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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.8 Santiago ago. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000800008 

Hepatocarcinoma. Descripción de
características clínicas verificadas en
una Región del sur de Chile

Clinical features of 29 patients with
hepatocellular carcinoma

Carlos Manterola D1, Sergio Muñoz N1, Juan Carlos Araya O,
Ciro Calderón M, María Soledad Barroso B.

 

Background: Hepatocellular carcinoma is the most frequent primary tumor of the liver. It is associated to chronic liver diseases and has a high prevalence in some regions of Africa and Asia. Aim: To describe the clinical characteristics of patients with hepatocellular carcinoma, admitted to two hospitals of the IX region of southern Chile. Material and methods: Prospective study of 29 consecutive patients admitted to two hospitals in Temuco, Chile. Clinical features, laboratory values and viral markers were analyzed. Results: Eighteen patients were male and ages ranged from 29 to 75 years old. The most frequent presenting symptom was abdominal pain in 21 patients. Seven subjects had a history of alcoholism. Serum bilirubin values ranged from 0.1 to 15.8 mg/dl, alkaline phosphatases ranged from 171 to 3476 U/l, ASAT from 24 to 5400 U/l and alpha feto protein from 1.4 to 350 ng/ml. Two patients had a positive hepatitis B surface antigen and all had negative hepatitis C virus antibodies. Mean tumoral diameter was 9.6 cm and the most common presentation was nodular. Mean survival after the diagnosis was 6.3 months. Conclusions: These patients with hepatocellular carcinoma have a low frequency of positive viral markers and tumors of large sizes on presentation. (Rev Méd Chile 2000; 128: 887-95).
(Key-words: Alcoholism; Carcinoma, hepatocellular; Hepatitis B antigens; Hepatitis C antibodies).

Recibido el 29 de febrero, 2000. Aceptado en versión corregida el 30 de mayo, 2000.
Trabajo parcialmente financiado por Proyecto DIDUFRO 20/99.
Servicios de Cirugía, Anatomía Patológica, Medicina Interna y Gastroenterología, Hospitales
Regional de Temuco y Clínico de La Frontera; Departamento de Cirugía y de Salud Pública,
y CIGES, Facultad de Medicina, Universidad de La Frontera, Temuco, Chile
1 Ph. D

El hepatocarcinoma (HC) constituye la forma más frecuente de cáncer primitivo del hígado1. Alrededor del 90% de estos tumores se desarrollan sobre una enfermedad hepática previa2-5. Esto, determina que a la morbilidad y mortalidad propias de la hepatopatía subyacente se deba añadir la relacionada con el tratamiento del HC4-6. Es un tumor de alta incidencia y prevalencia en ciertas regiones de África y el sudeste asiático, y menos frecuente en Europa y Estados Unidos de Norteamérica, donde, a pesar de esto, son comunicados un número considerable de casos por año3. En Chile, no existen datos epidemiológicos precisos acerca del problema, probablemente por constituir éste un tipo de cáncer poco frecuente en general, tanto así, que en datos demográficos y aproximaciones epidemiológicas descriptivas se habla de "cáncer hepático", englobando en este término todo tipo de tumores primitivos, y quizás algunos secundarios7,8. Por otra parte, los trabajos publicados en nuestro país a partir de 1970 son escasos9-16. Estos consisten en series de casos con material de necropsia10,11,14; casuísticas con series pequeñas de casos9,12,15,16, resultados con la aplicación de una terapia específica13, y dos artículos de revisión5,17.

Por otro lado, en Chile se ha informado una mortalidad por "cáncer hepático" de 3,8/100.000 habitantes, siendo esta cifra mayor en las regiones del extremo norte y menor en las del extremo austral del país7.

El objetivo de este trabajo es analizar y describir las características clínicas del HC en la IX Región de la Araucanía.

MATERIAL Y MÉTODO

Diseño: Estudio descriptivo y prospectivo de una serie de casos.

