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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.8 Santiago ago. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000800007 

Utilidad de la cintigrafía de glándulas
salivales en el síndrome de Sjögren y
su relación con el resultado de la
biopsia de labio. Estudio comparativo
con una población control

Salivary gland scintigraphy and lip
biopsy in patients with Sjögren
syndrome and normal controls

Sergio Aguilera C, Gabriel Lobo S, David Ladrón de
Guevara H, Alexandra Zerboni A1.

 

 

Background: Salivary gland scintigraphy allows a non invasive, morphological and functional assessment of parotid and submaxillary salivary glands. Aim: To describe the main features of salivary gland scintigraphy in patients with Sjögren syndrome, rheumatic fibromyalgia and normal controls and compare the results with lip biopsy. Patients and methods: Sixty one normal controls, 66 patients with Sjögren syndrome and 18 patients with rheumatic fibromyalgia were studied. For the diagnosis of Sjögren syndrome and fibromyalgia rheumatica, the Modified European and American College of Rheumatology criteria were used, respectively. Lip biopsies were obtained in 52 patients with Sjögren syndrome. Scintigraphy was done with a gamma camera and computer after the administration of 99mTc-pertechnetate, obtaining images during 30 min and creating time/activity curves. Scintigraphy was classified as normal, with mild or severe alterations. Results: Scintigraphy was normal in 74% of control subjects and in 26%, it had mild alterations. In 72% of patients with rheumatic fibromyalgia, scintigraphy was normal whereas in 28%, it had mild alterations. In 27% of patients with Sjögren syndrome, scintigraphy was normal, in 27% it had mild alterations and in 46%, severe alterations. There was a positive and significant correlation between pathological alterations of salivary glands and scintigraphic alterations (r=0.642, p < 0.001). Conclusions: Severe scintigraphic alterations of salivary glands strongly support the diagnosis of Sjögren syndrome. Mild alterations are non specific and a normal scintigraphy does not exclude the diagnosis. (Rev Méd Chile 2000; 128: 877-86 ).
(Key-words: Radionuclide imaging; Salivary gland diseases; Sjögren syndrome).

Recibido el 29 de febrero, 2000. Aceptado en versión corregida el 3 de julio, 2000.
Unidades de Reumatología y Medicina Nuclear, Clínica Indisa. Unidad de Medicina Nuclear,
Hospital San Juan de Dios, Santiago de Chile.
1 Tecnólogo Médico

La cintigrafía de glándulas salivales (CGS) es un examen que permite la evaluación morfofuncional de las glándulas salivales mayores (GSM) parótidas y submaxilares, de una manera no invasiva. El radionucleido utilizado para este propósito es el Tc99m-pertecneciato, que se administra por vía endovenosa, siendo captado y excretado a la saliva por las glándulas salivales. En estudios experimentales en ratas se ha demostrado que este radiofármaco es captado por las células epiteliales acinares utilizando la vía del cotransporte Na+/K+/2Cl-, reemplazando al Cl-, y excretado a través de canales de Cl- activados con Ca++. Esto indica que el pertecneciato es manejado por la vía de transporte de aniones implicada en la formación de la saliva primaria por los acinos salivares1.

El CGS es usado en la clínica para el estudio de las GSM a partir de la década de los 60’ y ha demostrado su utilidad para detectar diversas afecciones de las GSM como neoplasias, obstrucciones y enfermedades inflamatorias, y también ha sido aceptado como un criterio del compromiso oral en el diagnóstico del síndrome de Sjögren (SS). Una de las indicaciones más frecuentes de CGS es, según nuestra experiencia, el estudio de la xerostomía o boca seca. En estudios epidemiológicos aproximadamente 29% de la población adulta se queja de xerostomía, habiendo una proporción importante de individuos con xerostomía subjetiva, sin patología demostrable2. Sin embargo, la boca seca puede ser también la manifestación principal de enfermedades que afecten las glándulas salivales. En este contexto, el CGS es de mucha utilidad en determinar la asociación entre el síntoma boca seca y la evidencia objetiva de alteración funcional de las GSM. Otras pruebas empleadas también en la evaluación de boca seca son el flujo salival total basal y estimulado, la sialografía y la biopsia de glándulas salivales menores, y más recientemente la ecotomografía, TAC y RNM.

