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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.5 Santiago maio 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000500002 

Evaluación del efecto agudo de la
administración de GnRH sobre la
secreción de leptina en mujeres
sanas e hiperandrogénicas.

Assessment of acute effect of
GnRH administration on leptin
secretion in normal and
hyperandrogenic women

Manuel Maliqueo Y1, Valeria Piwonka S,
Francisco Pérez-Bravo2, Maite Candia S,
Briceyda Contreras3, José M. Contreras3
y Teresa Sir-Petermann.

 


Background: Several studies suggest that leptin modulates the reproductive axis function. Leptin may stimulate release of GnRH from hypothalamus and of gonadotrophins from the pituitary. A synchronicity of LH and leptin pulses has been described in healthy women and in patients with polycystic ovarian syndrome (PCOS), suggesting a relationship between the episodic secretion of LH and leptin. In vitro experimental studies have demonstrated that leptin administration promotes GnRH-LH release. However it is not established whether GnRH promotes the episodic secretion of leptin. Aim: To assess the response of LH and leptin to the administration of a GnRH bolus in hyperandrogenic and healthy women. Patients and methods: Eleven hyperandrogenic and eleven healthy women of similar age and body mass index (BMI) were studied. Under basal conditions three blood samples were collected every 30 min before and after the administration of a GnRH bolus (100 µg). LH and leptin concentrations were measured in all samples. Testosterone, SHBG and estradiol were determined in the first sample. For data analysis, the increment of LH and leptin between 0-30 and 0-60 min. was calculated. The LH and leptin areas under the curve (AUC) before and after GnRH administration were also calculated in both groups. Results: After GnRH administration. an increment in LH concentrations was observed in both groups; however, leptin concentrations were not modified. In both groups LH area under the curve increased after GnRH administration; however, the leptin area was not modified. Conclusions: These results suggest that circulating leptin concentration is not modulated by GnRH-LH. (Rev Méd Chile 2000; 128: 460-6)
(Keywords: GnRH; Gonadorelin; Gonadotropins; Hyperandrogenism; Leptin)

Recibido el 23 de noviembre, 1999. Aceptado en versión corregida el 21 de febrero, 2000.
Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo, Unidad de Endocrinología Departamento de
Medicina Occidente, Facultad de Medicina e Instituto de Tecnología de los Alimentos (INTA),
Universidad de Chile. Financiado por proyecto Fondecyt Nº 1970291 y Fundación
Alexander von Humboldt
1 Tecnólogo Médico
2 Bioquímico Ph D
3 Alumnos de Medicina

Estudios recientes en ratas demuestran que la leptina, una hormona proteica codificada por el gen ob y que se expresa en el adipocito1, está relacionada con la función reproductiva2. En ausencia de leptina el ratón se hace obeso, diabético e infértil lo cual es revertido con la administración de leptina exógena3.

En humanos también existen evidencias que la leptina jugaría un rol importante en la reproducción4. La leptina sería el reflejo de un adecuado contenido de grasa corporal necesario para iniciar y mantener la función reproductiva, actuando como una señal metabólica que integraría la funcionalidad del adipocito, el estado nutricional y el eje reproductivo5. El efecto de la leptina se ejercería tanto en el sistema nervioso central6,7 como en el ovario8,9.

A nivel del sistema nervioso central la leptina estimularía la secreción del factor liberador de gonadotrofinas (GnRH) por el hipotálamo y la liberación de la hormona luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH) por la hipófisis, probablemente actuando sobre su propio receptor y promoviendo la liberación de oxido nítrico10.

La leptina presenta un patrón de secreción pulsátil y se ha establecido una sincronía entre los pulsos de LH y leptina en mujeres sanas en fase folicular media11. Recientemente hemos extendido esta observación a mujeres portadoras de síndrome de ovario poliquístico demostrándose que en ellas la sincronía entre LH y leptina es más débil y con un ligero desfase en los pulsos12.

La relación entre la liberación episódica de LH y leptina, permite especular que la leptina podría estar regulando la liberación de GnRH-LH o que visceversa sea GnRH-LH quien module la secreción de leptina, asumiendo que la pulsatilidad de LH es un reflejo de la pulsatilidad de GnRH13.