Participantes. Se analizan los pacientes atendidos en forma consecutiva (casos incidentes), con diagnóstico de "hepatocarcinoma", provenientes de Temuco y otras ciudades de la IX Región; en los Servicios de Cirugía de los Hospitales Regional de Temuco y Clínico de la Frontera, en el período 1993-1999 (7 años). Estos Hospitales atienden poblaciones socioeconómicamente complementarias, siendo el Hospital Regional centro de derivación de la IX Región, que da atención fundamentalmente a estratos medio y bajo (pacientes indigentes y beneficiarios de Fonasa de todos los grupos); en cambio el Hospital Clínico de la Frontera otorga atención a pacientes de estratos medio y alto (beneficiarios de Fonasa del grupo D, individuos sin previsión y cotizantes de Isapres). Ambos recintos son atendidos por el mismo laboratorio y equipo de patólogos, por lo que este tipo de estudios son equivalentes.

Protocolo. Se incorporaron al protocolo de estudio y valoración, todos los pacientes. A ellos, se les practicó una anamnesis dirigida en búsqueda de antecedentes de alcoholismo, cirrosis, hepatitis y otras enfermedades hepáticas crónicas; y una exploración física completa orientada a la pesquisa de estigmas cirróticos, ictericia y masas abdominales palpables. Se practicó pruebas de laboratorio general y de función hepática; determinación de alfafetoproteína, marcadores virales para hepatitis B y C; estudio por imágenes con radiografía de tórax, ultrasonografía abdominal y tomografía axial computada de abdomen.

Se estratificó a los pacientes desde el punto de vista pronóstico mediante las clasificaciones de Okuda6 y del Performance Status Test o capacidad funcional del paciente (PST)18. El grado de reserva funcional hepática en casos de pacientes con cirrosis concomitante, se valoró mediante clasificación de Child-Pugh19.

Las características del parénquima hepático circundante al tumor, fueron determinadas por criterios ultrasonográficos, tomográficos e histológicos (biopsia por punción percutánea)3,20.

El diagnóstico definitivo de HC fue establecido mediante criterios de certeza histopatológica en aquellos pacientes resecados; y en los irresecables, considerando una biopsia percutánea compatible con HC, asociada a las características ultrasonográficas y tomográficas propias de este tipo de tumores1,3-6,16,17,20-22.

Se clasificaron los tumores según los criterios propuestos por Eggel, que macroscópicamente pueden ser nodulares, masivos o difusos; y desde el punto de vista microscópico, trabecular, acinar, sólido, esclerosante y fibrolamelar3,14.

Tratamiento. Una vez corroborado el diagnóstico se planteó alguna alternativa terapéutica dependiendo de la edad del paciente, patología concomitante, existencia de diseminación tumoral, estado del parénquima, grado de reserva funcional hepática y presencia de satelitosis5. Las opciones de tratamiento establecidas en el protocolo eran cirugía4,23,24, alcoholización intratumoral5,17,25, y administración de antiestrógenos3,26.

Se indicó cirugía en los siguientes casos: a) En hígado cirrótico: Paciente en Child A, en el que se planteó segmentectomía en tumores de hasta 5 cm de diámetro, y resección local o simple tumorectomía en tumores mayores de 5 cm de diámetro. b) En hígado no cirrótico: Segmentectomía, lobectomía o hepatectomía en tumor sin límite de diámetro, pero sin evidencias de metástasis a distancia, infiltración a órganos vecinos, ascitis, carcinomatosis peritoneal y satelitosis al lóbulo hepático contralateral.

La alcoholización se indicó en las siguientes situaciones: a) En hígado cirrótico: Paciente en Child B o C, con tumores de hasta 5 cm de diámetro. B) En hígado no cirrótico: En tumor sin límite de diámetro, con satelitosis contralateral, sin evidencias de metástasis a distancia, infiltración a órganos vecinos, ascitis y carcinomatosis peritoneal.

La administración de tamoxifeno se utilizó en aquellos pacientes con HC en hígado cirrótico Child B o C, de diámetro mayor a 5 cm con evidencias de diseminación locoregional; y en HC desarrollado en hígado no cirrótico considerado como inoperable.

Finalmente, no se consideró tratamiento alguno en aquellos pacientes con evidencias de diseminación a distancia, y grave compromiso del estado general.

Este protocolo, acorde a los estándares de la Declaración de Helsinki, fue aprobado por el Comité de Etica de nuestro Hospital, y se encuentra vigente en la actualidad para el estudio y tratamiento de estos pacientes.