Una causa frecuente de xerostomía objetiva es el SS, que es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune que afecta las glándulas exocrinas, preferentemente salivales y lacrimales, y en un tercio de los pacientes se asocia a manifestaciones sistémicas3. La utilidad del CGS en esta patología ha sido destacada por diversos autores, tanto en el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes1,4, como en su buena correlación con otros exámenes como la sialografía parotídea y el flujo salival total basal y estimulado4-6. Los objetivos de nuestro trabajo son describir las características del CGS en individuos normales y en pacientes con SS y FMR; y comparar los hallazgos histopatológicos de la sialoadenitis focal: número de focos y destrucción glandular, con las alteraciones en el CGS.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. A 145 sujetos de la Unidad de Reumatología de la Clínica Indisa se les realizó CGS con un promedio de edad: 53,5 años (rango:16-83), en la Unidad de Medicina Nuclear de la Clínica. Los pacientes y controles fueron divididos en 3 grupos:

A) Grupo control. Se incluyeron 61 individuos normales con un promedio de edad de 53,3 años (rango: 21-83). Ninguno sufría enfermedades que repercutieran en la función de las glándulas salivales, ni tomaban medicamentos que produjeran xerostomía.

B) Grupo con síndrome de Sjögren. Constituido por 66 pacientes, con un promedio de edad de 55,9 años (rango: 16-80), que fueron clasificados y diagnosticados de acuerdo al Criterio Europeo Modificado propuesto en 1996 para la clasificación del SS7,8, resumidos en la Tabla 1, excluyendo del punto V la información aportada por el CGS. Cincuenta y cuatro eran SS primario (81,8%) y 12 secundario (18,2%). Todos nuestros pacientes cumplieron con los criterios requeridos para el diagnóstico definitivo de SS. A 52 pacientes se les realizó una biopsia de glándulas salivales menores de labio, que se consideró positiva si tenían una sialoadenitis linfocítica focal, con 1 o más focos de más de 50 células mononucleares cada uno en 4 mm2, según los criterios de Chisholm, Mason y Daniels9. De acuerdo a los hallazgos histopatológicos del número de focos (escore) y de daño glandular de la biopsia de labio, los pacientes fueron divididos en 5 subgrupos: 1) normal, 4 casos (7,7%), 2) escore de focos 1 a 3, 21 casos (40,4%), 3) escore de focos 4 a 6, 14 casos (26,9%), 4) escore de focos 7 o más en 4 mm2, 5 casos (9,6%), y 5) fase de daño terminal o destructiva, 8 casos (15,4%). Este último subgrupo correspondió a pacientes que tenían un SS severo, con intensa xerostomía y xeroftalmia, y por lo menos positivo uno de los autoanticuerpos requeridos por el Criterio Europeo (anti Ro y La). Estos fueron analizados como un subgrupo separado debido a que en la biopsia de labio tenían una pérdida casi total de los acinos, dilatación y atrofia ductal, intensa fibrosis e infiltración mononuclear difusa y focal de grado variable10. El consentimiento informado fue obtenido de todos los pacientes antes de realizar la BL.

 

C) Grupo con fibromialgia reumática. Formado por 18 pacientes, con un promedio de edad de 45,1 años (21-69) que consultaron por síntomas de sequedad bucal y/o ocular sugerentes de un SS. En estos pacientes el estudio clínico permitió descartar el diagnóstico de SS, presentándose todos con ausencia de autoanticuerpos y con BL normal o con una sialoadenitis crónica inespecífica. La FMR fue diagnosticada de acuerdo a los Criterios del Colegio Americano de Reumatología11.

