SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.128 número7Evaluación de los criterios de Nugent y Amsel para el diagnóstico de vaginosis bacterianaMicrodeleción del cromosoma Y en paciente infértil oligozoospérmico severo índice de autoresíndice de materiabúsqueda de artículos
Home Pagelista alfabética de revistas  

Servicios Personalizados

Revista

Articulo

Indicadores

Links relacionados

Compartir


Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.7 Santiago jul. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000700010 

Mialgias post ejercicio como
forma de presentación de una
distrofinopatía.

Post exercise myalgias as a form of
dystrophynopathy. Case report.

Karin Kleinsteuber S, Paola Rocco P1, Luisa Herrera C2,
Mariz Vainzof2, María Eliana Birke L, Manuel Yáñez Z,
Ana Flandes J, Mayana Zatz2, Pilar Carvallo de SQ2,
María de los Angeles Avaria B.

 

Cramps and myalgias are frequent presentations of many disorders whose diagnosis is generally difficult. Among the unusual causes stand the milder phenotypes of dystrophinopathies, which are caused, just as Duchenne and Becker’s dystrophy, by mutations in the dystrophin gene. An 8 year-old boy presented severe muscle pain on exercise and serum rise in creatine kinase over 1000 U/l. He had normal muscle power and mild calf hypertrophy. The molecular analysis by polymerase chain reaction (PCR) of the dystrophin gene showed deletions of exons 45 to 51. Dystrophin analysis by Western blot revealed a dystrophin of reduced quantity and molecular weight. Emphasis is made to include dystrophinopathies in the differential diagnosis of myalgias and the usefulness of molecular genetic techniques in the identification of these disorders (Rev Méd Chile 2000; 128: 772-7).
(Key words: Dystrophin; Molecular biology; Mutation; Myalgia).

Recibido el 29 de febrero, 2000. Aceptado en versión corregida el 2 de mayo, 2000.
Servicio de Neuropsiquiatría Infantil, Hospital Clínico San Borja Arriarán.
Departamento de Biología Celular y Molecular, Facultad de Ciencias Biológicas,
Pontificia Universidad Católica de Chile. Programa de Genética Humana, Instituto de
Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Centro de Estudios
del Genoma Humano, IBUSP, Universidad de Sao Paulo, Brasil. Servicio de Pediatría,
Hospital Regional de Antofagasta. Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina,
Universidad Austral de Chile.
1 Magister en Genética
2 Doctor en Bioquímica

Las mialgias y calambres son síntomas frecuentes de una serie de enfermedades cuyo diagnóstico específico es habitualmente difícil1. Cuando estos síntomas son provocados por el ejercicio se deben habitualmente a deficiencias enzimáticas de la vía glicolítica (glicogenosis tipo V, VII y otras). Causas raras de estos síntomas son los cuadros asociados a mutaciones en el gen de la distrofina, que al igual que las distrofias musculares de Duchenne y de Becker han sido agrupadas bajo la denominación de distrofinopatías. Desde el descubrimiento del gen y su producto génico la distrofina2,3, se han identificado una serie de cuadros de severidad y características variables debidos a mutaciones en el mismo gen. El espectro fenotípico de éstos va desde elevaciones asintomáticas de creatinfosfoquinasa (CPK), hasta cuadros severos de distrofias4. Dentro de esta amplia variedad de trastornos se incluyen las mialgias sin debilidad, descritas por primera vez como mialgias familiares5 ligadas al cromosoma X.

El objetivo de esta publicación es dar a conocer el primer caso chileno de distrofinopatía manifestada por mialgias post ejercicio sin debilidad, confirmado por el análisis molecular y por inmunohistoquímica.

CASO CLÍNICO

Paciente de 8 años habitante de Antofagasta, previamente sano, que inició en noviembre de 1998 después de ejercicio consistente en trote y carrera de mediana intensidad, dolores musculares intensos en todo el cuerpo principalmente en muslos y pantorrillas que cedían con el reposo. Una semana después, nadando, se repite la misma sintomatología. Es evaluado por pediatra, constatándose un examen físico normal y una creatinfosfoquinasa (CPK) total 24 h después del episodio de 5710 U/l, sin mioglobinuria clínica ni evidenciada en el examen de orina.

Las mialgias se repitieron cada vez que efectuaba ejercicio de moderada intensidad en diversas circunstancias: caminata a paso rápido, gimnasia, natación en piscina, carrera, etc. Se controló CPK en dos oportunidades sin ejercicio cercano a las tomas de muestra comprobándose valores de 437 U/l y 537 U/l.