RESULTADOS

Durante el período analizado se diagnosticaron 29 HC (18 hombres y 11 mujeres), con edades entre 29 y 75 años (media de 57,3 años). Veinte de ellos (69%), fueron estudiados en el Hospital Regional de Temuco y los 9 restantes (31%), en el Hospital Clínico de la Frontera.

La causa de consulta más común fue dolor abdominal (21 casos - 72,4%); el antecedente de hábito alcohólico se constató en 7 pacientes (24,1%); historia previa sugerente de hepatitis no se registró. A la exploración física los signos frecuentes fueron masa palpable (16 casos - 55,2%) y baja de peso (5 casos - 17,2%) (Tabla 1).

En el estudio de laboratorio (Tabla 2), se evidenció una alteración en los valores promedio de la proteinemia, albuminemia y tiempo de protrombina; como también de las variables bilirrubina total, fosfatasa alcalina y transaminasas. Estas últimas, incrementadas a partir de algunos pacientes con tumores complicados, y de diámetro superior a 10 cm (Tabla 1). El valor medio de alfafetoproteína fue de 109,6 ng/ml. El HBsAg fue positivo en 2 pacientes (6,9%), los que a su vez tenían antecedentes de consumo excesivo de alcohol y estigmas cirróticos; el HCV fue negativo en la totalidad de la serie.

Ecotomográficamente, los tumores presentaban en su mayoría un patrón heterogéneo (19 casos - 65,5%) (Figura 1A) y sin cápsula (22 casos - 75,9%); y, tomográficamente eran mayoritariamente hipodensos (16 casos - 5,2%) (Figura 1B). El estudio por imágenes permitió, además, constatar que el diámetro tumoral promedio fue de 9,6 cm, la localización prioritaria fue en lóbulo derecho (20 casos - 69%), y la forma de presentación más frecuente fue nodular (24 casos - 82,8%) y sin satelitosis (19 casos - 65,5%), (Tabla 1 y Figuras 1A y 1B). La radiología de tórax fue normal en 26 pacientes (89,7%), en los 3 restantes se observó imágenes sugerentes de: metástasis pulmonar, linfangitis carcinomatosa y ensanchamiento mediastínico secundario a pericarditis tumoral (un caso de cada uno).

FIGURA 1. Izquierda (A): Ecotomografía abdominal, en la que se aprecia una imagen de sustitución única y bien delimitada, de 6 cm de diámetro, patrón heterogéneo, localizada en el segmento VII del lóbulo derecho del hígado, rodeada parcialmente de un halo hipoecoico (cápsula). El parénquima hepático circundante es de características ultrasonográficas normales.
Derecha (B): Tomografía axial computada del abdomen, en la que se puede observar una imagen de sustitución de 8 cm de diámetro, que compromete parte de los segmentos II, III y el IV. Ésta es única, de contornos irregulares, ha captado el medio de contraste endovenoso y se encuentra rodeada por tejido hepático de aspecto tomográfico normal.

Todos los pacientes fueron sometidos a estudios tendientes a descartar que el tumor fuera de otro origen. La serología para hidatidosis fue negativa en todos los casos. La endoscopia digestiva alta fue normal en 24 casos (82,8%), encontrándose en los otros 5 pacientes, várices esofágicas (4 casos - 13,8%) y esofagitis erosiva (1 caso - 3,5%). Los estudios de colon fueron normales y no se encontraron evidencias ultrasonográficas ni tomográficas que hicieran sospechar un origen diferente de tumor.

Dieciséis pacientes (55,2%) se encontraban en grado II de Okuda, y 20 pacientes (69%) presentaban un PST de II a IV (Tabla 3). La clasificación de Child-Pugh sólo se aplicó en 5 pacientes con cirrosis verificada histológicamente (2 casos con Child-Pugh A y B, respectivamente, y otro con Child-Pugh C). En los 24 casos restantes (82,8%), el hígado subyacente era normal según histología. El tiempo de evolución desde la aparición de las primeras molestias hasta la consulta fue de 96 días (3 a 365 días), y la supervivencia promedio a partir del diagnóstico fue de 6,3 meses (1 a 24 meses).

