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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.8 Santiago ago. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000800006 

Tratamiento del hirsutismo
con espironolactona
y con espironolactona
más dexametasona

Treatment of hirsutism with
spironolactone and with
spironolactone plus
dexamethasone

Enzo Devoto C, Lucía Aravena C, Rafael Ríos S.

 

Background: Spironolactone has an anti androgenic effect, inhibiting the binding of androgens to their receptor. This antagonistic effect is the basis for the use of spironolactone in the treatment of hirsutism. Aim: To study the effectiveness and safety of spironolactone in the treatment of hirsute women and of the association of spironolactone plus dexamethasone in the treatment of hirsutism with glucocorticoid sensitive hyperandrogenism. Patients and method: Sixteen women (group 1) with peripheral hirsutism (defined as those with normal androgens levels, normal menstrual cycles and ovulation) and 24 women (group 2) with glucocorticoid sensitive hyperandrogenic hirsutism were studied. Group 1 was treated with spironolactone 50 mg bid and group 2 with same spironolactone dose plus dexamethasone 0.5 mg at 23 h during one month and 0.25 mg thereafter. Patients were followed during one year. Results: After one year of treatment, a 54% reduction in Moncada hirsutism escore was observed in group 1 and 52% reduction in group 2. Observed secondary effects of spironolactone were increases in diuresis, fatigability, acne aggravation and seborrhea in two patients. Two additional patients had spotting. No secondary effect attributable to glucocorticoid use were observed. Conclusions: Spironolactone is effective and safe in the treatment of hirsutism. Androgenic supression did no increases its effectiveness, underscoring the peripheral anti androgenic activity os spironolactone. (Rev Méd Chile 2000; 128: 868-75).
(Key-words: Dexamethasone; Hirsutism; Hyperandrogenism; spironolactone).

Recibido el 6 de junio, 1999. Aceptado en versión corregida el 3 de julio, 2000.
Departamento de Medicina, Facultad de Medicina Universidad de Chile (Campus
Centro), y Sección Endocrinología Adultos, Servicio de Medicina, Hospital Clínico
San Borja-Arriarán, Santiago de Chile.

El hirsutismo (H) puede acompañarse de hiperandrogenemia (HA), debido a un aumento de la secreción de andrógenos por el ovario, suprarrenales o ambos, o presentar niveles normales de andrógenos plasmáticos. El H sin HA se acompaña de función ovárica normal, con ovulación y eumenorrea. A este cuadro actualmente se le llama H idiopático o periférico, ya que su causa reside en el efector pilosebáceo por una intensa actividad de la 5 a reductasa que transforma la testosterona (T) en dihidrotestosterona (DHT)1-5.

En el H con HA, no existe correlación entre el grado de H y los niveles plasmáticos de andrógenos; los fenómenos periféricos, principalmente la elevada actividad de la 5 a reductasa, determinan su expresión y severidad6.

El inicio de la terapia del H en los años 50, consistió en frenar las fuentes androgénicas con anticonceptivos y/o glucocorticoides, con resultados escasos sobre el H y efectos colaterales indeseables. La posibilidad de tratar este cuadro, que además de las implicancias médicas, produce un verdadero estrés epidérmico que altera la vida psicosocial de las pacientes7, cambió radicalmente con la aparición de los antiandrógenos (AA). Estos fármacos impiden la expresión de la actividad del andrógeno en el efector al competir con el receptor de andrógeno (RcA)1.

El primero de los AA que se dispuso para uso clínico fue el acetato de ciproterona8, seguido posteriormente por la espironolactona (E). La E es un esteroide que ejerce una acción competitiva en el receptor de aldosterona, utilizado como diurético y antihipertensivo, presentando como efectos secundarios en el varón, ginecomastia, disminución de la erección y de la líbido, y en la mujer mastodinia y alteraciones menstruales, debidos a su efecto endocrino9, que se debe a: disminución de la síntesis de andrógenos por efecto a nivel del citocromo P 450 17 hidroxilasa, lo que ocurre al ser administrada en altas dosis10; efecto progestativo, que explicaría las alteraciones menstruales11; efecto antiandrogénico, por inhibición de la unión de los andrógenos a su receptor12; e inhibición de la 5 a reductasa13.

De los efectos colaterales endocrinos derivó su utilidad en el tratamiento tanto del H idiopático o periférico como del H con HA14, siendo aún motivos de controversia la disparidad de resultados respecto a la eficacia terapéutica y a la frecuencia de efectos colaterales, especialmente sobre el ciclo menstrual, muy altos para algunos15-17, y muy bajos para otros14,18.

