSON PW, BELANGER AJ ET AL. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis. NEJM 1995; 332: 286-91.         [ Links ]

28. BOUSHEY CJ, BERESFORD SA, OMENN GS, MOTULSKY AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes. J Am Med Assoc 1995; 274: 1049-57.         [ Links ]

29. NYGARD O, NORDREHAUG JE, REFSUM H, UELAND PM, FARSTAD M, VOLLSET SE. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. NEJM 1997; 337: 230-6.         [ Links ]

30. ROBINSON K, ARHEART K, REFSUM H, BRAATTSRÓM LARS ET AL. Low circulating Folate and Vitamine B6 concentrations, risk factor for stroke, peripheral vascular disease and coronary artery disease. Circulation 1998; 97: 437-43.         [ Links ]

31. VERHOEF P, KOK FJ, KRUYSSEN DA, SCHOUTEN EG, WITTEMAN JC, GROBBEE DE ET AL. Plasma total Homocysteine; B vitamins and risk of coronary atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 989-95.         [ Links ]

32. MALINOW MR. Homocysteine and arterial occlusive diseases. J Intern Med 1994; 236: 603-17.         [ Links ]

33. EENGBERSEN AM, FRANKEN DG, BOERS GH, STEENS EM, TRIJBELS FJ, BLOM HJ. Thermolabile 5,10 methylentetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. A J Hum Genet 1995; 56: 142-50.         [ Links ]

34. MAYER EL, JACOBSEN DW, ROBINSON K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 517-27.         [ Links ]

35. TAWAKOL A, OMLAND T, GERHARD M, WU JT, CREAGER MA. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation 1997; 95: 1119-21.         [ Links ]

36. DOMAGALA TB, UNDAS A, LIBURA M, SZCZEKLIK A. Pathogenesis of vascular disease in hyperhomocysteinaemia. J Cardiovasc Risk 1998;5:239-47.         [ Links ]

37. LUBEC B, ARBEITER K, HOEGER H, LUBEC C. Increased cyclin dependent kinase in aortic tissue of rats fed homocysteine. Thromb Haemost 1996; 75: 542-5.         [ Links ]

38. IKEDA U, IKEDA M, MINOTA S, SHIMADA K. Homocysteine increases nitric oxide synthesis in cytokine-stimulated vascular smooth muscle cells. Circulation 1999; 99: 1230-5.         [ Links ]

39. ROLLAND PH, FRIGGI A, BARLATIER A, PIQUET P, LATRILLE V, FAYE MM, GUILLOU J. Hyperhomocysteinemia-induced vascular damage in the minipig. Captopril-hydrochlorothiazide combination prevents elastic alterations. Circulation 1995; 91: 1161-74.         [ Links ]

40. BRATTSTRÖM L, LINDGREN A, ISRAELSSON B, ANDERSON A, HULTBERG B. Homocysteine and cysteine: determinants of plasma levels in middle aged and elderly subjects. J Intern Med 1994; 236: 633-41.         [ Links ]

41. KANG SS, WONG PWK, NORUSIS M. Homocysteinemia due to folate deficiency. Metabolism 1987; 36: 458-62.         [ Links ]

42. SCHWARTZ SM, SISCOVICK DS, MALINOW MR, ROSENDAAL FR, BEVERLY RK, HESS DL ET AL. Myocardial infarction in young women in relation to plasma total homcysteine, folate and a common variant in the methylenetetrahydrofolate reductase gene. Circulation 1997; 96: 412-7.         [ Links ]

43. BUNOUT D, GARRIDO A, SUAZO M, KAUFFMAN R, VENEGAS P, HIRSCH S ET AL. Effects of a supplementation with folic acid and antioxidant vitamins on homocysteine levels and LDL oxidation in coronary patients. Aceptado en Nutrition.         [ Links ]

44. UBBINK JB, HAYWARD VERMAAK WJ, VAN DER MERWE A, BECKER PJ, DELPORT R, POTGIETER HC. Vitamin requirements for the treatment of hyperhomocisteinemia in humans. J Nutr 1994; 124: 1927-33.         [ Links ]

45. MEZZANO D, MUÑOZ X, MARTÍNEZ C, CUEVAS A, PANES O, ARANDA E ET AL. Vegetarians and cardiovascular risk factors: hemostasis, inflammatory markers and plasma homocysteine. Thromb Haemost 1999; 81: 913-7.         [ Links ]

46. AZAM MANSOOR M, UELAND PM, SVARDAL AM. Redox status and protein binding of plasma homocysteine and other aminothiols in patients with hyperhomocysteinemia due to cobalamin deficiency. Am J Clin Nutr 1994; 59: 631-5.         [ Links ]

47. UBBINK JB, HAYWARD VERMAAK WJ, VAN DER MERWE A, BECKER PJ. Vitamin B-12, vitamin B-6 and folate nutritional status in men with hyperhomocysteinemia. Am J Clin Nutr 1993; 57: 47-53.         [ Links ]

48. SUMMER AE, CHIN MM, ABRAHAM JL, BERRY GT, GRACELY EJ, ALLEN RH, STABLER SP. Elevated methylmalonic acid and total homocysteine levels show high prevalence of vitamin B12 deficiency after gastric surgery. Ann Intern Med 1996; 124: 469-76.         [ Links ]

49. BOERS GH, SMALS AG, TRIJBELS FJ, LEEMAKERS AI, KLOPPENBORG PW. Unique efficiency of methionine metabolism in premenopausal women may protect against vascular disease in the reproductive years. J Clin Invest 1983; 72: 1971-6.         [ Links ]

50. HLTBERG B, BERGLUND M, ANDERSSON A, FRANK A. Elevated plasma homocysteine in alcoholics. Alcoholism Clin Exp Res 1993; 17: 687-9.         [ Links ]

51. WILCKEN DE, DUDMAN NP, TYRELL PA, ROBERTSON MR. Folic acid lowers elevated homocysteine in chronic renal insufficiency possible implications for prevention of vascular disease. Metabolism 1988; 37: 697-701.         [ Links ]

Creative Commons License Todo el contenido de esta revista, excepto dónde está identificado, está bajo una Licencia Creative Commons