Uso de anfotericina B en mezcla lipídica: ¿previene la toxicidad de la droga en pacientes críticos? Use of amphotericin B as lipid emulsions to decrease its toxicity in critical patients Glenn Hernández P, Fernando Altermatt C1, Francisca Bernucci P2, Darwin Acuña C2, Felipe Apablaza E2, Felipe Valenzuela P2, Alvaro Lefio C2, Carlos Pérez C, Guillermo Bugedo T, Luis Castillo F.

Background: Amphotericin B is efficacious for the treatment of systemic candidiasis, however it has potentially serious toxic effects. Administration as lipid emulsions has been advocated to decrease its toxicity. Aim: To compare the safety and tolerance of amphotericin B administered as lipid emulsion or dissolved in dextrose in water. Patients and methods: Forty five patients with confirmed or highly suspected systemic candidiasis were studied. Between January 1996 and June 1997 amphotericin B was administered in dextrose in water to 17 patients (group 1). Between July 1997 and December 1998, the drug was delivered in lipid emulsions (Intralipid, group 2). Clinical and laboratory parameters (serum creatinine, urea nitrogen and potassium), were assessed daily. Results: Both treatment groups were clinically comparable and had the same survival. Accumulative amphotericin B dose administered was 343.2 ± 197 and 414.6 ± 518 mg respectively. Hypokalemia was more frequent in group 2 (52 and 25 % respectively, p < 0.05). There were no differences in the outcome of renal function or other adverse reactions. Conclusions: Administration of amphotericin B as lipid emulsions did not reduce its toxicity in critical patients (Rev Méd Chile 2000; 128: 1101-07).
(Key-words: Adverse effects; Amphotericin B; Antibiotics, antifungal, Drug toxicity)

Recibido el 18 de enero del 2000. Aceptado en versión corregida el 11 de agosto del 2000.
Presentado en "XII European Congress on Intensive Care Medicine", Berlín, Alemania .
Octubre 1999.
Programa de Medicina Intensiva y Departamento de Medicina, Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad Católica de Chile.
¹ Becado de Anestesia.
² Alumnos de Medicina.

La anfotericina B ha sido la terapia estándar de las micosis sistémicas durante los últimos 40 años^1,2. Su eficacia clínica no ha podido ser superada, pese a la aparición de antifúngicos más modernos como el fluconazol. A pesar de lo anterior, el uso de anfotericina B es motivo de preocupación debido a que induce una variada gama de reacciones adversas a medicamentos (RAM)³. Dentro de estas RAM, se incluyen algunas inmediatas, como fiebre, calofríos, náuseas, vómitos y cefalea. Más infrecuentemente, se ha informado la aparición de shock anafiláctico, arritmias cardíacas, falla hepática, mialgias y convulsiones³.

Existe otro grupo de RAM que se presenta después de administraciones repetidas de la droga, y que pueden ocurrir a partir de la primera semana de tratamiento, tales como hipokalemia, hipomagnesemia y toxicidad medular³.

Quizá el efecto adverso más conocido y temido de la droga es la disfunción renal, manifestada por una disminución de la filtración glomerular y de la capacidad de concentración tubular. Inicialmente, este daño sería desencadenado por un efecto vasoconstrictor directo en las arteriolas aferentes, reduciendo el flujo glomerular y tubular. También puede producir acidosis tubular renal. La función renal puede regresar a lo normal varias semanas después de cesado el tratamiento, o bien, evolucionar a una falla renal irreversible³.

Recientemente, se han desarrollado formulaciones lipídicas de anfotericina B que tendrían la ventaja de un margen de dosificación mayor y con menos efectos adversos. Todas las preparaciones tienden a acumularse preferentemente en el sistema reticuloendotelial, a diferencia de la anfotericina B convencional que lo hace en el riñón. En comparación con anfotericina B, existiría un mayor porcentaje de éxitos terapéuticos en micosis invasivas graves, por lo que la Food and Drug Administration (FDA) aprobó su uso para los casos de aspergillosis invasivas refractarias a terapia convencional^3-5.

El elevado costo de estas formulaciones lipídicas de anfotericina B, sin embargo, obligó a la búsqueda de otras alternativas como el mezclar la droga con emulsiones de lípidos, usadas en la práctica de nutrición parenteral (Intralipid®).