Otro punto que se ha discutido, es la utilidad de frenar la fuente androgénica durante la terapia con E en hirsutas con HA. Existen argumentos teóricos a favor, consistentes en: disminución de la oferta de andrógenos débiles que se transforman localmente en andrógenos potentes, menor oferta de T al efector y menor actividad de la 5 a-reductasa, enzima inducida por andrógenos, al bajar éstos.

Carmina y Lobo19 demostraron que el bloqueo periférico de andrógenos es más importante que la supresión de la producción glandular. En H con HA supresible con glucocorticoides (HASGC), tratadas sólo con dexametasona (DXM) y cuyos andrógenos se normalizaron durante esta terapia, el H disminuyó en 20%. En hirsutas con HA no supresible con glucocorticoide (HAnoSGC), tratadas sólo con E, el H descendió en 47%, sin que en este grupo se modificaran los niveles de andrógenos.

Un aspecto de este trabajo, que no hemos visto verificado por otros autores, es el resultado de la disminución del H cuando las pacientes con HASGC fueron tratadas con la combinación E + DXM, lográndose al año de terapia un descenso de 61% del escore de H. Esto podría sugerir que combinar el bloqueo periférico más la supresión de la fuente androgénica, podría ser un método adecuado para tratar hirsutas con HASGC.

Basados en estos antecedentes diseñamos un trabajo prospectivo en que tratamos: A) hirsutas periféricas (normoandrogenémicas, eumenorreicas y ovulatorias) con una dosis de 100 mg diarios de E, que ejercería una acción fundamentalmente periférica19, y B) hirsutas con HASGC con E + DXM, en que la DXM normalizaría la HA sin interferir en la acción periférica de los andrógenos19 y la E realizaría el bloqueo periférico.

El objetivo del presente trabajo es evaluar la eficacia y seguridad de estos esquemas de tratamiento (E y E + DXM) en la terapia del H.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Del universo de pacientes hirsutas que consultaron en nuestro Policlínico de Endocrinología Ginecológica, se seleccionaron 40 mujeres de edad promedio 23,5 años (rango 17- 39), las que fueron divididas en: Grupo 1: pacientes con H periférico (normoandrogenémicas, eumenorreicas y ovulatorias) y Grupo 2: hirsutas con HASGC, pareadas por edad, índice de masa corporal (IMC) y años de hirsutismo.

Para conformar estos grupos, a las pacientes que consultaron por H se les realizó examen físico general, segmentario y ginecológico. Se les cuantificó el H según el escore de Moncada20 efectuado por uno de los autores (E.D.).

Exámenes. Se determinó T y Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) plasmáticos y se documentó su ovulación midiendo la progesterona (P) plasmática del día 22 de un ciclo menstrual espontáneo o inducido por prueba de P; se consideró como valor ovulatorio un nivel de P igual o superior a 4 ng/ml, criterio empleado en una comunicación anterior21. Esta etapa permitió separarlas en: portadoras de H periférico (Grupo 1) e hirsutas con HA (Grupo 2). A las hirsutas con HA, que tenían aumento de la T, DHEA-S o de ambos andrógenos, se les sometió en este momento del estudio a una prueba de frenación con DXM, recibiendo 0,5 mg a las 23 h durante 30 días. La finalidad de esta prueba fue seleccionar un grupo de hirsutas con HA, cuyos andrógenos frenen con el GC, no siendo objetivo del trabajo introducirnos en la patogenia de la HA, ni pretender definir la fuente androgénica.

Criterio diagnóstico. Se consideró HASGC cuando los valores elevados de T y DHEA-S disminuyeron en 50% con respecto al basal, criterio utilizado por varios autores22,23 y adoptado por nosotros en un trabajo previo24. Las hirsutas con HASGC que no presentaban factores de exclusión y aceptaron la terapia E + DXM, constituyeron el Grupo 2. Los HAnoSGC (no frenables con DXM), no fueron incluidos en este trabajo.

Criterios de exclusión. 1. uso de tratamiento antiandrogénico o ingesta de anticonceptivos orales (ACO) en los 3 meses anteriores al ingreso al protocolo; 2. tener vida sexual activa o intención de iniciarla a corto plazo sin la protección de métodos anticonceptivos no hormonales; 3. tener contraindicación para el uso de E: insuficiencia renal, recibir suplementos de potasio o medicamentos que alteren el metabolismo del potasio25; 4. tener contraindicación para el uso de dosis bajas de GC; 5. ser portadoras de tumor virilizante, síndrome de Cushing, hiperprolactinemia o disfunción tiroídea.

