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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.8 Santiago ago. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000800003 

La cisaprida no altera el intervalo
Q-T prolongado en pacientes con
cirrosis hepática

Cisapride does not modify
prolonged Q-T interval in patients
with liver cirrhosis

Rodrigo Quera P, Ana María Madrid S, Héctor Ugalde P,
Carlos Defilippi C.

 

Background: Abnormal small bowel motility, observed in liver cirrhosis, can be reversed with cisapride. Since both cisapride and liver disease are associated with prolonged QT interval, the possibility of adverse cardiovascular effects might be expected with cisapride treatment in these patients. Aim: To evaluate QT interval and other electrocardiographic changes during long term treatment with cisapride in cirrhotic patients. Patients and methods: Forty seven cirrhotic patients were studied. Electrocardiogram was recorded and the QT interval corrected according to Bazzett’s formula was determined (normal value <0.44 s). Seventeen patients were treated with cisapride, 10 mg tid for seven months and electrocardiographic controls were performed at the end of the treatment. Results: The mean corrected QT interval was 0.46 ± 0.03 s (range 0.4–0.53). 34 patients (64%) had QTc prolongation (0.47 ± 0,02 s). Statistically significant higher values of QTc were observed in patients at Child Pugh stage B and C compared to stage A. No statistically significant difference according to the etiology of liver disease, were observed. No changes in mean QTc duration were observed during cisapride treatment. Conclusions: In spite that a prolonged QTc was a frequent finding in our serie of selected patients, no cardiovascular adverse effects were observed with long term cisapride treatment. (Rev Méd Chile 2000; 128: 847-52).
(Key-words: Cirrhosis; QT interval; Cisapride).

Recibido el 13 de marzo, 2000. Aceptado el 5 de junio, 2000.
Trabajo financiado por Proyecto FONDECYT 1970795-97.
Servicio de Gastroenterología y Centro Cardiovascular, Hospital Clínico de la Universidad
de Chile.

El intervalo Q-T representa el sístole eléctrico ventricular, es decir, la suma de la depolarización y repolarización de los ventrículos y se extiende desde el inicio del complejo QRS hasta el final de la onda T, sin considerar la presencia de la onda U (repolarización músculos papilares), con un rango normal hasta 0,44 s1. Este intervalo puede ser medido en la derivación bipolar D II o en la derivación con la onda T más prominente2.

Un intervalo Q-T > 0,44 s se puede deber a causas hereditarias (síndrome Q-T largo idiopático) o adquiridas, destacando entre éstas: la cardiopatía coronaria, la miocardiopatía hipertrófica, el bloqueo cardíaco completo, una reciente cardioversión por fibrilación auricular, reanimación cardiopulmonar, hipotermia, trastornos electrolíticos (hipokalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia) y uso de fármacos antiarrítmicos, quinidina, procainamida, sotalol, antibióticos del grupo de los macrólidos: eritromicina, claritromicina3,4. La presencia de un Q-T prolongado se considera un factor de riesgo de síncope, arritmias ventriculares, taquicardia ventricular polimorfa, fibrilación ventricular y de muerte súbita3,5.

En pacientes con cirrosis hepática se ha descrito la aparición de un intervalo Q-T prolongado6,7. Algunos estudios han demostrado que su aparición es independiente de la etiología de la cirrosis y que su incidencia se relaciona con la severidad del daño hepático7.

Se ha descrito en los pacientes cirróticos alteraciones de la motilidad del intestino delgado, las que varían desde la prolongación de la fase II del complejo motor migratorio (CMM) hasta su completa desaparición8,9. Estos cambios son reversibles con el uso de cisaprida ev.10.

En los últimos años se inició en nuestro centro un protocolo de estudio en pacientes con cirrosis hepática con cisaprida oral por un período de 6 meses11. Por otra parte la cisaprida es un fármaco prokinético, descrito como causa de prolongación del intervalo Q-T y arritmia ventricular12-14. Siendo la cisaprida una de las causas adquiridas de intervalo Q-T prolongado y que además es metabolizada en el hígado, por un mecanismo que involucra el citocromo P450 3 A4, estimamos indispensable controlar electrocardiográficamente a estos pacientes.

Los objetivos del presente trabajo fueron: a) evaluar la duración del intervalo Q-Tc en pacientes con cirrosis hepática, en condiciones basales; b) analizar su relación con la etiología y severidad del daño hepático medido por los criterios de Child-Pugh; c) determinar el efecto de la cisaprida sobre el intervalo Q-T, en pacientes con cirrosis hepática y analizar la posible aparición de otras alteraciones electrocardiográficas.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes: Se evaluó el Q-Tc en 47 pacientes con cirrosis hepática, 25 hombres y 22 mujeres con una edad promedio de 59 años y un rango de edad entre 34 y 70 años. El diagnóstico de cirrosis hepática fue establecido por cuadro clínico, un estudio adecuado de función hepática (transaminasas, bilirrubina, protrombina, albúmina, inmunoglobulinas, marcadores virales), ecotomografía abdominal, endoscopia digestiva alta y biopsia hepática. La severidad de la cirrosis hepática fue evaluada de acuerdo a los criterios de gravedad de Child-Pugh15, 13 pacientes se encontraban en estadío A de Child-Pugh, 23 B y 11 C.