Existen algunos trabajos prospectivos y randomizados que han evaluado el potencial efecto protector de la mezcla lipídica respecto a la infusión con glucosa^6-9, aunque de ellos, sólo dos se efectuaron en pacientes críticos internados en una Unidad de Tratamiento Intensivo (UTI)^8,9. Trabajos europeos muestran buenos resultados en el tratamiento de infecciones por Candida en pacientes VIH (+) y oncológicos. Potencialmente, sin embargo, estas mezclas podrían tener problemas⁹. La anfotericina B no se mezcla en forma homogénea en emulsionados de lípidos en comparación con glucosa, lo cual podría afectar su actividad in vivo. Es por ello, que la FDA no ha aprobado esta formulación para su uso rutinario en clínica.

El objetivo de nuestro trabajo fue comparar la tolerancia y seguridad de la infusión de anfotericina en ambos tipos de solución en una población de pacientes críticos con candidiasis sistémica demostrada o probable.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Desde enero de 1996 a diciembre 1998, 45 pacientes críticos admitidos a la Unidad de Terapia Intensiva Quirúrgica del Hospital Clínico de la Pontificia Universidad Católica de Chile fueron tratados con anfotericina B por una candidiasis sistémica confirmada por hemocultivos positivos, (n= 31) o con "alta sospecha". La alta sospecha se planteó en pacientes de riesgo para candidiasis, con fiebre persistente o falla multiorgánica progresiva, a pesar del uso de antibióticos de amplio espectro, y con aislamiento de Candida en cultivos de expectoración, orina y/u otros fluidos corporales. La mayoría de ellos tenían, además, antigenemia para Candida positiva en sangre.

Grupos. Desde enero de 1996 a junio de 1997 (Grupo I, n= 17), la anfotericina B en dosis de 0,2 a 0,5 mg/kg/día, fue preparada en 250 ml de glucosa al 5% y administrada en infusión continua en 8 a 12h. Desde julio 1997 a diciembre 1998 (Grupo II, n= 28), la anfotericina B fue preparada en 250 ml de Intralipid® al 10% y administrada de la misma manera.

Todos los pacientes que iniciaban la terapia con anfotericina B eran sometidos a un manejo estandarizado, que incluía el aporte de potasio necesario para llevar la kalemia hasta 4 mEq/l antes de iniciar la terapia y controles diarios de electrolitos plasmáticos, además de nitrógeno ureico sanguíneo (NUS) y creatinina. Al aporte basal de potasio, se agregaban suplementos cada vez que el K disminuía de 3,5 mEq/l. El manejo contemplaba, además, aportes suplementarios de volumen y suspensión de diuréticos en caso de aumento de la creatinina sérica.

Fueron registrados a partir de la ficha clínica datos demográficos e infectológicos; APACHE II; y características de la terapia, como indicación, dosis diaria y total, y RAM asociados a la infusión. Se consignó, además, la evolución diaria de potasemia, bicarbonato, creatinina plasmática y NUS. Se registró terapias dialíticas y uso concomitante de otros nefrotóxicos como vancomicina, aminoglicósidos o ciclosporina.

El trabajo fue revisado y aprobado por el Comité Científico del Programa de Medicina Intensiva de la Facultad de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

Análisis estadístico. Los resultados se expresan como promedio ± DS. Se usó la prueba t de Student pareado o no pareado o prueba de chi cuadrado.

RESULTADOS

Ambos grupos fueron comparables en edad, sexo, peso, sobrevida y puntaje APACHE II (Tabla 1). Los principales diagnósticos se muestran en la Tabla 2, sin diferencias intergrupales y con una mortalidad de 40%.

La terapia con anfotericina B se inició en forma empírica en 20 casos y dirigida por un cultivo positivo a Candida en 31 pacientes. La dosis máxima diaria de anfotericina fue de 0,5 mg/kg. La dosis acumulativa de anfotericina B administrada en el Grupo I fue de 343,2 ± 197,9 mg, y de 414,7 ± 518,7 mg en el Grupo II. La duración promedio del tratamiento fue de 12 días para ambos grupos (Tabla 3).

Treinta y seis pacientes (80%) recibieron al menos una droga nefrotóxica adicional mientras se trataban con anfotericina, y ocho (18%), requirieron diálisis en algún momento de su evolución intra UTI, aunque siempre antes del inicio de la terapia.

La hipokalemia (potasemia < 3 mEq/l) fue más frecuente en el grupo II (52 vs 24%; p < 0,05), aunque no hubo diferencias en su severidad o en los suplementos totales de potasio requeridos (Tabla 4).

Tampoco hubo diferencias intergrupales significativas en los valores de hematocrito, bicarbonato, creatinina plasmática o NUS, al comparar los valores basales al inicio de la terapia con anfotericina vs los valores al finalizar el tratamiento, como se muestra en la Tabla 4. En dicha tabla fueron excluidos, los ocho pacientes que requirieron diálisis.