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno endocrino metabólico común en mujeres en edad reproductiva el cual se caracteriza por hiperandrogenemia, anovulación crónica, aumento en la concentración de LH plasmática14 y una respuesta exacerbada de LH a la estimulación con GnRH15. Debido a lo anterior, el SOP podría ser utilizado como un modelo patológico interesante para estudiar la relación del efecto de GnRH-LH sobre la secreción de leptina en humanos.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la respuesta de LH y leptina a la administración de un bolo de GnRH en mujeres normales y portadoras de síndrome de ovario poliquístico.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes: Se estudiaron 11 mujeres hiperandrogénicas (GHA) con síndrome de ovario poliquístico, las cuales fueron reclutadas de la Unidad de Endocrinología del Hospital San Juan de Dios, con edades comprendidas entre los 20 y 35 años, que presentaban signos clínicos de hiperandrogenismo moderado a severo, caracterizado por la presencia de acné, seborrea, hirsutismo (sin virilización), ciclos menstruales anovulatorios con oligomenorrea o amenorrea, concentración de testosterona plasmática > 0,6 ng/ml y/o índice de andrógenos libres (IAL) > 5 y alteraciones ultrasonográficas compatibles con SOP en la ecografía transvaginal. En todas ellas se descartó la presencia de hiperprolactinemia, alteraciones tiroideas y la presencia de otras causas de hiperandrogenismo.

Grupo control: estuvo constituido por 11 mujeres sanas (GS) con ciclos menstruales regulares, sin signos de hiperandrogenismo, sin antecedentes familiares de enfermedades endocrinas y con edad e índice de masa corporal (IMC) comparables al grupo hiperandrogénico. Tanto las mujeres hiperandrogénicas y controles sanas que cumplieron con los criterios de inclusión, entregaron su consentimiento por escrito de acuerdo al protocolo aprobado por el comité de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. Se excluyeron del estudio mujeres que se encontraban en tratamiento con preparados hormonales al menos 3 meses previos al estudio.

Diseño experimental: El estudio se realizó en forma ambulatoria en el Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo de la Campus Occidente de la Facultad de Medicina, durante la fase folicular temprana en las pacientes oligomenorréicas y mujeres controles e indistintamente en las pacientes amenorréicas. Luego de un ayuno de 10 h tanto pacientes hiperandrogénicas como las mujeres controles ingresaron al laboratorio a las 08: 30 h donde se constató el peso, la talla y el índice de masa corporal.

Después de un reposo de 30 min se tomaron tres muestras de sangre cada 30 min seguido de la administración endovenosa de un bolo de 100 µg de GnRH, luego de la cual se obtuvieron muestras a los 30 y 60 min. En todas las muestras se midió la concentración plasmática de LH y leptina. Además, en la primera muestra basal se determinó la concentración sérica de estradiol (E2), testosterona y la proteína transportadora de esteroides sexuales (SHBG).

La interpretación de la prueba se hizo de dos maneras. Primero se calculó el incremento (nº de veces) entre los tiempos 0 y 30 (0/30) y entre los tiempos 0 y 60 (0/60) de las concentraciones plasmáticas de LH y leptina. Se consideró como una respuesta positiva a un incremento mayor a dos (es decir, un aumento al doble de la concentración basal). La segunda forma de análisis consistió en el cálculo de las áreas bajo la curva (ABC) de las concentraciones de leptina y LH. Se determinaron tanto las ABC pre administración de GnRH como las ABC post GnRH para ambas hormonas. El ABC pre GnRH se calculó integrando los valores de las concentraciones de LH y leptina en los tiempos -60, -30 y 0 min, el ABC post GnRH se obtuvo integrando los valores de las concentraciones de las hormonas en los tiempos 0, +30 y +60 min. Posteriormente, se compararon las ABC pre y post GnRH para cada hormona por grupo. Además, se compararon cada una de las ABC entre los grupos.

Determinaciones hormonales: La leptina sérica fue determinada por radioinmunoensayo (RIA) directo mediante kit comercial (Linco Research Inc), específico para leptina humana. El límite de sensibilidad fue de 0,5 a 100 ng/ml. Los coeficientes de variación intraensayo e interensayo fueron de 2,5 y 3,6 % respectivamente. La concentración sérica de LH fue determinada por electroquimioluminiscencia con equipo automatizado Elecsys (Boehringer Mannheim); el límite de sensibilidad fue de 0,100 a 200 mUI/ml y los coeficientes de variación intra e interensayo fueron de 1,1 y 2,1 % respectivamente. La concentración de testosterona se midió por RIA mediante kit comercial (DPC, USA), con coeficientes de variación intra e interensayo de 8 y 11% respectivamente. La SHBG sérica se determinó por ensayo inmunoradiométrico (IRMA) mediante kit comercial (DPC, USA), con coeficientes de variación intra e interensayo de 6 y 8% respectivamente. La concentración de E2 se obtuvo por kit comercial (Boehringer Mannheim), con un límite de sensibilidad de 10,0 pg/ml y los coeficientes de variación intra e interensayo fueron de 2,7 y 5,0%. El índice de andrógenos libres (IAL): Se calculó a partir de la siguiente fórmula:
[Testosterona (nmoles/L)/SHBG (nmoles/L)] X 100

Análisis estadístico: Los resultados obtenidos se expresan como promedio ± error estándar de la media (EEM). Las diferencias entre los grupos se determinaron por la prueba de Mann-Whitney. Se consideró un p < 0,05 como nivel de significancia.