Cintigrafía de glándulas salivales. Se realizó después de la inyección de 370 MBq (10 mCi) de Tc99m-pertecneciato por vía endovenosa. Se usó una gammacámara Picker 11/37 conectada a un computador, adquiriendo imágenes analógicas frontales en placa cada 5 min, y digitales en computador cada 1 min de la región cervical y cara, durante 30 min. Al minuto 20 del examen se administró un estímulo ácido por boca correspondiendo a 5 ml de jugo de limón. Las imágenes digitales fueron procesadas dibujando áreas de interés en parótidas, submaxilares y cerebro, midiendo su actividad en cada minuto a lo largo del examen y confeccionando curvas de tiempo/actividad de cada glándula. Estas curvas se construyeron mediante áreas de interés irregulares dibujadas utilizando un criterio visual y subjetivo para su definición, sin efectuar sustracción de actividad de fondo y utilizando las cuentas por minuto totales. En cada estudio, a su vez, las curvas de las glándulas salivales se normalizaron respecto a la actividad máxima y se registró una curva de fondo.

Criterios de interpretación cintigráfica. Se utilizó un criterio similar a los mencionados por diversos autores1,6,12 en los cuales se evalúan visualmente las imágenes analógicas y digitales considerando 3 fases: la captación, la excreción espontánea y la respuesta al estímulo ácido. Además, aunque en forma secundaria, se corroboraron los hallazgos encontrados a través del análisis visual de las imágenes mediante el análisis del perfil de las curvas de un modo comparable al procedimiento descrito por Mita13. La interpretación de los estudios fue realizada sin conocimiento del diagnóstico de los pacientes.

1) Análisis de las imágenes analógicas y digitales: a) Captación: Se evaluaron las características de forma, tamaño y contraste. Este último parámetro refleja el grado de captación y/o excreción del radiofármaco. Se consideró captación normal aquella en que el contraste de las glándulas salivales fue de una intensidad aproximadamente similar o superior a la mitad de la intensidad del tiroides. En pacientes tiroidectomizados o con una captación tiroídea anormal fue necesario utilizar otro método de evaluación de la captación, consistente en medir la actividad de fondo o background en las imágenes digitales y compararlas con la captación de las glándulas salivales. Se consideró normal una actividad de las glándulas salivales, calculada inmediatamente antes del estímulo ácido, superior a 5 veces el fondo medido en la región parietofrontal del cráneo. b) Excreción espontánea: Se consideró normal la visualización de radiofármaco en la boca antes de los 20 min de desarrollo del examen. c) Respuesta al estímulo ácido: Se consideró normal una reducción muy importante del contraste de las 4 glándulas salivales, alcanzando una intensidad sólo discretamente superior al background en las imágenes inmediatamente posteriores al estímulo ácido, con un franco aumento de la actividad en la boca, alcanzando una intensidad al menos similar a las glándulas salivales antes del estímulo ácido.

2) Análisis de las curvas tiempo/actividad: Una curva ascendente que alcanza su máxima actividad inmediatamente antes del estímulo ácido, correspondiendo a aproximadamente 5 veces o más la actividad de fondo, fue considerada como normal. Con el ácido se observa una caída muy rápida e importante de la curva. Como consecuencia de los fenómenos antes descritos el perfil de la curva normal asemeja la aleta de tiburón (Figura 1). Siguiendo los criterios descritos por Mita13, curvas de menor altura con perfiles distintos o en los casos extremos planas, permitieron objetivar los hallazgos descritos en las imágenes, especialmente en lo referente a la dinámica de captación y excreción del radiofármaco.

