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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.9 Santiago set. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000900001 

Exceso de mineralocorticoides
en hipertensos esenciales:
enfoque clínico-diagnóstico

Evidences for mineralocorticoid
excess in essential hypertension

Paola Cortés P, Carlos Fardella B, Eveline Oestreicher C,
Homero Gac E, Lorena Mosso G, Julia Soto M,
Arnaldo Foradori C, Ximena Claverie R, Jessica Ahuad N,
Joaquín Montero L.

Background: Primary hyperaldosteronism is more frequent among subjects with essential hypertension than previously thought. The prevalence, according to local and international evidence could fluctuate between 9 and 10%. Aim: To investigate if subjects with essential hypertension have different aldosterone and renin plasma levels than normotensive subjects. Patients and methods: One hundred twenty five subjects with essential hypertension, not receiving medications for at least two weeks prior to the study and 168 age and sex matched normotensive controls were studied. Blood was drawn between 9 and 10 AM during a sodium free diet to determine plasma aldosterone, plasma renin activity and potassium. Results: Plasma aldosterone was higher in hypertensive subjects than controls (11.6 ± 7.6 and 9.9 ± 5.1 ng/dl respectively; p=0.04). Plasma renin activity was lower in hypertensives than controls (1.42 ± 1.28 and 1.88 ± 1.39 ng/ml/h respectively; p<0.001). Thus, plasma aldosterone/plasma renin activity ratio was higher in hypertensives (13.8 ± 13.5 and 8.3 ± 7.8; p<0.001). A pathological ratio was defined as over 25, corresponding to the mean plus two standard deviations of the control group. Primary hyperaldosteronism was found in 5/125 hypertensives (4%) and 1/168 normotensive subject (0.6%). None had hypokalemia. Conclusions: Subjects with essential hypertension have higher plasma aldosterone and lower plasma renin activity than normal controls. A plasma aldosterone/plasma renin activity over 25 was defined as abnormal. (Rev Méd Chile 2000; 128: 955-61)
(Key-words: Aldosterone; Hyperaldosteronism; Hypertension)

Recibido el 9 de marzo, 2000. Aceptado en versión corregida el 27 de julio, 2000.
Departamentos de Endocrinología, Medicina Interna y Unidad de Laboratorios Clínicos.
Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile.
Trabajo financiado por Proyecto Sociedad Médica de Santiago-Laboratorio Saval y proyecto
Fondecyt n° 1980999.

La hipertensión arterial (HTA) constituye una de las patologías más prevalentes y con mayor impacto en la salud de la población mundial1-3. Sin embargo, la mayor parte de las veces la HTA no reconoce una etiología conocida por lo que se denomina esencial. Este hecho ha motivado la creación de diferentes líneas de investigación tendientes a develar la o las causas que inducen la aparición de HTA.

A pesar del desconocimiento que existe en la patogenia de la HTA se sabe que uno de los mecanismos que regula en forma fisiológica la homeostasis, el equilibrio hidrosalino y la presión arterial son los mineralocorticoides. Estos a través de su acción principalmente renal, son capaces de retener sodio y secundariamente elevar la presión arterial. Así una excesiva producción de mineralocorticoides como ocurre en el hiperaldosteronismo primario (HAP) puede determinar la aparición de HTA. Sin embargo, la prevalencia de esta enfermedad ha sido tradicionalmente considerada muy baja (<1% de la población de hipertensos arteriales) y por ende un mecanismo poco importante en la elevación de la presión arterial de la población general4-6.

En los últimos años, nuevas evidencias indicarían que la prevalencia de HAP o cuadros semejantes sería mucho mayor que la tradicionalmente descrita, comunicándose cifras que oscilan alrededor del 10% de la población de hipertensos7,8. Recientemente, nuestro grupo encontró en hipertensos chilenos una cifra cercana al 9%, usando como screening la medición rutinaria de la actividad de renina (ARP) y de la aldosterona plasmática (AP) así como el cálculo de la relación AP/ARP9,10. En la actualidad se postula que una relación AP/ARP >25 es sospechosa de HAP y una relación > 50 es diagnóstica de esta afección independiente de las cifras de potasio plasmático11-14. Sin embargo, una crítica común a estos estudios ha sido la validez del uso de la relación AP/ARP como screening de HAP dado la ausencia de datos que la validen en una población de sujetos normotensos. Más aún se desconoce si hipertensos presentan mayores niveles de mineralocorticoides (y en particular de aldosterona) que controles normotensos, que permitan explicar la alta incidencia de HAP demostrada previamente.

