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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.9 Santiago set. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000000900011 

Eficacia de gemcitabina en cáncer
de vesícula biliar. Experiencia inicial
en cuatro casos

Use of gemcitabine in gallbladder
cancer. Report of four cases

Jorge Gallardo E, Betzabé Rubio L1, Mónica Ahumada O,
Claudio Cortés A.

Surgery continues to be the only curative therapy for gallbladder cancer, but useful in very few patients. Mean survival of patients with gallbladder cancer, that are out of the reach of surgery, is 3 months. The few clinical trials of chemotherapy for this disease, report very low success rates. We report four patients with advanced gallbladder cancer, treated with gemcitabine in an intravenous dose of 1000 mg/m2, given in 30 min, once a week during three consecutive weeks, every 28 days. There was a partial response that lasted 40,3 23,2 weeks with a mean survival of 59,75 17 weeks. One patient survives without evidences of disease after 17 months of the diagnosis of an advanced cancer. In all patients, symptoms were alleviated, functional status and quality of life improved. Toxicity was mild and did not require reduction in doses or delay in therapy. Therefore, this medication deserves further investigation for the treatment of gallbladder cancer. (Rev Méd Chile 2000; 128: 1025-1030).
(Key- words: Chemotherapy, adjuvant; Drug therapy; Gallbladder neoplasms; Gemcitabine).

Recibido el 26 de enero, 2000. Aceptado en versión corregida el 17 de mayo, 2000.
Sección Oncología, Departamento de Medicina y Servicio de Radiología, Hospital Clínico
José Joaquín Aguirre, Universidad de Chile. Departamento Ciencias y Tecnología Farmacéutica,
Facultad Ciencias Químicas y Farmacéuticas, Universidad de Chile.
1 Químico Farmacéutico

El cáncer de vesícula biliar (CVB) es una enfermedad de incidencia creciente en nuestro país, se ha convertido en la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, su tasa de mortalidad aumentó de 9,96/100.000 habitantes en 1988 a 11,6/100.000 habitantes en la actualidad. La relación hombre:mujer es 1:3, afecta principalmente a las mujeres > 50 años, su incidencia aumenta con la edad y alcanza su máxima frecuencia durante la séptima década de la vida1-6.

Se desconoce su etiología, aunque se sabe que existen factores que incrementan el riesgo de CVB: sexo femenino, obesidad, alta ingesta de carbohidratos, todos los cuales están asociados a colelitiasis7. Más del 90% de los casos de CVB coexisten con colecistitis crónica y colelitiasis, la infección biliar con o sin colelitiasis también incrementan el riesgo8,9. Debido a su alta frecuencia en la población amerindia, se supone que existen factores genéticos, (étnicos), relacionados con esta enfermedad.

Debido a la inespecificidad de la sintomatología y la baja efectividad de los métodos complementarios de diagnóstico, el CVB generalmente se detecta en etapas avanzadas; como resultados, menos del 5% de los pacientes están vivos después de 5 años. Los pacientes con etapa clínica III tienen una sobrevida media de 6 meses. Los pacientes con etapa clínica IV, con metástasis peritoneales o hepáticas, tienen una sobrevida promedio, desde el momento de la presentación, de 1 a 3 meses.

Existe un número muy reducido de publicaciones relacionadas con quimioterapia (Qtx), en CVB avanzado. El 5-fluorouracilo (5-FU) y sus derivados han sido las sustancias más ampliamente utilizadas, pero la tasa de respuesta es de sólo 10 a 24%10,11. Los ensayos clínicos de fase II con cisplatino o mitomicina-C informan tasas de respuesta parcial inferior al 10%12-14. Un estudio de fase II reciente, utilizando 5-FU, leucovorina (LV), combinado con metotrexato y epirrubicina no indujo respuestas en 21 pacientes estudiados15. La radioterapia, por otra parte, no ha demostrado beneficio en los pacientes con CVB avanzado16.