Reacciones adversas a la infusión de la droga como fiebre, calofríos o hipotensión se presentaron en 8 pacientes del grupo I (47%) y en 14 del grupo II (50%) (diferencia no significativa).

DISCUSIÓN

El uso de anfotericina B en emulsión lipídica, no demostró ventajas comparativas en términos de menores RAM con respecto a la infusión en glucosa, en nuestra población de pacientes críticos. No se observó diferencia favorable en la disfunción renal o en la kalemia. Incluso se observó una menor incidencia de hipokalemia en el grupo con glucosa. Es destacable, además, que ambos grupos tuvieron la misma mortalidad y duración de terapia con la droga. Nuestros resultados no apoyan un eventual rol protector para la mezcla lipídica.

La mayoría de nuestros pacientes padecía de graves enfermedades de base como cáncer, eran portadores de algún trasplante hepático o medular, o de enfermedades agudas severas como sepsis abdominal, pancreatitis aguda, politraumatismo o falla respiratoria. Estas condiciones predisponen a infecciones oportunistas de diversa naturaleza, entre las cuales está la candidiasis sistémica. La mortalidad del grupo de alrededor de 40%, fue acorde con puntajes APACHE II promedio de 17 y 23, reflejando la gravedad de su condición. Esto es refrendado, además, por la disfunción renal existente al inicio de la terapia con anfotericina B. con una creatinina sérica de alrededor de 2 mg% en ambos grupos. La mortalidad está dentro de los estándares internacionales y al igual que en otros trabajos^6-9, no fue influenciada por la forma en que fue administrada la anfotericina B.

La demostración o fuerte sospecha de candidiasis sistémica en estos pacientes debe llevar al inicio rápido de una terapia con anfotericina B que se da con frecuencia en un contexto desfavorable de insuficiencia renal preexistente, lo que eventualmente puede aumentar la morbilidad de la droga. Sin embargo, no observamos un efecto claro de la droga en tal sentido. De hecho, ningún paciente debió iniciar diálisis después de comenzada la terapia con anfotericina B y si bien, la creatinina sérica aumentó en algunos, en todos los sobrevivientes disminuyó más tarde, pese a continuar la terapia con el antimicrobiano.

La hipokalemia no fue severa. Como en nuestra Unidad existe una conducta profiláctica de administración de potasio hasta lograr niveles de 4 mEq/l en todos los pacientes que inician anfotericina B, los suplementos extraordinarios requeridos posteriormente fueron menores a 50 mEq/día en ambos grupos, sin diferencias entre ellos.

Diversos trabajos han comparado la infusión de anfotericina B en solución glucosada o mezclada en lípidos, pero sólo dos lo han hecho en pacientes críticos.

Sorkine y cols⁸ reportaron un estudio prospectivo, controlado y randomizado comparando ambas modalidades de terapia en 60 pacientes de UTI con infección por Candida confirmada o sospechada. Los pacientes recibieron l mg/kg/día de anfotericina B administrada en glucosa o lípidos. En este estudio, se excluyó a los pacientes con creatinina sérica basal > de 1,6 mg/dl o hipokalemia basal < 3,0 mEq/l. Las dosis medias acumulativas fueron de 535 y 642 mg, respectivamente, en ambos grupos y con una duración de la terapia de 8 a 12 días. No se observó ningún caso de hipokalemia bajo 3,0 mEq/l; empero, el grupo con glucosa requirió 120 mEq/ día de aporte promedio contra 85 mEq/día en el grupo lípidos. Los pacientes con mezcla lipídica presentaron una incidencia más baja de nefrotoxicidad, con alzas de creatinina en 6 (20%) de los pacientes contra 20 (66,7%) en el grupo glucosa. En este trabajo, se observó una tendencia a la trombocitopenia en el grupo con mezcla lipídica. El APACHE II de los pacientes en este estudio fue similar al nuestro.

El otro estudio en pacientes críticos corresponde a Barquist y cols⁹, quienes compararon la administración de la droga de dos maneras: 0,5 mg/kg/día en solución glucosada ó 1 mg/kg/día en solución lipídica, pretendiendo probar el punto de que con emulsión lipídica se puede administrar una dosis más alta y con igual tolerancia. El estudio fue prospectivo y randomizado involucrando 27 pacientes de UTI. No se registró APACHE II. Al igual que en el trabajo anterior, Barquist excluyó a pacientes con disfunción renal de base. El estudio mostró una mejor preservación del aclaramiento de creatinina intratratamiento en el grupo lípidos, pese a utilizar dosis más altas de anfotericina B. La mortalidad y otros criterios de evolución fueron similares.