El paciente fue referido al Servicio de Neuropsiquiatría Infantil del Hospital Clínico San Borja Arriarán en marzo de 1999 para el estudio de este cuadro.

Es el primer hijo de padres jóvenes, sanos, no consanguíneos y no tenía antecedentes perinatales ni mórbidos personales y su desarrollo psicomotor fue completamente normal. Su madre era sana y tenía mediciones repetidas de CPK dentro de rangos de normalidad. No existía antecedentes mórbidos familiares de importancia, en particular ningún miembro de la familia por línea materna presentaba síntomas parecidos a los del paciente, como tampoco otros sugerentes de enfermedad muscular o cardíaca. Hermano de 4 años sano y con CPK normal.

Su examen físico general y neurológico fueron normales, destacando sólo una leve hipertrofia de pantorrillas. La fuerza muscular era normal, 5/5 según la escala MRC (Medical Research Council6), como también la postura y la marcha.

Estudios clínicos básicos: Se efectuaron pruebas de ejercicio estandarizadas y controladas reproduciéndose la sintomatología en forma constante.

Se realizaron mediciones de CPK basales resultando ésta en alrededor de 500 U/l (valor normal <100 U/l). CPK post ejercicio seriadas fueron de 1174 U/l (a las 4 h), 1121 U/l (a las 8 h), 975 U/l (a las 12 h) y 925 U/l (a las 24 h post ejercicio). Exámenes de orina repetidos post ejercicio no mostraron mioglobinuria y los exámenes generales (hemograma, uremia, glicemia, uricemia, proteinemia, albuminemia, creatininemia, colesterol, triglicéridos, y pruebas hepáticas) fueron normales. Mediciones repetidas de ácido láctico y amonio basales estuvieron dentro de rangos de normalidad.

La prueba de ejercicio isquémico7-9, realizada a fin de detectar las alteraciones sugerentes de alguna de las deficiencias enzimáticas de la vía glicolítica, no evidenció anormalidad. La electromiografía y el estudio de conducción nerviosa fueron normales. El electrocardiograma, ecocardiograma, evaluación cardiológica, broncopulmonar y espirometría no mostraron alteraciones.

Análisis histológico e histoquímico en músculo: Se realizó biopsia muscular cuyo estudio histológico e histoquímico fueron normales. La microscopía electrónica de músculo fue normal, descartándose así una glicogenosis.

El estudio inmunohistoquímico para la detección de la distrofina en cortes histológicos de músculo congelado se realizó utilizando anticuerpos anti distrofina (Novocastra Laboratories). También se utilizaron anticuerpos para detección de a-sarcoglicano, g-sarcoglicano, y merosina (gentilmente donados por la Dra. LVB Anderson, UK). Todas las proteínas musculares estudiadas dieron marcación positiva en el músculo, con una distribución normal.

Se efectuó un análisis de detección inmunológica de la distrofina mediante Western. Se detectó una banda de distrofina de peso molecular reducido (menor de 410 kDa, siendo el valor normal de 427 kDa) y en cantidad también reducida (Figura 1).

FIGURA 1: Análisis de la distrofina por Western.
10 µg de extracto de proteínas musculares fueron sometidas a electroforesis en gel de poliacrilamida 6%, y transferidas a membrana de nitrocelulosa. La inmunodetección de la distrofina se realizó utilizando un anticuerpo dirigido contra el dominio central de la distrofina (Dys-1) (panel A), y utilizando un anticuerpo dirigido contra el dominio C-terminal (Dys-2) (panel B). P: paciente, C: Control. Las flechas indican la distrofina detectada, N: normal; M: mutada.

Análisis genético molecular: Se realizó la amplificación por PCR de los exones más frecuentemente delecionados en las distrofinopatías, utilizando los sistemas de partidores descritos por Chamberlain10 y Beggs11. Este análisis evidenció deleciones de los exones 45 al 51 (Figura 2).

FIGURA 2: Detección de deleciones en el gen de la distrofina.
200 ng de DNA genómico fueron amplificados por la reacción de PCR, utilizando los sistemas de partidores de Chamberlain (panel A) y Beggs (panel B). Los productos de PCR fueron analizados por electroforesis en gel de agarosa 1%, y teñidos con bromuro de etidio. C: control, P: paciente. Los números corresponden a cada exón, Pm: región promotora del gen de la distrofina

Evolución del paciente: En la actualidad el paciente continúa presentando mialgias con relación a ejercicio; no han aparecido nuevos síntomas ni signos clínicos y tiene solo indicación de restricción de la actividad física de moderada a gran intensidad.