Histológicamente, en la mayoría de los pacientes se constató la variedad trabecular (18 casos - 62%). Otros tipos histológicos fueron esclerosante (6 casos - 21%), acinar (3 casos - 10%) y sólido (2 casos - 7%).

Se intentaron formas de tratamiento para mejorar las expectativas de vida de estos pacientes. En 4 de ellos se efectuó alcoholización intratumoral. Todos estos pacientes, presentaban tumores de gran tamaño y requirieron múltiples sesiones, las que se efectuaron mediante punción bajo visión ecográfica y/o laparoscópica. En un paciente considerado fuera de todo alcance debido al avance de su enfermedad, se intentó tratamiento hormonal con Tamoxifeno, sin evidencias de mejoría sintomática.

Se sometió a cirugía a 19 pacientes (65,5%). En 10 casos (52,6% de estos), la exploración abdominal permitió constatar tumores de gran tamaño, diseminación peritoneal y ganglionar linfática extensa, hechos que no permitieron la realización de técnicas adicionales. En 3 oportunidades (15,8% de los pacientes operados), se practicó ligadura de la arteria hepática, sin evidenciarse mejoría significativa de las manifestaciones clínicas. Cirugía resectiva se realizó en 6 casos (31,6% de los casos intervenidos quirúrgicamente). En un caso, se efectuó una segmentectomía (paciente cirrótico con tumor de 3 cm sin satelitosis); en otro, una resección atípica de los segmentos V y VI (por tumor roto con hemoperitoneo secundario); y en 4 casos se realizó lobectomía hepática (todos ellos con tumores > de 8 cm de diámetro) y localizados 2 en lóbulo derecho (sin satelitosis), y 2 en el izquierdo (con satelitosis); todos con hígado subyacente normal (Figura 2). El paciente cirrótico falleció 24 meses después de su resección por razones relacionadas con su enfermedad de base, pero con recidiva; el que requirió hepatectomía atípica falleció a los 3 meses del postoperatorio, en insuficiencia hepática por recidiva tumoral.

FIGURA 2. Izquierda: Fotografía macroscópica de tumor hepático de 8,5 cm de diámetro mayor, bien delimitado, rodeado por tejido hepático normal.
Derecha: Microfotografía del mismo tumor, el que presenta un patrón trabecular correspondiente a hepatocarcinoma moderadamente diferenciado, con células tumorales de aspecto vegetal y núcleos irregulares, con presencia de nucléolos prominentes (hematoxilina y eosina; magnificación original 400X).

Los sujetos sometidos a lobectomía derecha fallecieron uno a los 6 y el otro a los 12 meses por recidiva tumoral. Uno de los sujetos sometidos a lobectomía izquierda falleció a los 3 meses por diseminación de su enfermedad, detectándose una linfangitis carcinomatosa torácica y carcinomatosis peritoneal; y el otro se encuentra en buenas condiciones con 3 meses de seguimiento.

En estos pacientes, se registró un incremento de los leucocitos totales y de las cifras de transaminasas y bilirrubina; y un descenso de las plaquetas y del tiempo de protrombina durante la primera semana del postoperatorio, las que se normalizaron espontáneamente. En un caso se produjo una descompensación de la hepatopatía de base, con ascitis moderada que respondió a la terapia con diuréticos.

En los 5 pacientes restantes no fue posible realizar tratamientos de ningún tipo dadas las malas condiciones generales en que se encontraban al momento del diagnóstico. Todos estos, fallecieron a los pocos días de su ingreso y estudio.

La supervivencia promedio de la serie fue de 6,3 meses desde el momento del diagnóstico, observándose una diferencia entre aquellos sujetos en los que se practicó resección y aquellos que no pudieron ser resecados. Ésta fue de 8,5 meses promedio (3 a 24 meses) en los pacientes resecados, y de tan sólo 2,3 meses promedio en los sujetos no resecados.