RESULTADOS

En la Tabla 1 se resumen las características clínicas y hormonales de ambos grupos. Como se aprecia en la tabla la edad, el IMC y las concentraciones de estradiol y leptina no presentaron diferencias significativas entre los grupos; el GHA presentó valores significativamente mayores de testosterona, IAL (p< 0,01) y LH (p< 0,05), así como niveles de SHBG significativamente más bajos que el GS (p < 0,05).

Tabla 1. Características clínicas y metabólicas de las mujeres sanas (GS) e hiperandrogénicas (GHA)

 
GS (n = 11)
 
GHA (n = 11)
  p

Edad (años) 28,90 ± 1 ,78   25,50 ± 1,64   NS
IMC (Kg/m2) 28,95 ± 2 ,26   27,36 ± 1,85   NS
Testosterona (ng/ml) 0,27 ± 0 ,04   0,87 ± 0,11   0,0002
SHBG (nmoles/L) 72,95 ± 11 ,9   42,66 ± 9,65   0,03
IAL 1,56 ± 0 ,28   10,99 ± 2,62   0,0002
Estradiol (pgr/ml) 75,75 ± 13 ,8   70,54 ± 4,16   NS
LH (UI/L) 4,33 ± 0 ,47   6,38 ± 0,92   0,041
Leptina (ng/ml) 24,26 ± 3 ,48   19,31 ± 3,16   NS

Los valores se expresan como Promedio ± EEM

En la Figura 1 se muestra la dispersión de los valores basales y post estímulo de GnRH para LH (a) y leptina (b) en ambos grupos. Como se desprende de la figura tanto el GS como el GHA presentaron un aumento sigificativo de LH en respuesta GnRH. No obstante, la concentración de leptina no se modificó en ninguno de los dos grupos estudiados.

FIGURA 1. Dispersión de los valores de LH y leptina pre y a los 60 min post estímulo de GnRH en mujeres sanas (GS) e hiperandrogénicas (GHA)
a p < 0,01 entre LH pre y post GnRH en el GS
b p < 0,01 entre LH pre y post GnRH en el GHA
c p < 0,05 entre LH post GnRH en el GS y GHA

 

Los incrementos de LH y leptina a los 30 y 60 min posterior a la administración de GnRH se muestran en la Tabla 2. Como se desprende de la Tabla, ambos grupos presentaron un incremento en la liberación de LH a los 30 min como a los 60 min post GnRH. Esta respuesta fue mayor en el GHA que en el GS sólo a los 60 min (p< 0,05). Sin embargo, la administración de GnRH no modificó los niveles de leptina en ninguno de los dos grupos estudiados.

Tabla 2. Respuesta de LH y leptina a los 30 y 60 min post inyección de GnRH
en mujeres sanas (GS) e hiperandrogénicas (GHA)

 
GS (n= 11)
 
GHA (n= 11)
  p

LH 0-30 3,39 ± 0,27   4,39 ± 0,42   NS
LH 0-60 3,21 ± 0,22   5,31 ± 0,75   0,01
Leptina 0-30 0,95 ± 0,04   1,14 ± 0,08   NS
Leptina 0-60 1,05 ± 0,05   1,16 ± 0,06   NS

Los valores se expresan como Promedio ± EEM

El área bajo la curva (ABC) post GnRH de LH fue significativamente mayor que el ABC pre GnRH de LH, tanto en el GHA (360,7 ± 59,4 y 1440,8 ± 273,8 UI/L, p < 0,01) como en el GS (263,9 ± 23,7 y 718,3 ± 70,8 UI/L, p < 0,01). Además, el GHA presentó un ABC post GnRH de LH significativamente mayor que el grupo control (p< 0,01). Por el contrario, no se observaron diferencias significativas entre las ABC pre y post GnRH para leptina en el GHA (1140,8 ± 215,8 y 1266,4 ± 250,3 ng/ml) ni en el GS (1512,4 ± 219,1 y 1541,6 ± 225,3 ng/ml).