Basados en el pronóstico ominoso de la enfermedad y la carencia de alternativas terapéuticas hemos tratado algunos pacientes con CVB localmente avanzado o metastásico con gemcitabina. La elección de este fármaco, se basó en el hecho que este medicamento ha demostrado actividad en cáncer de páncreas, y está aceptado oficialmente por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos para el tratamiento de esta enfermedad17. Como el páncreas y la vesícula biliar comparten igual origen embriológico postulamos que la gemcitabina también pudiera demostrar eficacia contra los CVB avanzados. Comunicamos nuestra experiencia con 4 pacientes con CVB avanzado tratados con gemcitabina.

CASOS CLÍNICOS

Paciente 1: Mujer de 64 años, que en septiembre de 1995 consultó por dolor epigástrico, postprandial, dispepsia, baja de peso de 10 kg en 2 meses y compromiso del estado general. La tomografía computada (TAC) de abdomen demostró un CVB con infiltración de segmentos hepáticos IV y V. El 5 de octubre de 1995 se realizó resección de la vesícula, de las metástasis hepáticas y linfanedectomía. La biopsia (Bp) informó un adenocarcinoma de vesícula con metástasis hepáticas y ganglionares.

Desde octubre de 1995 a febrero de 1996, recibió QTx intraarterial con 5-FU. En marzo de 1996 apareció un nódulo sólido único en el hígado, por lo cual se le realizó una resección quirúrgica y radio-quimioterapia, posteriormente recibió QTx con 5-FU/LV. En la TAC de octubre de ese año aparecieron nuevas lesiones hepáticas y en diciembre se efectuó una nueva resección quirúrgica. Siguió en controles periódicos y en mayo de 1997 se encontró nuevas metástasis hepáticas. Un mes más tarde se le indicó terapia con gemcitabina 1.000 mg/m2 vía endovenosa administrada en 30 min semanal por 3 semanas seguidas, cada 28 días. Durante el tratamiento se mantuvo en buenas condiciones generales, se reintegró a su trabajo y continuó con Qtx hasta abril de 1998 completando 10 ciclos, fecha en que se detectó progresión de enfermedad por TAC de abdomen y CA 19-9 (394 U/mL). En los meses siguientes padeció aumento de ictericia, ascitis y aumento del CA 19-9 (555 U/mL). La paciente falleció en agosto de 1998.

Paciente 2: Hombre de 44 años, sin antecedentes mórbidos de importancia, consultó en mayo de 1998 por molestias digestivas vagas, se le realizaron múltiples exámenes, entre ellos, una endoscopia digestiva alta que mostró una úlcera duodenal activa, una ecotomografía (ECO) abdominal que comprobó una colelitiasis y una masa tumoral hepática adyacente al fondo vesicular, la TAC de abdomen mostró una lesión infiltrativa hepática, sólida, en continuidad con la vesícula, adenopatías del hilio hepático y de la región retropancréatica. El 6 de julio de 1998 se realizó una laparotomía exploradora con biopsia hepática que confirmó las metástasis hepáticas y un adenocarcinoma vesicular.

En julio de 1998, comenzó su tratamiento con gemcitabina, en esquema previamente descrito. Después de 2 meses se realizó una ECO abdominal que mostró una reducción de masas de 90 mm a 38 mm en su diámetro mayor. Continuó con gemcitabina y en octubre de 1998 padeció de distensión abdominal y dolor intenso en hipocondrio izquierdo, el hemograma mostró una trombocitosis (1.132.000 /uL) que se consideró como probable reacción adversa a medicamento y se hospitalizó con diagnóstico de probable infarto esplénico. Se trató con aspirina en dosis bajas y morfina como analgésico. El dolor cedió rápidamente y el hemograma a las 48 h mostró 400.000 plaquetas/uL. El paciente siguió con QTx, pero en diciembre de 1998 presentó mayor compromiso del estado general, tos seca, dolor en hipocondrio derecho. La radiografía de tórax mostró múltiples nódulos en ambos campos. La TAC de tórax y abdomen confirmó progresión de enfermedad, por lo que se suspendió la QTx durante el VI ciclo. El paciente continuó con terapia paliativa y falleció el 15 de enero de 1999.