El objetivo de este estudio fue estudiar las variaciones de AP, ARP y de la relación AP/ARP en hipertensos y normotensos, que permitan demostrar si efectivamente en hipertensos existe una condición de "exceso de mineralocorticoides", y por otra parte establecer patrones de normalidad de la relación AP/ARP que permitan sustentar su uso en el screening del HAP. Los resultados de este estudio son relevantes, ya que aportan datos en una área emergente que apunta a la identificación de un gran número de sujetos con una causa secundaria y potencialmente curable de HTA.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes: Se estudiaron 125 pacientes hipertensos catalogados como esenciales provenientes de dos consultorios de atención primaria dependientes de la Universidad Católica de Chile. A todos los sujetos que ingresaron al estudio se les exigió tener cifras de presión arterial >140/90 mmHg mantenida en al menos 3 determinaciones separadas cada una por una semana de intervalo y ausencia de patologías crónicas que puedan afectar la medición de renina o que provoquen conocidamente hipertensión arterial secundaria, tales como: insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, daño hepático crónico o endocrinopatías. Además, se excluyeron del estudio a aquellos pacientes que se encontraban bajo tratamiento antihipertensivo al menos dos semanas previo al estudio. Como controles se estudiaron 168 sujetos normotensos de edad y sexo semejante al grupo de hipertensos que presentaran cifras de presión arterial <140/80 mmHg, determinadas en al menos 2 ocasiones. Se excluyeron del estudio sujetos con patologías que pudieran afectar la medición de renina. Las características clínicas de la población en estudio se muestran en la Tabla 1. La presión arterial fue determinada con un esfingomanómetro de mercurio. A todos los pacientes se les solicitó consentimiento informado para participar en el estudio de acuerdo a las normas de la Declaración de Helsinki y el protocolo fue aprobado por la Comisión de Investigación de la Universidad Católica de Chile.


Método: Todos los pacientes fueron ingresados a nuestro estudio entre las 9:00 y 10:00 h, después de un ayuno de 12 h. Todos ellos se encontraban en una dieta libre en sodio. Al ingreso se les controló peso y talla. Posteriormente se les colocó un catéter en la vena antecubital y se les dejó en reposo sentado por 10 min, después de lo cual se tomaron muestras de sangre para medir los niveles plasmáticos de sodio, potasio, calcio, albumina, nitrógeno ureico, creatinina y ARP. La aldosterona sérica fue medida por un kit comercial de Diagnostic Products Corp (Los Angeles, California, USA), cuyo valor normal es entre 1-16 ng/dl. El coeficiente de variación intra e interensayo para la AP fue de 5,1% y 7,1% respectivamente. La ARP fue determinada por el método previamente descrito por Menard15 y su valor normal es entre 1-2,5 ng/ml/h, se consideraron niveles bajos de ARP cuando estos eran <0,5 y altos >5 ng/ml/h. El límite inferior de detección de la ARP fue 0,1 ng/ml/h16. El coeficiente de variación intra e interensayo fue de 6,1% y 8,2% respectivamente. Se consideró diagnóstico de HAP la presencia de AP elevada con ARP baja y sugerente de HAP la presencia de una relación AP/ARP >25.

Análisis estadístico: Los valores son expresados como promedio ± desviación estándar. La comparación entre hipertensos y normotensos para las distintas variables en estudio fue realizada mediante la prueba t-student para muestras independientes. Se consideró significativo un valor de p<0,05.

RESULTADOS

Los niveles de AP fueron más altos en hipertensos que en normotensos (11,6 ± 7,6 vs 9,9 ± 5,1; p=0,04) y los niveles de ARP fueron más bajos en hipertensos (1,42 ± 1,28 vs 1,88 ± 1,39; p=0,01). Esto determinó que la relación AP/ARP fuera claramente más alta en hipertensos que en normotensos (13,8 ± 13,5 vs 8,3 ± 7,8; p=0,001). La distribución de los valores de cada una de estas variables se muestran en las Figuras 1, 2 y 3.


FIGURA 1.


FIGURA 2


FIGURA 3

Elevación de AP por sobre los valores de normalidad se detectó en 26/125 (20,8%) hipertensos y en 18/168 (10,7%) normotensos (p=0,02). Se detectaron niveles bajos de ARP en 27/125 (21,6%) hipertensos y en 22/168 (13,1%) normotensos (p=0,05). Se detectaron niveles elevados de ARP en 4/125 (3,2%) hipertensos y en 7/168 (4,8%) normotensos (p 0,67). Elevación de AP con ARP suprimida diagnósticos de HAP, se encontró en 5/125 (4,0%) hipertensos y en 1/168 (0,6%) normotensos (p=0,04). Elevación de AP y ARP sugerente de hiperaldosteronismo secundario se detectó en 2/125 (1,6%) hipertensos y en 2/168 (1,2%) normotensos (p=0,76). Elevación de la relación AP/ARP >25 sugerente de HAP se detectó en 16/125 (12,8%) hipertensos y en 5/168 (2,9%) normotensos (p=0,001). No se detectó la presencia de hipokalemia en hipertensos ni en normotensos.

DISCUSIÓN

Los resultados de este estudio demuestran que los pacientes portadores de una hipertensión arterial catalogada como esencial, presentan niveles de AP y relación AP/ARP significativamente más altos que los de una población control de normotensos. Estos hechos sugieren que en el grupo de hipertensos esenciales existe una condición de "exceso de mineralocorticoides" no diagnosticada previamente.