DISCUSIÓN

Las mialgias y los calambres son síntomas inespecíficos que pueden ser causados por una amplia variedad de trastornos. La presencia de mialgias inducidas por ejercicio apunta frecuentemente a una alteración en el metabolismo del músculo12. Los trastornos en el metabolismo de los hidratos de carbono13 o de los lípidos pueden presentarse con mialgias, calambres y mioglobinuria, por ejemplo en la deficiencia de miofosforilasa (glicogenosis tipo V o enfermedad de Mc Ardle)7, la deficiencia de fosfofructoquinasa (glicogenosis tipo VII o enfermedad de Tarui)14, o la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPT)15. La deficiencia de la mioadenilato desaminasa, un componente del ciclo de las purinas también puede ser causa de mialgias desencadenadas por el ejercicio16. Cada uno de estos cuadros puede ser diagnosticado mediante exámenes bioquímicos o histoquímicos específicos. En el caso de nuestro paciente la prueba de ejercicio isquémico7,10 no mostró las curvas de ácido láctico o amonio características de estas glicogenosis o de la deficiencia de mioadenilato desaminasa. Del mismo modo el análisis histoquímico y la microscopía electrónica de músculo no evidenciaron un depósito anormal de glicógeno o de lípidos.

También se han comunicado casos de mialgias con relación a ejercicio de origen neurogénico en trastornos de nervio periférico o de motoneurona del asta anterior transmitidos en forma autosómica dominante17,18. En nuestro caso es poco probable un trastorno de este origen en consideración a los estudios de neuroconducción, electromiografía y biopsia muscular sin cambios neurogénicos.

Algunas miopatías congénitas con cambios miopáticos característicos (predominio de fibras tipo 2, agregados tubulares)19,20 también son causas de mialgias. En nuestro caso, sin embargo, la histoquímica no mostró ningún cambio sugerente de alguna de las miopatías congénitas.

Existen algunas comunicaciones de mialgias en distrofia muscular de Becker21,22, sin embargo, la ausencia de debilidad, cardiopatía y cambios distróficos en la biopsia muscular hacen poco probable este diagnóstico en el caso de nuestro paciente, si bien es fundamental su seguimiento y evolución en el tiempo.

Nuestro caso corresponde según lo confirmado por el análisis genético y de distrofina a un fenotipo particular de distrofinopatía. Esta condición fue comunicada por primera vez por Gospe en 19895, y desde entonces y hasta 1996 hay 24 casos publicados en la literatura5,23-25. Los casos de Gospe corresponden a 9 miembros hombres de una familia que se presentaron con mialgias y calambres inducidos por ejercicio, asociados a CPK elevada en reposo, buen desarrollo muscular con hipertrofia de pantorrillas, y ausencia de debilidad; es decir, idénticas características a las de nuestro paciente. En nuestro caso, no existen otros miembros de la familia afectados según la historia, y los valores de CPK son normales en los miembros examinados. Los 12 casos de Samaha22 corresponden a pacientes referidos por dolor muscular a una clínica de estudio de distrofias musculares. Todos son varones con edades de inicio de los síntomas entre 9,5 y 48 años (la mayoría con inicio antes de los 24 años), y con períodos de duración de los síntomas entre 1 mes y 21 años. Todos ellos tenían un examen neurológico normal, cuatro tenían CPK normales, y otros cuatro sólo discretas elevaciones. La historia familiar era positiva para distrofinopatía en sólo dos casos. En esta publicación se destaca que estos casos de "distrofinopatía dolorosa" sin alteraciones al examen neurológico y con CPK en algunos casos normal puede no ser una condición infrecuente sino sólo subdiagnosticada.

Todos los casos publicados presentan las alteraciones cualitativas y/o cuantitativas en el análisis de distrofina que permiten establecer el diagnóstico; sin embargo, los resultados del análisis genético son variables: en los casos de Samaha22 no se encontraron deleciones mediante el análisis genético molecular en ninguno de los casos; en los casos de Gospe y Collins las deleciones encontradas estuvieron en el primer tercio del gen de la distrofina5,21, en tanto que en el caso de Hatae la deleción se localizó en el exon 4520. En nuestro caso la deleción abarcó varios exones del extremo carboxi terminal, lo que determinó la síntesis de una proteína de menor masa molecular en cantidad también reducida. Además del fenotipo de distrofinopatía que presenta nuestro paciente se han descrito otros cuadros que corresponden también a variaciones fenotípicas de mutaciones en el mismo gen, por ejemplo: hiperCKemia asintomática26, miopatía de inicio tardío en la sexta o séptima década27, cardiomiopatía con debilidad mínima o ausente28, miopatía del cuádriceps29, hipertrofia de pantorrillas y pigmenturia30. Es destacable que la identificación de estos cuadros ha sido posible gracias a la creciente utilización de las modernas técnicas de genética molecular y relacionadas.