Ninguna paciente recibió ACO o intramusculares durante el protocolo.

Tratamiento. Tanto las hirsutas del Grupo 1 como las del Grupo 2 se trataron con 100 mg de E administrados en dosis de 50 mg cada 12 h. El Grupo 2 recibió E + 0,5 mg de DXM a las 23 h por 30 días y luego una dosis de mantención de 0,25 mg. Esta terapia combinada se inició a lo menos 2 meses después de efectuado la prueba de frenación.

Los controles se efectuaron a los 3, 6, 9, 12 y 18 meses de terapia. En ellos se cuantificó el escore de H por el mismo observador, se investigó el ciclo menstrual, efectos colaterales de E y DXM, y se midió T, DHEA-S y potasio plasmáticos.

El RIA para T y DHEA-S fue desarrollado en el Instituto de Investigaciones Materno Infantil de la Universidad de Chile (IDIMI). Valor normal de T: hasta 0,6 ng /ml. Valor normal de DHEA-S: hasta 3600 ng /ml. Valor normal de potasemia: 3,5 - 5,0 mEq/L. Los coeficientes de variación intra e interensayo para la T, DHEA - S y P fueron previamente publicados26.

Análisis estadístico. Se utilizó la prueba de t de Student para muestras pareadas y para muestras independientes.

RESULTADOS

De las pacientes hirsutas que consultaron, se identificaron 16 como portadoras de H periférico y 24 con HASGC. A éste último diagnóstico se llegó mediante la prueba de frenación con DXM (Tabla 1), en que tanto la elevación de T como de DHEA-S, descendió en 50% o más, cumpliendo con el criterio adoptado de supresibilidad.

La Tabla 2 muestra que ambos grupos son comparables en edad, IMC y años de H; difieren respecto al escore de Moncada basal. Por definición, el Grupo 1 es eumenorreico, ovulatorio y normoandrogénico, y en el Grupo 2 existe HA, alteraciones del ciclo menstrual y anovulación.

La Tabla 3 ilustra que en el Grupo 1 hubo un descenso de 53,7% del escore de Moncada al año de tratamiento; este % tiende a mantenerse al extender el tiempo de terapia a 18 meses. No hubo cambios en la evolución de los valores plasmáticos de andrógenos ni de la potasemia.

En cuanto a efectos colaterales, la Tabla 3 destaca en el Grupo 1, en dos casos la agravación del acné y la seborrea al inicio de la terapia y, la aparición de sangrado intermenstrual del tipo spotting en otras dos pacientes. El 50% (n= 8) se quejó de poliuria y fatigabilidad, que desaparecieron después de la primera semana de tratamiento.

La Tabla 4 señala que en el Grupo 2, la reducción del % del escore de Moncada fue de 52,2% al año de terapia combinada de E con DXM. El descenso de los niveles de andrógenos en este grupo con HHGS, se fue intensificando durante el curso del tratamiento. Tres pacientes presentaron una mejoría relativa de su ritmo menstrual, evolucionando de amenorrea secundaria a oligomenorrea. Se observaron síntomas iniciales de fatigabilidad y poliuria en el 41,6% de las pacientes (n= 10). No existieron efectos colaterales atribuibles al glucocorticoide. En ninguno de los 2 grupos existieron cambios significativos en el IMC, ni en la presión arterial durante la terapia.

DISCUSIÓN

Respecto al objetivo de evaluar la eficacia de la terapia con E, datos cuantitativos en la reducción del H se encuentran en la literatura sólo desde 1985, sobre la base de la observación de las modificaciones del escore utilizado para cuantificarlo15,27,28, ya que las primeras publicaciones entre 1978 y 1985 informan sólo sobre cambios subjetivos apreciados por los autores o las pacientes.

Las series clínicas publicadas, con las que pudimos confrontar nuestros datos comprenden un número de pacientes que fluctúa entre 12 y 5015,19,27-31, por lo cual el n del presente trabajo es superior a varios de esos universos.

Alcanzar nuestras 40 pacientes tratadas con E sin ACO no fue tarea fácil, ya que a quienes consultaban para terapia de H, cuando se les informaba del riesgo de un embarazo bajo terapia antiandrogénica (falta de masculinización de un feto varón), optaban mayoritariamente por el esquema combinado de E + ACO. Por esta razón quedaban excluídas de este protocolo, prolongándose excesivamente la fase de reclutamiento.