Paciente 3. Hombre de 37 años, con antecedentes de cólico biliar a repetición, colelitiasis diagnosticada 6 años antes y consumo de alcohol moderado durante los fines de semana por 20 años. En diciembre de 1997, presentó un cuadro de dolor intenso en hipocondrio derecho que se irradiaba a la región dorso lumbar y una baja de peso no cuantificada. Una TAC de abdomen mostró la vesícula con paredes engrosadas y mal delimitadas con cálculos en su interior, linfonodos en el hilio hepático, el tronco celíaco, retroperitoneales e intercavo-aórtico. El 22 de diciembre de 1997, se le realizó una laparotomía exploradora con colecistectomía tradicional y resección parcial del tumor, la Bp informó un adenocarcinoma mal diferenciado mucocelular, transmural con permeación vascular. En los días siguientes evolucionó con un dolor intenso en flanco derecho y región dorso lumbar requiriendo analgesia con morfina. Se realizó una TAC de abdomen la cual demostró presencia de tumor medible y el 9 de enero de 1998 inició tratamiento con gemcitabina, en dosis y esquema ya descrito. Al finalizar el III ciclo disminuyó significativamente la necesidad analgésica y a partir del V ciclo ésta se suspendió y el paciente reinició sus actividades laborales como mecánico. Después del VIII ciclo se suspendió la Qtx, pero reapareció el dolor, la adinamia y la anorexia, síntomas que disminuyeron al reiniciar el tratamiento. En diciembre de 1998, aumentó el dolor abdominal, pero continuó con QTx, completó XIV ciclos con gemcitabina. En febrero continuó su deterioro, en el examen físico presentó una baja de peso de 5 kg en 1 mes, masa palpable en el epigastrio, aumento del dolor abdominal, se trató con opiodes en infusión continua. El paciente falleció en marzo de 1999.

Paciente 4. Mujer de 64 años, que en agosto de 1998 consultó por un cuadro de 3 meses de evolución de dolor abdominal epigástrico, postprandial, y dispepsia. Se le realizó una TAC de abdomen que demostró un CVB de gran volumen con infiltración hepática y mútiples adenopatías intercavo aórtica (Figuras 1A y 1B). En septiembre 1998 fue operada, en otra institución, se realizó una colecistectomía y resección de las metástasis hepáticas, más linfanedectomía parcial por irresecabilidad de las adenopatías. La Bp. informó un adenocarcinoma de vesícula con metástasis hepáticas y ganglionares.


Evaluada por nosotros en octubre de 1998, la TAC de abdomen y pelvis de ese momento informó un tumor en el lecho hepático y adenopatías intercavo aórticas (Figura 2A). Desde ese mes recibió gemcitabina en dosis e intervalos ya mencionados, y se realizaron los controles cada 2 meses con TAC. La lesión del lecho tumoral desapareció al 4to mes y las adenopatías se redujeron paulatinamente de tamaño. Durante la terapia se mantuvo en buenas condiciones generales. Después de 9 meses de QTx se reintervino quirúrgicamente, se extirpó dos nódulos intercavo aórticos, uno de los cuales contenía focos de células malignas en tanto que el otro sólo células inflamatorias. En el área retropancreática se detectó un nódulo de aspecto tumoral que no pudo ser extirpado. Reexaminada nuevamente con TAC de abdomen y pelvis se encuentra solo un nódulo de 8mm, que podría corresponder a persistencia de enfermedad o a otra causa. Después de la resección quirúrgica se realizó radio-quimioterapia adyuvante basada en 5-FU. En los controles clínicos posteriores y en la TAC de abdomen y pelvis realizada en diciembre de 1999 se encuentra en iguales condiciones (Figura 2B).