En relación con estos antecedentes y con nuestro caso clínico podemos concluir que: las distrofinopatías comprenden una amplia gama de trastornos que varían en severidad desde hiperCKemias asintomáticas hasta cuadros de debilidad muscular severa, precoz y progresiva. Las mialgias inducidas por el ejercicio son parte de este amplio espectro fenotípico de las distrofinopatías y, por tanto, estas causas deben incluirse en el diagnóstico diferencial de las mialgias. Las técnicas de genética molecular e inmunológicas son esenciales en el estudio de estos cuadros que de otro modo quedarían sin diagnóstico etiológico. Recomendamos realizar estudio genético y análisis de distrofina, junto al seguimiento clínico en el tiempo en todo paciente con mialgias aunque su examen neurológico y CPK sean normales.

Correspondencia a: Dra. Karin Kleinsteuber S. Augusto Leguía Sur 79, oficina 1008. Las Condes, Santiago de Chile. Fax: (562)3354776. E-mail: milklein@entelchile.net

Agradecimientos:

Agradecemos a la Dra. Louise VB Anderson (Neurobiology Department, University of Newcastle, Newcastle, UK) por los anticuerpos anti a y g sarcogliganos, y anti merosina; y a Marta Cánovas por su apoyo técnico en el análisis histoquímico. Proyecto financiado por fundación Andes, Chile-Brazil, 1998-2000, y FAPESP.

REFERENCIAS

1. LAYZER RB: Muscle pain, cramps and fatigue. En Engel AG, Franzini-Armstrong C (eds): Myology: Basic and Clinical. New York, Mc Graw-Hill, 1994, 1754-1768.        [ Links ]

2. KUNKEL LM, HEJTMANCIK JF, CASKEY CT, SPEER A, MONACO AP, MIDDLEESWORTH W ET AL. Analysis of deletions in the DNA of patients with Becker and Duchenne muscular dystrophy. Nature 1986; 322: 73-7.        [ Links ]

3. HOFFMAN EP, BROWN RH, KUNKEL LM. Dystrophin: the protein product of Duchenne muscular dystrophy locus. Cell 1987; 51: 919-28.        [ Links ]

4. MILLER G, WESSEL HB. Diagnosis of the dystrophinopathies: Review for the clinician. Pediatr Neurol 1993; 9: 3-9.        [ Links ]

5. GOSPE SM, LAZARO RP, LAVA NS, GROOTSCHOLTEN PM, SCOTT MO, FISCHBECK KH. Familial X-linked myalgias and cramps: A non progressive myopathy associated with a deletion in the dystrophin gene. Neurology 1989; 39: 1277-80.        [ Links ]

6. BROOKE MH. Motor unit weakness. En: Bradley WG, Daroff RB, Fenichel GM, Mardsen CD, eds. Neurology in Clinical Practice. Butterworth-Heinemann, Boston 1991; 2: 275-88.        [ Links ]

7. MC ARDLE B. Myopathy due to a defect in muscle glycogen breakdown. Clin Sci Mol Med 1951; 10: 13-35.        [ Links ]

8. PEARSON CM, RIMER D, MOMMAERTS WF. Defect in muscle phosphorilase: a newly defined human disease. Clinical Research 1959; 7: 298.        [ Links ]

9. MELLICK RS, MAHLER RF, HUGHES BP. Mc Ardle’s syndrome. Phosphorilase deficient myopathy. Lancet 1962; 1: 1045.        [ Links ]

10. CHAMBERLAIN JS, GIBBS RA, RANIER JE, NGA NGUYEN PN, CASKEY CT. Deletion screening of the Duchenne muscular dystrophy locus via multiplex DNA amplification. Nucl Acids Res 1988; 23: 11141-56.        [ Links ]

11. BEGGS AH, KOENIG M, BOYCE FM, KUNKEL LM. Detection of 98-percent DMD/DMB gene deletions by polymerase chain reaction. Hum Genet 1990; 86: 45-8.        [ Links ]