La eficacia de la E como monoterapia (Grupo 1) se evaluó por la disminución del escore de Moncada, alcanzando su máxima disminución (53,7%) al año de tratamiento; la reducción del H se hizo evidente sólo al tercer mes y llegó a su máximo efecto al año de terapia. Esto corrobora que el efecto terapéutico en el H demora en aparecer y que las terapias deben ser prolongadas y mantenidas sin interrupción para obtener un resultado eficaz.

Los niveles de T de las pacientes del Grupo 1 no disminuyeron en forma significativa, lo que concuerda con algunas publicaciones19,23 y difiere de otras15,17,30,32; este hecho podría explicarse porque la dosis de E utilizada no logró frenar la síntesis de T, ya que la inhibición de la esteroidogénesis sería dosis dependiente10.

Con respecto a la DHEA-S no se apreció cambios significativos, lo que ha sido comunicado por la mayoría de los autores14,27,28,32.

Si comparamos la eficacia lograda por la monoterapia con E en nuestra serie, con datos de la literatura15,18,19,28,31,33, constatamos que tuvimos un éxito terapéutico comparable con el grupo que exhibió mejor resultado. No es posible establecer comparación con otra publicación que muestra 72% de mejoría del H, en la cual para llegar a este resultado se consideró, además de la disminución del escore, otras variables apreciadas por las pacientes34.

En lo referente a seguridad de la E, se presentaron efectos colaterales:

1. Poliuria y fatigabilidad en los primeros días de tratamiento, explicables por el efecto diurético del fármaco.

2. La agravación del acné y de la seborrea del cuero cabelludo, han sido señalados por otros autores30; se explican por una acción agonista androgénica de la E, cualidad compartida con otros gestágenos como la medroxiprogesterona, ciproterona y acetato de megestrol. Todas estas sustancias tienen algún grado de acción androgénica intrínseca, teniendo una actividad agonista/antagonista con respecto al RcA, ya que generan in vitro estimulación de la mitosis de las células del carcinoma de mama murino Shionogi SC - 115, que es andrógeno-sensible35.

3. Uno de los efectos colaterales de la terapia con E son los trastornos del ciclo menstrual: polimenorrea, menorragia, spotting; los que ocurren en un rango muy amplio, desde el 68% descrito por Helfer16, 50% en la serie de Chapman32, hasta otros autores que encuentran valores muy bajos que no motivan interrupción del tratamiento14,27. En este grupo sólo 2 pacientes presentaron spotting; estas mínimas alteraciones del ciclo menstrual también las observamos en una publicación previa de nuestro grupo36. Las series que han usado dosis más elevada de E, de 150 a 200 mg/día, han tenido mayor frecuencia de trastornos menstruales.

4. En ninguna paciente se observó hiperkalemia, ya que se respetaron los criterios de exclusión que podrían favorecerla.

En lo referente a los efectos colaterales, en este grupo sólo se apreciaron los urinarios; no hubo efectos colaterales atribuibles a la DXM, lo que concuerda con datos de la literatura de la relativa inocuidad de la baja dosis empleada37. Mejoró en forma relativa el ciclo menstrual de las 3 pacientes con amenorrea secundaria, que pasaron a tener ciclos oligomenorreicos; en estas pacientes no se estudió si se recuperó la ovulación.

En pacientes hirsutas con HA anovulatoria tratadas sólo con E, ha sido comunicada la normalización del ciclo menstrual14,17,38 e incluso ovulación; lo mismo ha ocurrido en otras series que utilizaron sólo DXM37. Por lo cual E o DXM podrían ser responsables de la evolución más favorable del ritmo menstrual en estas pacientes.

No comprobamos que la asociación de E + DXM disminuyera el escore de H en forma más intensa que lo logrado por E sola. Este hecho no está de acuerdo con lo señalado por Carmina y Lobo19 y anticipado hace años por Pittaway40.

Por exceder los objetivos del trabajo, no evaluamos en el Grupo 2, al año de suspendida la terapia de E + DXM, la duración del período de remisión del H. Carmina y Lobo comunicaron la prolongada remisión del H con este esquema33, lo que constituiría una ventaja adicional, ya que es conocida la recidiva precoz del H al cesar la terapia antiandrogénica37.

Correspondencia a: Dr. Enzo Devoto C. Departamento de Endocrinología Hospital Clínico San Borja-Arriarán. Santiago de Chile.

Agradecimientos

Los autores agradecen a la TM. Sra. Paulina Cohen, del IDIMI, por su apoyo técnico en aspectos de laboratorio del presente trabajo.

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