Las características de los pacientes se muestran en la Tabla 1. Según etiología 29 pacientes eran alcohólicos, en abstinencia al menos 6 meses momento del ingreso al estudio. En los 18 pacientes restantes predominó la etiología por virus hepatitis C (VHC).

Criterios de exclusión: Pacientes con enfermedad respiratoria, cardiovascular (isquemia, miocardiopatía, patología valvular, arritmias) diabetes mellitus, disturbios hidroelectrolíticos marcados, antecedentes de uso de antibióticos y o drogas proquinéticas durante los últimos 30 días. El estudio fue aprobado por el comité de ética del Hospital Clínico de la U. de Chile y cada paciente firmó su consentimiento informado al ingresar al estudio.

Medición Q-Tc: Cada paciente fue sometido a un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones con un electrocardiógrafo Medical Systems International Ma. USA (MSC 2001). El ECG fue analizado con un protocolo previamente establecido por 3 observadores independientes, quienes desconocían los antecedentes de cada uno de los pacientes. Se midió el intervalo Q-Tc según formula de Bazett’s (Q-T/ "ÖRR)2 y se calculó el promedio de al menos 3 ciclos consecutivos.

Diecisiete pacientes elegidos al azar recibieron tratamiento con cisaprida (Prepulsid® Janssen-Cilag) 10mg cada 8h vía oral por 6 meses. Las características de este grupo se observan en la Tabla 2. Ninguno de estos pacientes recibió otro fármaco que prolongue el intervalo Q-Tc o que interfiera en el metabolismo de la cisaprida a nivel hepático y no presentaban alteraciones cardiovasculares que provoquen una prolongación del intervalo Q-T (arritmias y bloqueos de rama).

Los pacientes fueron controlados mensualmente y se realizó ECG de control a los 7 meses de tratamiento. Este ECG se realizó 12 h después de haber recibido la última dosis de cisaprida.

Análisis estadístico: Las variaciones del intervalo Q-Tc en pacientes con cirrosis que recibieron cisaprida fueron analizadas por medio de prueba t de Student (para datos pareados), se consideró significativo un valor de p < 0,05 y se utilizó el análisis de varianza para evaluar intervalo Q-Tc según severidad de Child-Pugh. Los resultados se presentan como el promedio ± desviación estándar ( ± DE).

RESULTADOS

El intervalo Q-Tc promedio de los pacientes cirróticos fue 0,46 ± 0,03 s con un rango de 0,40-0,53 s. No se observaron diferencias significativas entre los observadores. Treinta pacientes (64%) presentaron un intervalo Q-Tc prolongado ( 0,47 ± 0,02 s). Los 17 pacientes restantes presentaron un Q-Tc normal ( 0,42 ± 0,01 s). La presencia de un intervalo Q-Tc prolongado fue significativamente mayor en los pacientes en estadío B y C de Child-Pugh, comparado con A. La duración promedio en los grupos B y C fue igual ( 0,46 ± 0,03 s), mientras que en el grupo Child-Pugh A su valor promedio fue normal ( 43 ± 0,03 s) (Tabla 3). No se observaron diferencias significativas entre hombres y mujeres, con un Q-Tc x 0,46 ± 0,03 s y 0,45 ± 0,03 s respectivamente. Los valores del Q-Tc en el grupo de pacientes de etiología alcohólica ( 0,46 ± 0,03 s) no presentaron diferencias significativas comparadas con el grupo no alcohólico ( 0,45 ± 0,03 s).

La evaluación del ECG basal reveló la presencia de alteraciones inespecíficas de la repolarización ventricular en 12 pacientes, hemibloqueo izquierdo anterior en 6, y bloqueo completo de rama derecha en otros 6 pacientes, en este grupo la prevalencia de intervalo Q-T prolongado fue similar al de pacientes sin presencia de bloqueo de rama. Estos pacientes no recibieron cisaprida.

En los pacientes tratados con cisaprida no se observaron variaciones significativas entre el Q-Tc basal y el control a los 7 meses ( 0,45 ± 0,03 s para el basal y el control). Tampoco se observaron variaciones del Q-Tc promedio después de cisaprida, en relación con Q-T inicial (Figura 1). Sin embargo, 2 pacientes en cada grupo presentaron una elevación significativa del intervalo Q-T. (Figura 2). Ningún paciente presentó alteraciones de la frecuencia y de la repolarización ventricular, durante el tratamiento con cisaprida.