Existen otros estudios fuera del ambiente de UTI. Por ejemplo, Schoffski6 evaluó el uso empírico de anfotericina B en glucosa o lípidos en forma prospectiva y randomizada en 51 pacientes neutropénicos con cáncer. Se usó 0,75 mg/kg/día de la droga, administrada por 8 días consecutivos y luego, en días alternos. La dosis acumulativa de anfotericina B fue de 513 vs 489 mg y los días de terapia de 11,3 vs 9,9 días; sin diferencias en estos valores. No hubo diferencias en los efectos sobre la función renal. Hubo reducciones progresivas del potasio plasmático en ambos grupos, pero sin diferencias intergrupales. El grupo glucosa requirió, sin embargo, suplementos de potasio significativamente mayores que el grupo lípidos. Este trabajo comunicó una incidencia mayor de insuficiencia respiratoria intratratamiento en el grupo lípidos, lo que en definitiva, haría a esta terapia más riesgosa que usar anfotericina sólo con glucosa, en opinión de los autores.

En un trabajo prospectivo y randomizado en 22 pacientes con SIDA y candidiasis oral, Chavanet y cols⁷ administraron anfotericina B, 1 mg/kg como infusión de 1h por 4 días consecutivos. Todos los pacientes tenían creatinina sérica basal menor a 1,3 mg/dl al comienzo de la terapia. Hubo deterioro funcional renal en siete de once pacientes con glucosa contra sólo uno de once con lípidos. En este trabajo, no hubo correlación entre la dosis acumulativa de anfotericina y nivel sérico de creatinina para el grupo global.

Los trabajos anteriores discrepan en el potencial efecto protector de la mezcla de anfotericina B con lípidos. Uno de ellos, no sólo no muestra beneficio alguno, sino que insinúa un riesgo, al observarse algún grado de insuficiencia respiratoria. En los otros trabajos, se aprecian diferencias intergrupales significativas en las alzas de creatinina, pero que son de dudoso valor clínico, pues no llevaron a un mayor requerimiento de diálisis. En nuestra experiencia, la creatinina sérica después de un aumento inicial, desciende en los sobrevivientes.

Los trabajos citados si bien corresponden a ensayos prospectivos, controlados y randomizados, adolecen del defecto de presentar pacientes sesgados en la medida de los requerimientos del estudio. Por ejemplo, no se incluyeron pacientes con insuficiencia renal de base. En la práctica clínica de UTI, sin embargo, es frecuente que los pacientes en quienes se inicia anfotericina B, tengan varios días o semanas de estadía en la unidad y que siendo portadores de sepsis arrastradas, padezcan de diversos grados de disfunción renal al momento de iniciar la droga. Esto sin considerar que, además, dichos pacientes reciben con frecuencia otros nefrotóxicos, como lo demostramos en nuestra experiencia.

Sólo dos de dichos trabajos corresponden a pacientes genuinamente de UTI y sólo uno evalúa la gravedad por puntaje de APACHE II.

En nuestro trabajo, 8 pacientes requirieron diálisis antes de iniciar la terapia con anfotericina. Excluyendo a dicho grupo, varios de los pacientes restantes tenían algún grado de disfunción renal, lo que se expresa en creatininas basales de 1,5 y 1,4 mg/dl en promedio, pero hasta 3,1 mg/dl en algunos casos. Es notable que anfotericina B, aplicada a dicha población en una dosis diaria de hasta 0,5 mg/kg y dosis acumulativas en general, menores a 500 mg, no empeoró la situación renal. Ello está demostrado por la no variación significativa de la creatinina inicial vs final, incluso en un contexto donde cuarenta de los 45 pacientes, recibían concomitantemente otro nefrotóxico como vancomicina o aminoglicósidos.

Las reflexiones anteriores no deben llevar a una idea de falsa seguridad o permisividad en el manejo de la droga. Anfotericina B es un medicamento que requiere experiencia y cuidado en su manejo. Un incorrecto uso o monitoreo puede llevar a efectos adversos muy graves. Sin embargo, nuestro trabajo apunta a que en caso de ser requerida, la droga puede ser empleada incluso en pacientes con diversos factores de riesgo para falla renal. Como no hay muchas comunicaciones respecto del uso de Anfotericina B en esta situación, podemos quizás especular en que el manejo óptimo de la reanimación, de la perfusión, el ajuste sistemático de la dosis de nefrotóxicos midiendo niveles plásmaticos cuando ello es posible, influye en una baja incidencia de deterioro renal en pacientes críticos sometidos a terapia con anfotericina B. Ello es también sugerido en el estudio de Barquist⁹. También podríamos señalar que el uso de una mezcla lipídica de la droga, no tuvo ninguna influencia sobre la incidencia de los RAM evaluados. Éstos RAM corresponden a valores objetivos de laboratorio clínico, lo que afirma su validez.