DISCUSIÓN

En el presente estudio se evaluó el efecto de GnRH-LH sobre la secreción de leptina en mujeres normales y en pacientes portadoras de síndrome de ovario poliquístico (SOP). Nuestros datos confirman los hallazgos de estudios recientes, en los cuales los niveles de leptina no son mayores en mujeres SOP16-19, en relación a las mujeres cíclicas normales con IMC comparable, como se había sugerido inicialmente20.

Otras observaciones han establecido que existiría una sincronicidad entre la secreción pulsátil de LH y leptina, tanto en mujeres cíclicas normales en fase folicular media11, como en pacientes portadoras de SOP12, lo que abre la posibilidad que la regulación de la secreción de leptina podría estar controlada por GnRH-LH, o que la secreción de LH fuese regulada por leptina. También existe la alternativa que ambas hormonas se sincronicen por medio de un factor común, que sea externo a ellas21. Nuestros datos sugieren que GnRH-LH no regularía en forma directa la secreción de leptina, lo cual es concordante con lo encontrado por Palmert y col. en un estudio realizado en niños con pubertad precoz, en quienes el tratamiento con análogos de GnRH no tuvo efecto alguno sobre la secreción de leptina22 y con un estudio reciente de nuestro grupo en pacientes portadoras de síndrome de Kallmann en el cual logramos demostrar que la pulsatilidad de leptina está preservada en estas pacientes en ausencia de pulsatilidad de LH, la que no es modificada con la administración de GnRH pulsátil23.

Como se desprende del presente estudio, la administración de GnRH promueve la liberación de LH tanto en mujeres sanas como en pacientes SOP. No obstante, la secreción de leptina no se modifica. Lo que abre el debate, si realmente GnRH o LH pueden modular en forma directa la secreción de leptina ya que no se ha demostrado la presencia de receptores de LH o GnRH en el adipocito. Lo anterior permite especular que esta regulación podría ser mediada por un intermediario entre LH y leptina entre los cuales los esteroides sexuales (estrógenos y/o testosterona) serían los candidatos más probables. Numerosos estudios sugieren que los esteroides sexuales regularían los niveles de leptina. Siendo los estrógenos estimuladores de la producción de leptina y los andrógenos inhibidores24-28.

En el presente estudio, debido a que se utilizó un bolo de GnRH nativo que tiene una vida media corta y por ende un efecto agudo sobre la secreción de LH que no alcanza a modificar la esteroidogenesis ovárica, no se pudo evaluar el efecto de los esteroides sexuales en la secreción de leptina. Esta dificultad podría ser subsanada utilizando la primera fase de estimulación que presentan los análogos de GnRH los que al producir un efecto estimulatorio inicial más prolongado en el tiempo tendrían la capacidad de modificar los niveles de esteroides sexuales29.

Por lo tanto los mecanismos responsables de la secreción pulsátil de leptina no están aún establecidos. Numerosos sistemas, incluyendo el endocrino21, presentan una ritmicidad ultradiana por lo cual la secreción pulsátil de leptina podría ser vista como parte de un fenómeno general lo cual queda demostrado por la persistencia de la pulsatilidad de leptina en pacientes con síndrome de Kallmann23.

Otra alternativa, es que el ritmo ultradiano de leptina obedezca a un factor externo al eje reproductivo.

En este sentido, un estudio realizado por Simon y col ha establecido que 50% de los pulsos de leptina son precedidos por pulsos de insulina y glucosa30. Estos resultados indicarían que los pulsos de leptina podrían ser producto de un oscilador periférico probablemente de origen pancreático. Por otra parte, en un estudio muy reciente se ha sugerido que la leptina puede ser secretada por el cerebro tanto en mujeres como en hombres sanos y obesos31, aportando una cantidad considerable de leptina a la circulación periférica, pero aún no está claro si estas neurona secretoras de leptina tendrían alguna influencia en la secreción pulsátil de gonadotrofinas y el acoplamiento de la pulsatilidad de leptina con LH.

En conclusión podemos sugerir que GnRH no afecta en forma directa la secreción de leptina en mujeres portadoras de síndrome de ovario poliquístico ni en mujeres cíclicas normales.

Correspondencia a: Profesora Dra. Teresa Sir-Petermann. Laboratorio de Endocrinología y Metabolismo. Las Palmeras Nº 299, interior Quinta Normal. Casilla 33052, correo 33, Santiago, Chile. Fono: 56-2-6816693; Fax: 56-2-6816630; E-mail: tsir@entelchile.net

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