 

 

 

FIGURA 1. CGS normal. Glándulas salivales mayores de forma y tamaño normal, con contraste glandular simétrico y de discreta menor intensidad que el tiroides. La excreción espontánea a boca es visible especialmente en el piso de la boca y la respuesta al estímulo ácido es rápida y completa. La curva tiempo/actividad normal se aprecia con un perfil similar a una aleta de tiburón, con un incremento gradual de concentración en glándulas salivales, bruscamente interrumpido por el estímulo ácido oral.

Clasificación cintigráfica. El cintigrama fue considerado anormal si por lo menos ambas parótidas o ambas submaxilares exhibían una disminución en alguno de los 3 parámetros funcionales considerados; de manera que se clasificó el estudio en los siguientes grupos: 1) Examen normal: aquel que cumple con los criterios señalados en los párrafos precedentes, y además aquellos estudios que presentaron una alteración mínima en sólo uno de los 3 parámetros estudiados, por ejemplo: captación algo disminuida con excreción y respuesta al estímulo ácido normal, evidenciada por el análisis visual de las imágenes y/o las curvas (Figura 1). Además se consideró normal a aquel estudio que sólo mostró alteración aislada de la excreción espontánea, independientemente de la intensidad de ésta, debido a que la valoración y graduación de este parámetro es imprecisa y muy dependiente de la deglución de la saliva durante el examen, así como de otros factores como la edad, ya que en ancianos existe un retardo excretorio fisiológico. 2) Alteración severa: aquella en la cual se observa escasa o nula captación del radiofármaco en el conjunto glandular, con una curva tiempo/actividad aplanada o descendente (Figura 2). 3) Alteración leve a moderada: todo aquel estudio que no clasificó dentro de los criterios expuestos para examen normal o alteración severa que en general correspondieron a disminuciones moderadas de contraste de las glándulas salivales asociadas a curvas de tipo mediana de Mita (Figura 3).

FIGURA 2. CGS con alteración severa. Contraste muy disminuido del conjunto glandular, con muy escasa excreción espontánea y post estímulo ácido del trazador hacia boca. Las curvas son aplanadas o descendentes, con un perfil diferente al normal.

FIGURA 3. CGS con alteración leve-moderada. Contraste glandular algo disminuido, notablemente inferior al del tiroides, con escasa excreción espontánea, aunque mostrando una buena respuesta al estímulo ácido oral. Las curvas conservan un perfil relativamente similar al normal, aunque de franca menor altura, especialmente notorio en glándula submaxilar izquierda (curva inferior).

Las alteraciones cintigráficas se compararon con la edad, resultado de la biopsia de glándulas salivales menores y el diagnóstico final de los pacientes. Se estableció la sensibilidad, especificidad y valor predictivo del CGS para el diagnóstico de SS. Para medir la correlación del CGS con el escore histológico se utilizó la prueba estadística Spearman rank-order.

RESULTADOS

En la Tabla 2 se muestran los resultados de la cintigrafía encontrados en sujetos normales, pacientes con FMR y SS. De los 61 controles normales, 45 (73,8%) tenían un estudio normal y 16 casos (26,2%) presentaron una alteración leve-moderada. Los 18 pacientes con FMR presentaron resultados similares a los controles normales, 13 casos (72,2%) tenían una cintigrafía normal y 5 casos (27,8%) leve o moderadamente alterada. Cabe destacar que no se encontraron diferencias significativas en las alteraciones cintigráficas relacionadas con la edad en los sujetos controles y con FMR. De los 66 pacientes con SS, 18 casos (27,3%) tenían un estudio normal y 48 pacientes (72,7%) uno alterado, 18 (27,3%) con alteraciones leve-moderadas y 30 (45,4%) con alteraciones severas. Sólo en los pacientes con SS se encontró ausencia de captación glandular con curvas planas y descendentes.

La sensibilidad y especificidad diagnóstica de SS para alteraciones cintigráficas leve-moderadas fue de 72,7% y 73,4%, respectivamente. A su vez, la especificidad y valor predictivo positivo para alteraciones severas fue de 100%, aunque con una sensibilidad menor, de 45,5% (Tabla 3).