DISCUSIÓN

Se efectúa un análisis de aspectos clínicos de pacientes con HC en nuestra región, lo que se compara con otras experiencias. La relación hombre: mujer de 18:11 resulta inferior a otras observaciones en las que se ha reportado una relación de 3-5:1. La edad media de 56,5 años, es menor a la descrita por otros grupos, de alrededor de 60-65 años3,5,27; esto se vio influenciado por algunos pacientes con edades inferiores a los 40 años. El HC se asocia a hepatopatía crónica en cifras cercanas al 90% de los casos, también se presenta en hígado subyacente normal, pero con una prevalencia de 3 a 10%2,4,27; aunque ya Smock ET AL en 1986, comunicaron 34,7% de prevalencia de HC desarrollado en hígado no cirrótico en material de necropsia10. Aún así, el hecho es absolutamente diferente a lo encontrado en nuestra realidad, en que hemos verificado una prevalencia de HC en hígado subyacente normal, de 82,7%. Esto, ya fue comunicado en forma preliminar en 1995, cuando reportamos 16 casos consecutivos de HC, serie en la que verificamos una prevalencia de HC en hígado no cirrótico de 87,5%16. En esa oportunidad planteamos la posibilidad de estar frente a una situación epidemiológica especial o tal vez a un subdiagnóstico de HC en pacientes cirróticos, sin embargo hemos seguido observando una tendencia similar, a pesar de la búsqueda dirigida de tumores hepáticos en sujetos con cirrosis, y lesiones focales hepáticas en individuos con hígado de aspecto normal en ecotomografías de rutina, experiencia preliminar ya comunicada, en la que se detectaron los primeros 3 casos de HC28.

En relación con esta "situación epidemiológica especial", nos parece oportuno señalar como dato anexo a esta descripción que la prevalencia de seropositividad para virus de la hepatitis B y C en donantes voluntarios de sangre, del Banco de Sangre del Hospital Regional de Temuco, en los últimos 14 meses (diciembre de 1998 a enero de 2000), fue de 0,3% y 0,5%, respectivamente. Estas cifras se pueden considerar bajas si se comparan con algunos reportes europeos y asiáticos que en este tipo de población, comunican prevalencias de hasta 2% para hepatitis C. Esta marcada diferencia podría explicar la escasa asociación de HC con marcadores virales de hepatitis B y C positivos en esta serie. Sin embargo, en Santiago, donde se han reportado algunas series de HC predominantemente en hígados cirróticos o, al menos, con alguna forma de daño hepático crónico10,14,15, la prevalencia de seropositividad para virus C informada en donantes de banco de sangre es del 0,6%29, hecho que evidentemente complica aún más el plantear una hipótesis al respecto.

La mayoría de los pacientes fueron asintomáticos hasta etapas avanzadas de la enfermedad, momento en que se efectuó el diagnóstico. En relación con este punto, se ha descrito que sobre el 60% de los síntomas son secundarios a descompensación de una hepatopatía de base3,27, lo que permite muchas veces en pacientes hepatópatas efectuar un diagnóstico temprano de HC. Este comportamiento no se observó en nuestra serie, por ser la mayor parte de los HC desarrollados en hígados subyacentes normales. De hecho, la causa de consulta más frecuente fue dolor abdominal, lo que nos sugiere que se trata de grandes masas tumorales que causan dolor por distensión de la cápsula de Glisson. La ausencia de antecedentes y serología positiva para hepatitis, y la baja prevalencia de hábito alcohólico observado en esta serie, no hacen más que afirmar la indemnidad del parénquima hepático subyacente en estos pacientes.

Masa palpable es una manifestación rara en series internacionales (1%), siendo el signo principal en nuestros pacientes, la mayoría de los cuales consultaron con un cáncer avanzado. Estigmas de cirrosis son un hallazgo común (84%)27,30,31, sin embargo, nuestros pacientes los presentaron sólo en 13,7%.

Aplicamos a los pacientes estadificación mediante los criterios propuestos por Okuda5 que permiten relacionar algunas características del tumor con evidencias de suficiencia hepática. No obstante, al momento de plantear alguna conducta terapéutica es indispensable conocer el grado de reserva funcional hepática, la que clasificamos según lo propuesto por Child-Pugh9; y, las condiciones generales del paciente, que objetivamos según el PST18, el que además otorga información bastante precisa acerca del pronóstico del paciente3,5. El PST presentó cierta asociación con la clasificación de Okuda, en el sentido que mientras 69% de los pacientes estaban en un PST de II a IV, el 72% de los casos se encontraban en grados II a III de Okuda, con expectativas de supervivencia similares. Esto, se asoció también al diámetro tumoral de la mayor parte de nuestros pacientes, los que portaban tumores de gran tamaño.