¿Es posible que el sólo manejo de un paciente en una UTI moderna con preocupación por la correcta reanimación, reposición de potasio y electrolitos, etc. pueda influir en minimizar las RAM y que en este contexto, la mezcla lipídica, no agregue protección? Datos de la literatura sugieren en efecto, que la hipotensión, la depleción de volumen intravascular y la falla renal preexistente, pueden aumentar la incidencia o gravedad de la injuria renal producida por anfotericina B. Por ejemplo, ratas deprivadas de sal desarrollan más nefrotoxicidad que ratas hipervolémicas¹⁰. También se ha comunicado anecdóticamente que el aporte diario de un litro de solución salina puede disminuir la nefrotoxicidad en algunos pacientes¹¹, lo que luego fue confirmado en un estudio randomizado y prospectivo¹².

Concordando con lo anterior, merece destacarse la notable baja incidencia de hipokalemia severa en ambos grupos. El promedio de potasio más bajo fue de 3,24 mEq/l. Sólo 19 pacientes tuvieron una medición de K bajo 3 mEq/l en algún momento de su terapia y sólo 5 (9%) de ellos, presentaron este problema por más de un día.

No hubo en general, diferencia significativa en ninguno de los parámetros analizados intergrupalmente, lo que no apoya un supuesto rol protector para los lípidos en nuestra población. Ello debe llevar a reflexionar sobre esta práctica, dado el costo de las emulsiones lipídicas o incluso reportes sobre potenciales RAM como en los trabajos de Sorkine y Schoffski.

Debe señalarse que, en general, nuestros pacientes eran críticos no neutropénicos y fueron tratados con una dosis de hasta 0,5 mg/kg día de anfotericina B, a diferencia de los otros trabajos citados, donde se empleó una dosis de entre 0,75 a l mg/kg. En todo caso, las dosis empleadas en nuestro trabajo corresponden a lo más utilizado en pacientes de UTI para la terapia de candidiasis sistémicas¹³. Dosis mayores a éstas debieran reservarse para casos de mucormicosis o aspergillosis invasivas. Dosis de hasta 0,5 mg/kg/día serían bien toleradas en pacientes críticos aún con disfunciones orgánicas de base, si se es cuidadoso en mantener la volemia, prevenir o tratar agresivamente los episodios de hipokalemia, entre otras medidas. Históricamente la toxicidad de anfotericina habría ido disminuyendo gracias a este manejo más preventivo⁹.

En conclusión, la administración de anfotericina B en lípidos en nuestra población, no confirió ventajas en términos de toxicidad, observándose incluso una mayor incidencia de hipokalemia de dudoso significado clínico en el grupo con glucosa. Tampoco hubo diferencias en la mortalidad de ambos grupos. Estos resultados no respaldan el uso de la mezcla lipídica en pacientes críticos en quienes se administre la droga en dosis de hasta 0,5 mg/kg/día. Futuros estudios deberán confirmar su eventual utilidad en pacientes que requieran dosis más altas de la droga como sugiere Barquist⁹.

Correspondencia a: Dr. Glenn Hernández. Hospital Clínico Universidad Católica de Chile, PO Box 114-D. Santiago de Chile

REFERENCIAS

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6. Schoffski P, Freund M, Wunder R, Petersen D, Kohne CH, Hecker H et al. Safety and toxicity of amphotericin B in glucose 5% or intralipid 20% in neutropenic patients with pneumonia or fever of unknown origin: randomized study. Brit Med J 1998; 317: 379-84.

7. Chavanet P, Garry I, Charlier N, Caillot D, Kisterman JP, D’Athis M et al. Trial of glucose versus fat emulsion in preparation of amphotericin for use in HIV infected patients with candidiasis. BMJ 1992; 305: 921-5

8. Sorkine P, Nagar H, Weinbroum A, Setton A, Israitel E, Scarlatt A et al. Administration of amphotericin B in lipid emulsion decreases nephrotoxicity: Results of a prospective, randomized, controlled study in critically ill patients. Crit Care Med 1996; 24: 1311-5.

9. Barquist E, Fein E, Shadick D, Johnson J, Clark J, Shatz D. A randomized prospective trial of amphotericin B lipid emulsion versus dextrose colloidal solution in critically ill patients. J Trauma 1999; 47: 336-40.

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