A 52 de los 66 pacientes con SS se les realizó una biopsia de labio. La Tabla 4 muestra la relación entre los hallazgos histológicos de las glándulas salivales menores de labio y el grado de alteración funcional visible al CGS, encontrándose una correlación positiva entre ambos (p= 0,000, r= 0,642). Sólo en 4 casos la biopsia fue normal (7,7%) y en 48 tenían alteraciones histopatológicas compatibles con un SS, 40 (76,9%) con sialodenitis focal con 1 o más focos en 4 mm2 y 8 (15,4%) con lesiones compatibles con daño glandular severo o terminal. Catorce casos (26,9%) tuvieron un estudio cintigráfico normal y 38 (73,1%) alterado. De estos últimos, 14 (37%) casos mostraron alteraciones cintigráficas leve-moderadas y 24 (63%) alteraciones severas.

Así, un CGS normal se asoció en el 85,7% de los casos (12/14) a histología con 3 o menos focos o bien normal, y una alteración funcional severa mostró 4 o más focos a la histología en el 79,2% (19/24) de los casos.

DISCUSIÓN

En este estudio evaluamos el comportamiento del CGS en individuos sanos y pacientes con FMR y SS, con resultados normales en 73,8%, 72,2% y 27,3% respectivamente. En el grupo control y con FMR se detectaron sólo alteraciones leve-moderadas en 26,2% y 27,8%. Alteraciones graves sólo se obtuvieron en los pacientes con SS, con muy buena correlación con los hallazgos histopatológicos.

La cintigrafía de glándulas salivales consiste en la evaluación del paso de un radiofármaco que es captado, concentrado y excretado a través de ellas, el pertecneciato de sodio Tc99m. La información que se puede extraer de la cinética de dicho trazador, ya sea mediante el análisis visual de imágenes u otros procedimientos cualitativos y/o cuantitativos, está relacionada con la función glandular secretoria de saliva, la que tiene un rango de variabilidad en sujetos normales, y está influenciada además por diversas situaciones tales como ingesta de fármacos, tabaco, entre otros14. Esto hace que dicha información pueda tener un carácter inespecífico.

Cualquier alteración de la función glandular salival, ya sea transitoria o permanente, difusa o focal, puede alterar el tránsito del trazador por estas glándulas y así traducirse en un examen anormal. Esta situación se ve reflejada en los resultados obtenidos en este trabajo, evidenciándose que alteraciones difusas leves o moderadas pueden encontrarse en algunos individuos sin SS. Este grupo particularmente requerirá una completa evaluación tendiente a aclarar la posible causa de esta alteración funcional, la que deberá partir desde una anamnesis adecuada enfocada en la investigación de condiciones que puedan provocarla, tales como tabaquismo, uso de medicamentos, entre otros. A su vez, el grupo de pacientes con FMR tuvo un comportamiento cintigráfico similar al grupo de individuos normales (p=NS), sin alteraciones severas y con predominio de CGS normales, indicando esto que la xerostomía subjetiva presentada por la mayoría de estos pacientes no se asoció a alteración significativa a la cintigrafía.

Resulta interesante constatar una correlación significativa, aunque no muy elevada, entre la intensidad del compromiso histológico de las glándulas salivales menores de labio y la intensidad del compromiso funcional de las GSM objetivado a través de la cintigrafía, observándose algunos casos con alteración histopatológica de las glándulas salivales menores sin alteración funcional de las mayores y viceversa. Esta discordancia cintigráfico histológica se puede explicar además de lo señalado en el párrafo precedente por no ser evaluado en ambos procedimientos las mismas glándulas salivales, por la variabilidad del compromiso histológico de las glándulas salivales menores en pacientes con SS, con un rango que va desde glándulas normales, con sialodenitis focal, hasta la destrucción difusa grave, y a la evidencia experimental que debe haber una reducción superior al 25% de la masa glandular funcionante antes que se identifiquen cambios en la función de las GSM15. Esto puede explicar el hallazgo de CGS normales en pacientes con SS histológicamente probado.