El estudio de laboratorio suele ser absolutamente inespecífico, sin embargo, es habitual encontrar elevación de las cifras de fosfatasas alcalinas5,6,27, hecho similar a nuestra serie, en que además se apreció un incremento de las transaminasas, esto último especialmente a expensas de 2 pacientes en los que se produjo necrosis tumoral extensa y rotura del HC a cavidad peritoneal con hemoperitoneo secundario. En gran parte de las series internacionales suele existir positividad para marcadores virales; 66% a 75% para HCV, y 8% a 59% para HbsAg3,32-34, en nuestros pacientes el HBsAg fue positivo sólo en el 7% de los casos, y el HCV fue negativo en todos ellos.

La determinación de alfafetoproteína constituye un parámetro válido en el diagnóstico y seguimiento de pacientes con HC3,34-36. En el 86% de nuestros casos se pesquisó un alza de títulos sobre 20 ng/ml, y 41% sobre los 100 ng/ml; sin embargo, sólo 17% de los pacientes presentaron cifras sobre los 200g/ml, no obstante ningún paciente tuvo títulos superiores a los 400 ng/ml (valor sobre el cual este marcador se considera significativo para el diagnóstico de HC)3,35. Se ha observado que la positividad de este marcador se encuentra en relación con pacientes jóvenes, marcadores virales de hepatitis B positivos y HC de pobre grado de diferenciación37, pero la mayor parte de nuestros casos cursaron con cifras de alfafetoproteína bajas, lo que podría explicarse por tratarse mayoritariamente de HC asentados en hígados previamente sanos y seronegativos para hepatitis B y C.

Desde el punto de vista de las imágenes, se describe que los HC mayores de 5 cm son de patrón ecográfico heterogéneo y no capsulados6,36,38. Por otra parte, tomográficamente el patrón suele ser de un área hipo o isodensa que se hace hiperdensa tras la administración de medio de contraste endovenoso3, hechos que fueron similares a lo observado en esta serie. La validez diagnóstica de ambas pruebas ha sido ampliamente comunicada20-22,24,25,35,36, incluso para HC pequeños (menores de 3 cm de diámetro21), tanto así que se ha llegado a discutir la real utilidad de la punción biopsia a la hora de plantear el diagnóstico de HC22.

Respecto de la terapéutica empleada podemos señalar que en los casos en que se realizó alcoholización intratumoral se obtuvo éxito inicial completo con franca mejoría sintomática, lo que se mantuvo por lapso de 2 meses, momento en el cual se constató un deterioro progresivo e irreversible de los pacientes. Esta modalidad terapéutica da buenos resultados en tumores pequeños3,25, sin embargo, en tumores > 5 cm de diámetro, se presenta como inconvenientes que la distribución del alcohol puede no ser homogénea; que se requiere una gran dosis de alcohol, múltiples sesiones, y que el efecto que se consigue es sólo temporal.

En el sujeto que recibió tratamiento con tamoxifeno, se asistió a una supervivencia libre de síntomas de 1 mes, posterior a lo cual se observó un empeoramiento rápido e irreversible.

En los pacientes sometidos a cirugía resectiva, se logró una supervivencia promedio superior a la estimada para los grados I de Okuda y 0 -II del PST (sin serlos la mayoría de ellos), con una morbilidad mínima (paciente con hepatopatía crónica que presentó descompensación de ésta). Diferente fue lo observado en los pacientes no resecados, cuya supervivencia promedio fue similar a la descrita para los grados III de Okuda y III a IV del PST.

En resumen, se presenta una serie consecutiva de pacientes con HC con algunas características poco comunes entre las que destacan la escasa prevalencia de enfermedad hepática crónica y hábito alcohólico asociado, la negatividad de los marcadores virales de hepatitis vírica, y tumores de gran tamaño con cifras bajas de alfafetoproteína.

Correspondencia a: Dr. Carlos Manterola D, Departamento de Cirugía, Universidad de La Frontera. Casilla 54-D, Temuco, Chile. Fax: 56-45-325741. E-mail: cmantero@ufro.cl

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