FIGURA 1. Aquí se observan las variaciones del intervalo Q-Tc antes y después del tratamiento con cisaprida, separados en grupos según Q-Tc basal prolongado o normal.

FIGURA 2. Se muestra el electrocardiograma de 2 pacientes con cirrosis hepática pre y post tratamiento con cisaprida.
Paciente 1, el intervalo Q-Tc no se modifica. En el paciente 2 el intervalo Q-Tc se prolonga 40 m seg (fue el paciente que presentó la mayor variación del intervalo Q-Tc en el estudio).

DISCUSIÓN

El presente estudio confirmó la alta prevalencia de Q-Tc prolongado en pacientes con cirrosis hepática y su correlación con los estadios de gravedad de Child-Pugh. Además, mostró que la administración de cisaprida por un período de varios meses no alteró el intervalo Q-Tc en estos pacientes.

En pacientes con cirrosis hepática se ha observado alteraciones del sistema nervioso autónomo, las que se han puesto de manifiesto por alteraciones de la respuesta al frío y a los cambios de posición16,17. Otra de estas manifestaciones es la aparición de un Q-T prolongado, descrito en una proporción que varía entre 47 y 89% de los pacientes cirróticos18,19. Su mecanismo se ha atribuido a una hiperactividad adrenérgica, habiéndose demostrado una relación entre los niveles plasmáticos de norepinefrina y el Q-T. También se ha descrito una disminución de la actividad parasimpática17. Además de las alteraciones parasimpáticas, probablemente la disminución del metabolismo de los andrógenos en estos pacientes los hace más susceptibles a tener un Q-T prolongado, ya que estos juegan un rol importante en la regulación de la repolarización cardíaca20,21.

En sujetos sanos existe un intervalo Q-T de mayor duración en mujeres2, comparado con los hombres, lo que ha sido atribuido a un efecto androgénico. En los pacientes cirróticos se han descrito alteraciones gonadales, con disminución de los niveles de testosterona20,21, lo cual explicaría nuestra observación de un intervalo Q-T similar en pacientes de ambos sexos.

La cisaprida es un prokinético ampliamente usado en gastroenterología, actúa aumentando la liberación de acetilcolina desde el sistema nervioso entérico, a través de receptores de serotonina-4, se ha demostrado útil en revertir las alteraciones motoras presentes en los pacientes con cirrosis, ya sea en uso iv u oral10,11, sin embargo, se ha descrito como un fármaco que prolonga el intervalo Q-T a través de un bloqueo del componente rápido de la corriente rectificadora tardía22, por lo cual recientemente se ha recomendado precaución en su uso23.

Estudios realizados en un pequeño grupo de pacientes con cirrosis24 han demostrado, además, un efecto favorable en el tiempo de tránsito intestinal y en disminuir el sobrecrecimiento bacteriano intestinal, por lo tanto podría en un futuro considerarse como un fármaco útil en reducir las complicaciones propias del sobrecrecimiento bacteriano.

Nuestros resultados parecen indicar que en estos pacientes con y sin Q-T prolongado, la cisaprida no presenta un efecto adicional en el intervalo Q-Tc, aún cuando 2 pacientes con Q-T prolongado y 2 con Q-T normal aumentaron el Q-T después de recibir cisaprida. Nuestros controles clínicos y electrocardiográficos han demostrado ausencia de efectos adversos en la función cardiovascular y ausencia de la aparición de trastornos del ritmo o de otras alteraciones electrocardiográficas.

Una publicación reciente24 hace un llamado de alerta frente al uso asociado con otros fármacos o condiciones cardíacas previas que puedan provocar un efecto sumatorio y así aumentar los riesgos cardiovasculares con su uso.

Los resultados favorables observados en nuestro trabajo, pueden estar relacionados con la realización de un estudio electrocardiográfico previo, en que se excluyeron pacientes con diferentes alteraciones electrocardiográficas.

En resumen, los pacientes con cirrosis presentan prolongación del Q-Tc con una frecuencia dependiente de la severidad de la enfermedad de base. El uso de cisaprida por un largo período no modifica el electrocardiograma en cirróticos en quienes se haya descartado una patología cardíaca de base.

Correspondencia a: Dr. Rodrigo Quera Pino, Servicio de Gastroenterología, Hospital Clínico José Joaquín Aguirre, Universidad de Chile, Santos Dumont N° 999, Santiago. Teléfono: 6788350. Fax: 6788349.

Agradecimientos:

Los autores agradecen al Sr. José Matus la colaboración en el control de los pacientes y a la Sra. Rosa Ortiz en la realización de los EKG.

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