La detección de niveles elevados de AP en hipertensos esenciales, guarda relación con una reciente publicación de nuestro grupo que demostró una alta prevalencia de HAP en hipertensos9,10, condición que se estima alcanzaría al 10% de la población de hipertensos catalogados como esenciales7,8,14,17,18. En este estudio la condición de HAP se confirmó en 4% de los hipertensos dada la coexistencia de AP elevada y ARP suprimida, sin embargo, una elevación de la relación AP/ARP sugerente de HAP fue detectada en el 12,8% de los pacientes. Estas cifras fueron significativamente más altas que las detectadas en el grupo de controles normotensos, avalando la mayor incidencia de HAP en hipertensos esenciales. La presencia de un hiperaldosteronismo secundario que explique la mayor frecuencia de niveles elevados de AP parece improbable ya que esta condición se detectó en sólo el 1,6% de los hipertensos y no fue significativamente distinta con la encontrada en el grupo de controles normotensos.

En relación al origen del HAP se sabe que la mayor parte de ellos corresponden a hiperplasias no detectadas por métodos radiológicos y minoritariamente a adenomas suprarrenales8,10. La escasa frecuencia de adenomas puede explicar que el hiperaldosteronismo sea menos severo, la ausencia de hipokalemia y con ello el subdiagnóstico. En la génesis de esta hiperplasia se han invocado diferentes mecanismos, que tendrían su origen a nivel de los genes que controlan la síntesis de aldosterona como ocurre en la forma supresible por glucocorticoides19-23. La identificación de estos mecanismos ha posibilitado la instauración de tratamientos específicos que han permitido controlar la hipertensión en casos que habían sido catalogados como refractarios24.

La detección de normotensos con alteraciones bioquímicas sugerentes de HAP, aunque en este trabajo fue infrecuente, merece tenerse en cuenta ya que pudiera corresponder a un estado prehipertensivo de estos sujetos25. En este sentido su seguimiento será de gran importancia para determinar si efectivamente presentan una elevación posterior de sus cifras tensionales o presentan condiciones que contrarrestan el hiperaldosteronismo, como por ejemplo una mayor síntesis de calicreínas u otras sustancias vasodilatadoras.

El segundo objetivo de este trabajo, fue establecer patrones de normalidad de la relación AP/ARP que permitan sustentar su uso en el screening del HAP. En este sentido, nuestro trabajo logra demostrar que una relación patológica es toda aquella >25, validando esta cifra con el estudio de normotensos. En este grupo de sujetos el promedio de la relación AP/ARP fue 8,3 y su desviación estándar de 7,8, esto nos permite determinar que valores por sobre 24, que corresponden al promedio más 2 desviaciones estándar, son patológicos y con ello validan el valor de 25 para el screening del HAP. Usando este criterio es posible aumentar la sensibilidad diagnóstica del HAP, que en este trabajo fue de 4% cuando sólo se analizan las determinaciones aisladas de AP y ARP, pero que sube a más de 12% cuando se considera la relación AP/ARP como criterio de anormalidad. Además el uso de la relación AP/ARP presenta ventajas en relación a la determinación aislada de la AP y de la ARP, ya que su valor absoluto se afecta muy poco con el uso de fármacos antihipertensivos y por ende no requiere la tradicional suspensión por varias semanas de dicha terapia.

En cuanto a los niveles de ARP detectamos una alta frecuencia de hiporreninismo que superó el 20% de los casos de los pacientes hipertensos, siendo significativamente menor para los normotensos. Este hecho no es explicable por diferencias en el aporte de sal de la dieta como queda demostrado por la similitud en la excreción urinaria de sodio de ambos grupos ni por diferencias etarias (Tabla 1). En los hipertensos encontramos que el hiporreninismo puede ser explicado por un HAP en la mitad de los casos, lo que ha sido confirmado en una serie recientemente publicada por nuestro grupo10. El restante 10% quedó en nuestro estudio sin diagnóstico, pero abre una serie de interrogantes acerca del origen de este hecho. En la actualidad se sabe que existen una serie de entidades que podrían explicar este hallazgo ya sea a través de una mayor producción de otros esteroides con actividad mineralocorticoidea26-31 o por defectos en los canales de reabsorción renal de sodio32,33. Esta última alternativa fue recientemente demostrada por nuestro grupo en un grupo reducido de pacientes.

En suma, en este artículo demostramos que hipertensos catalogados como esenciales presentan valores de AP y de relación AP/ARP significativamente más altas que sus controles normotensos, lo que sugiere la presencia de una condición de exceso de mineralocorticoides probablemente secundaria a HAP no diagnosticados. Además se valida una relación >25 como patológica, la cual debiera hacer plantear la sospecha de HTA secundaria.

Correspondencia a: Carlos Fardella Bello. Departamento de Endocrinología, Pontificia Universidad Católica de Chile. Lira 52, 2° piso, Santiago. Fono: 6863095, Fax: 6331457.

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