DISCUSIÓN

En el primer caso se trata de una paciente que se presentó con un tumor localmente avanzado, con compromiso hepático y que recibió 3 formas de QTx basadas en 5-FU, una de ellas concomitantes con RTx. A pesar de las terapias previas, con el tratamiento con gemcitabina se observó una reducción del tamaño tumoral, acompañada de mejoría en las condiciones generales y no padeció de síntomas importantes secundarios al tratamiento lo cual le permitió reincorporarse a su trabajo. El efecto terapéutico se mantuvo por 10 meses.

El segundo paciente padecía de un tumor con extenso compromiso del estado general, que después de sólo 2 meses de terapia redujo el tamaño del tumor y esto fue acompañado de una mejoría sintomática. En este caso el efecto terapéutico de la gemcitabina se prolongó por 4 meses. El tercer paciente, como el previo padecía de una enfermedad muy avanzada y desde el inicio de la terapia se observó mejoría significativa de sus síntomas, en particular es notoria la reducción progresiva del dolor por lo cual suspendió morfina y redujo los otros analgésicos, paralelamente el paciente pudo realizar trabajos pesados y deportes. La reducción de los síntomas se correlacionó estrechamente con la disminución del tamaño del tumor observada en los controles con TAC a los 2 y 4 meses de tratamiento. A partir de ese momento el paciente se mantuvo estable, y sólo comenzó a empeorar después de 11 meses de terapia.

La cuarta paciente constituye un caso excepcional en nuestra práctica cotidiana, después de 14 meses de haber iniciado una quimioterapia para CVB se encuentra sin evidencia clínica y probablemente sin evidencia radiológica de enfermedad. En condiciones habituales se habría considerado como una paciente con una enfermedad fuera de alcance terapéutico. Su mejoría con quimioterapia se observó desde los primeros controles y fue progresiva.

Los pacientes corresponden a 4 casos con CVB etapa clínica avanzada por lo que sus pronósticos eran muy desfavorables, según las series chilenas su pronóstico de sobrevida era en promedio de 1 a 3 meses. Sin duda que frente a esta situación desesperada, con pacientes relativamente jóvenes es posible tener distintas opiniones acerca de qué hacer y muchos especialistas consideran esta situación clínica fuera de alcance terapéutico. En nuestro caso seleccionamos adecuadamente algunos pacientes para ofrecerles un tratamiento como el mencionado.

A lo largo del tratamiento quimioterápico evaluamos a lo menos dos elementos importantes: efectividad antitumoral y toxicidad provocada por el medicamento. La efectividad antitumoral la evaluamos con TAC cada dos ciclos, y en caso de disminución significativa del tamaño tumoral y toxicidad aceptable, continuamos con la terapia por dos ciclos más realizando una nueva evaluación de la respuesta tumoral. Si en las evaluaciones se encontrara estabilización de enfermedad, consideramos mas intensamente la calidad de vida y estadio funcional del paciente, si éstas han mejorado, entonces continuamos el tratamiento por dos ciclos más, pero si la calidad de vida empeorase, entonces interrumpimos la QTx. Asimismo si se detecta progresión de enfermedad la conducta adecuada es cambio de la terapia. En estos 4 casos se objetivó, por TAC y/o ECO abdominal, una reducción significativa del tamaño del tumor.

La calidad de vida en estos pacientes, sin tratamiento, esta caracterizada por dolor, ictericia, prurito, anorexia, astenia, adinamia, náuseas y vómitos. Nuestros pacientes tuvieron disminución del dolor y la capacidad funcional de ellos aumentó. La toxicidad causada por la gemcitabina fue leve, ninguno tuvo toxicidad de larga duración o crónica. La terapia no debió suspenderse y tampoco fue necesario disminuir dosis por toxicidad, lo que confirma que las dosis empleadas de gemcitabina están en el rango adecuado, o que podrían emplearse dosis aún mayores. Las dosis que se utilizaron fueron las aceptadas por la FDA para tratar el cáncer de páncreas17. La disminución de los síntomas de enfermedad y la escasa toxicidad permiten afirmar que la calidad de vida de estos pacientes mejoró.