12. DUBOWITZ V. Metabolic Myopathies I Glycogenoses; II Lipid and mitochondrial disorders. En: Dubowitz V, ed. Muscle disorders. London: WB Saunders Company Ltd 1995; 1: 177-265.        [ Links ]

13. RAIMANN E, CORNEJO V, KLEINSTEUBER K. Errores congénitos del metabolismo de los hidratos de carbono. En: Colombo M, Cornejo V y Raimann E, eds. Errores innatos del metabolismo del niño. Santiago: Editorial Universitaria, 1999; 113-47.         [ Links ]

14. TARUI S, OKUNO G, IKURA Y, TANAKA T, SUDA M, NISHIKANA M. Phosphofructokinase deficiency in skeletal muscle: a new type of glycogenosis. Biochem Biophys Res Commun 1956; 19: 517-23.        [ Links ]

15. BANK WJ, DI MAURO S, BONILLA E, CAPUZZI DM, ROWLAND LP. A disorder of muscle lipid metabolism and myoglobinuria: absence of carnitine palmitoyltransferase. N Engl J M 1975; 292: 443-9.        [ Links ]

16. KELEMAN J, RICE DR, BRADLEY WG. Familial myoadenylate deaminase deficiency and exertional myalgia. Neurology 1982; 32: 857-63.        [ Links ]

17. VAN DEN BERGH P, BULCKE JA, DOM R. Familial muscle cramps with autosomal dominant transmission. Eur Neurol 1980; 38: 22-4.        [ Links ]

18. LAZARO RP, ROLLINSON RD, FENICHEL GM. Familial cramps and muscle pain. Arch Neurol 1981; 38: 22-4.        [ Links ]

19. TELERMAN-TOPPET N, BACQ M, KHOUBESSERIAN P, COERS C. Type 2 fiber predominance in muscle cramp and exertional myalgia. Muscle Nerve 1985; 8: 563-67.        [ Links ]

20. LAZARO RP, FENICHEL GM, KILROY AW, SAITO A, FLEISCHER S. Cramps, muscle pain and tubular aggregates. Arch Neurol 1980; 37: 715-7.        [ Links ]

21. KUHN E, FIEHN W, SCHROEDER JM, ASSMUS H, WAGNER A. Early myocardial disease and cramping myalgia in Becker-type muscular dystrophy: a kindred. Neurology 1979; 29: 1144-9.        [ Links ]

22. BEGGS AH, HOFFMAN EP, SNYDER JR, ARAHATA K, SPECHT L, SHAPIRO ET AL. Exploring the molecular basis for variability among patients with Becker muscular dystrophy: dystrophin gene and protein studies. Am J Hum Genet 1991; 49: 54-67.         [ Links ]

23. HATAE T, YAMADA T, KOBAYASHI T. Exercise-induced myalgia and high CKemia with a deletion of the dystrophin gene. Clin Neurol 1991; 31: 1155-7.        [ Links ]

24. COLLINS AL, LEYLAND KG, KENNEDY CR. An inherited dystrophin deletion without muscle weakness. Med Genet 1994; 31: 505-6.        [ Links ]

25. SAMAHA FJ, QUINLAN JG. Myalgia and cramps: dystrophinopathy with wide-ranging laboratory findings. J Child Neurol 1996; 11: 21-4.        [ Links ]

26. TOSCANO A, VITELLO L, CORRI GP. Duplication of dystrophin gene and dissimilar clinical phenotype in the same family. Neuromusc Disord 1995; 5: 475-81.        [ Links ]

27. QUINLIVAN R, BALL J, DUNKLEY . Becker muscular dystrophy presenting with complete heart block in the sixth decade. J Neurol 1995; 242: 398-400.

28. HEALD A, ANDERSON LVB, BUSHBY KMD. Becker muscular dystrophy with onset after 60 years. Neurology 1994; 44: 2388-90.        [ Links ]

29. SUNOHARA N, ARAHATA K, HOFFMAN EP EP. Quadriceps myopathy: forme fruste de Becker muscular dystrophy. Ann Neurol 1990; 28: 634-9.

30. GOLD R, KRESS W, MEURERES B. Brief communication: Becker muscular dystrophy. Detection of unusual disease courses by combined approach to dystrophin analysis. Muscle Nerve 1992; 15: 214-8.        [ Links ]

Creative Commons License Todo el contenido de esta revista, excepto dónde está identificado, está bajo una Licencia Creative Commons