Si bien la especificidad diagnóstica de este examen fue pobre para alteraciones cintigráficas leves a moderadas (73,4%), existiendo una sobreposición entre pacientes controles y con SS con este grado de alteración, ésta se elevó hasta alcanzar 100% al considerar como punto de corte las alteraciones graves. A su vez la sensibilidad fue de 72,7% y 45,5% para alteraciones leve-moderadas y graves, respectivamente.

El criterio empírico-cualitativo empleado en este estudio para el análisis del CGS tuvo un rendimiento similar a otros criterios cualitativos o cuantitativos publicados en la literatura16, no habiéndose desarrollado aún metodologías de análisis que permitan mejorarlo sustantivamente. Uno de los problemas mayores en la interpretación del CGS es una gran variabilidad en la población normal. Esto ha sido demostrado tanto para criterios cualitativos como cuantitativos de interpretación de este examen17. Creemos que el desarrollo de nuevos criterios cuantitativos basados en el análisis de cinética de trazadores que permitan una evaluación más objetiva, especialmente de la excreción del radiofármaco, en lo posible independientemente de la captación, podrían constituir un aporte en este sentido.

En este estudio se consideró para el análisis del cintigrama tanto la evaluación de las imágenes analógicas y digitales como de las curvas tiempo/actividad. Debemos señalar que no se consideró en forma aislada la evaluación de dichas curvas, por cuanto no se han definido métodos suficientemente estandarizados respecto a: sustracción de fondo, dibujo de las áreas de interés, determinación de actividad por pixel y/o total, normalización, métodos interpolativos, etcétera. Un análisis cuantitativo más profundo de las curvas debiera estandarizar claramente al menos los parámetros señalados en el párrafo precedente y además diferenciar la fase de captación y excreción del radiofármaco, esto por cuanto uno de los problemas mayores de interpretación es conseguir evaluar separadamente dichas variables de manera que se confiera un valor agregado a la información contenida en las curvas respecto al simple análisis visual de las imágenes. Creemos que una evaluación simple del aspecto de la curva como el propuesto por Mita y otros autores13-18 son sólo un complemento a la inspección visual de las imágenes, por cuanto el perfil de la curva depende del equilibrio existente entre captación y secreción. Una curva mediana de Mita puede ser consecuencia de un aumento precoz de excreción del radiofármaco hacia la boca sin que exista realmente una disminución de la captación, siendo a su vez, la acumulación del radiofármaco en la boca difícil de evaluar especialmente debido al proceso de deglución salival, muchas veces no detectable e impredecible durante el desarrollo del examen.

Probablemente una estandarización más estricta de las condiciones basales de los pacientes antes de ser sometidos a un CGS (hidratación, ayuno, suspensión temporal de medicamentos colinérgicos y del cigarrillo, ectcétera) y la definición estricta de criterios cuantitativos como los señalados en el párrafo precedente para el análisis tanto de las imágenes digitales como de las curvas permitan mejorar el rendimiento de este examen.

En conclusión, pensamos que la cintigrafía de glándulas salivales con el criterio simple interpretativo empleado en este estudio puede contribuir significativamente en la evaluación funcional de pacientes con SS, permitiendo además orientar a este diagnóstico en un número importante de casos, siendo su rendimiento susceptible de mejorar mediante la aplicación de métodos cuantitativos y estableciendo normas de estandarización. La ausencia de captación o la captación muy escasa del radiofármaco por las glándulas salivales, con curvas tiempo/actividad planas, son altamente sugerentes de SS.

Correspondencia a: David Ladrón de Guevara H. Huérfanos 3255. Quinta Normal. Santiago. Fono: 4506869. Fax: 6825314.

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