En un resumen publicado con esta terapia18, se observó respuesta parcial en 7 de 14 pacientes y ningún paciente presentó respuesta completa. Aunque el objetivo de cualquier tratamiento es lograr la desaparición de la enfermedad, los resultados que se obtuvieron parecen ser altamente interesantes, ya que una tasa de respuesta de 50% rara vez se encuentra al tratar cáncer del tubo digestivo. Como mencionamos anteriormente los resultados de estudios previos en CVB han informado tasas de respuesta muy bajas, inferiores a 25%, e incluso 0%10-16. Estos resultados tan magros han llevado a considerar a algunos investigadores a esta enfermedad como un cáncer resistente a la QTx.

En el resumen mencionado se encontró 7 pacientes que, a pesar de presentar CVB etapa IV, han sobrevivido más de 22 semanas, lo cual se observa rara vez, en la evolución natural de la enfermedad, en terapias paliativas u otros esquemas de QTx. En nuestra experiencia previa, con QTx basada en 5-FU, el promedio de vida solo llegó a 16 semanas19. Existe una publicación de otro caso clínico, una mujer con CVB tratado con poliquimioterapia, que tuvo progresión de enfermedad y al ser cambiado a gemcitabina tuvo mejoría significativa20.

En cuanto a la jerarquía de los beneficios en oncología, existen muchos índices de eficacia que se reportan en ensayos de quimioterapia, ellos son: sobrevida global, sobrevida libre de progresión, tasa de respuesta, (con una creciente relevancia en el reconocimiento de la utilidad de la estabilización de enfermedad), y calidad de vida. La mayor importancia se le da a la sobrevida global y esto nos conduce a la pregunta de ¿Cuánto tiempo se debe prolongar la sobrevida para que este efecto sea considerado clínicamente útil?. En el Reino Unido se considera que una prolongación de al menos 3 meses o más, es relevante en el caso de pacientes con enfermedad avanzada21. En el caso de esta serie de pacientes la sobrevida está muy por encima de lo que se observa en pacientes no tratados. En nuestra propia experiencia con QTx basada en 5-FU, el promedio de vida alcanzó a sólo 4 meses19. Una conclusión definitiva en este aspecto sólo se puede lograr comparando un grupo de pacientes tratados con gemcitabina versus otro grupo tratado con la otra "mejor terapia", la cual es hasta ahora sólo medidas paliativas tales como analgesia, soporte nutricional, etc. Estos resultados nos parecen altamente prometedores, por ello debemos completar a la brevedad el estudio con un número adecuado de pacientes y un seguimiento más prolongado. Parece poco probable que este medicamento produzca curación en etapas avanzadas de la enfermedad, sin embargo, el efecto terapéutico podría llegar a ser superior al efecto de 5FU/LV en cáncer de colon y al de cisplatino/etopósido, en cáncer de pulmón; terapias que muchos consideran tratamientos estándar en esas enfermedades.

Estos resultados positivos indican que el CVB si es sensible a la QTx y que otras drogas como taxotere, paclitaxel, oxaliplatino y navelbina, entre otras, deben ser probadas en esta enfermedad. Si se confirman estos resultados, la gemcitabina debería ser estudiada, además asociada a otros fármacos o concomitante con RTx, (con los mismos criterios y estrategias como se está investigando en cáncer de páncreas) y, por supuesto, se deberá aplicar en etapas más tempranas de la enfermedad.

Correspondencia a: Dr. Jorge Gallardo E. María Luisa Santander 519, Providencia, Santiago-Chile. E-mail: Jgallard@ns.hospital.uchile.cl

Agradecimientos:
A Laboratorio Eli Lilly Chile por las drogas de quimioterapia aportadas.

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