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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.10 Santiago oct. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000001000012 

Fosforilación en células eucarióticas.
Papel de fosfatasas y quinasas en la
biología, patogenia y control de
protozoosis tisulares y sanguíneas

Phosphorylation in eukaryotic cells.
Role of phosphatases and kinases in
biology, pathogenesis and control of
intracellular and bloodstream protozoa

Jorge González C.

Cells respond to environmental or cellular changes, rapidly switching protein activities from one state to another. In eukaryotes, a way to achieve these changes is through protein phosphorylation cycles, involving independent protein kinase and protein phosphatase activities. Current evidences show that phosphatases and kinases are also involved in the molecular basis of immune response and in diseases such as diabetes obesity and Alzheimer. In protozoan parasites like Trypanosoma and Leishmania, several kinases and phosphatases have been identified, many of them have been cloned but in several cases their biological role remains undetermined. In this review, the state-of-the art is summarized and the role of phosphatases and kinases in biological phenomena such as remodeling, invasion and pathogenic capacity of protozoan parasites is described. The real chance to use these components of signal transduction pathways as target for chemotherapeutic intervention is also discussed (Rev Méd Chile 2000; 128: 1150-60).
(Key-Words: Leishmania; Phosphorylation; Phosphorylase kinase; Phosphorylase phosphatase; Protozoan infections; Trypanosoma)

Recibido el 15 noviembre, 1999. Aceptado versión corregida el 2 agosto, 2000.
Unidad de Parasitología, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de Antofagasta.
Antofagasta, Chile

Una de las características más sobresalientes en el ciclo evolutivo de los protozoos parásitos es su capacidad para desarrollar profundas transformaciones morfológicas cuando invaden al huésped, especialmente cuando son transferidos del medio ambiente o del huésped intermediario al huésped definitivo y vice-versa. Por ejemplo, los tripomastigotes de Trypanosoma cruzi invaden las células y se transforman en amastigotes, donde se multiplican y se transforman nuevamente en tripomastigotes antes de abandonar las células infectadas. Otros parásitos intracelulares como Toxoplasma, Plasmodium y Leishmania, desarrollan idénticos procesos de remodelamiento.

Estos cambios morfológicos, provocan drásticas modificaciones de organelos tales como el flagelo y el cinetoplasto con el necesario reacomodo del citoesqueleto para así adaptarse a los nuevos requerimientos de forma y tamaño. Estos fenómenos, que son gatillados por la necesidad de una rápida adaptación a un nuevo medio ambiente generalmente hostil, se producen en el corto período de tiempo que sigue a la invasión.

Recientemente, describimos la función de los proteosomas en el remodelamiento de T. cruzi1. Lactacistina, un inhibidor específico e irreversible de proteosomas2, inhibe significativamente la transformación de tripomastigote en amastigote en cultivo axénico. La marcación metabólica de tripomastigotes con leucina C14, mostró que existe proteólisis durante el remodelamiento de T. cruzi. Esta proteólisis fue inhibida por inhibidores de proteosomas, pero no por inhibidores de proteinasas lisosomales3.

En las células de mamífero los proteosomas son responsables de la degradación de diferentes proteínas, incluyendo ciclinas, factores de transcripción, componentes de las vías de traducción de señales y antígenos presentados por el complejo mayor de histocompatibilidad clase I4. Algunos factores como NFkB deben ser fosforilados antes de ser degradados por proteosomas5. Igualmente, varias subunidades de proteosomas son fosforiladas en serina y treonina6 tanto in vitro como in vivo7. Esto sugiere que su función y actividad enzimática podría ser regulada por procesos de fosforilación y desfosforilación7.

En células eucarióticas, la fosforilación reversible de proteínas es el principal mecanismo de control en la mayoría de los eventos intracelulares8. En proteínas regulables, la fosforilación y desfosforilación de residuos de serina (Ser), treonina (Tre) y tirosina (Tir) provocan cambios conformacionales y variaciones en sus propiedades biológicas. La fosforilación de proteínas es el principal mecanismo en la regulación de la organización del citoesqueleto durante el ciclo y la diferenciación celular. Así, el nivel de fosforilación de cualquier proteína celular en un determinado momento, refleja la actividad relativa de las quinasas y fosfatasas que catalizan esta interconversión8,9. El mecanismo general de los procesos de fosforilación en células eucarióticas se muestra en la Figura 1.

FIGURA 1. Mecanismo general de los procesos de fosforilación en células eucarióticas. Estímulos externos son convertidos por la célula en respuestas biológicas que son mediadas por los sistemas de fosforilación de proteínas. De este modo el estado de fosforilación y actividad biológica de una proteína es determinado por la actividad de fosfatasas y quinasas. La F representa el estado de fosforilación de la proteína en los aminoácidos Ser/Tre y/o Tir.

En los últimos años el cúmulo de información respecto a los procesos de señalización es tal, que se puede afirmar que su estudio trasciende los ámbitos de una ciencia particular. El papel de los diferentes componentes de las vías de transducción de señales en las bases moleculares de las enfermedades tanto metabólicas como infecciosas es cada vez más evidente. A modo de ejemplos, una fosfatasa de tirosina parece ser un regulador negativo de la vía señalizadora de insulina, sugiriendo que inhibidores de ésta podrían utilizarse en el tratamiento de la diabetes tipo 2. En ratones, la ruptura del gen que codifica para esta fosfatasa, tornó a estos animales resistentes tanto a la diabetes como a la obesidad10. Por otro lado, en ratones transgénicos, la actividad aberrante de una fosfatasa de tirosina aumentó el riesgo de hiperplasia y tumores mamarios11. De igual manera, tanto fosfatasas como quinasas parecen ser necesarias para inducir la síntesis de algunas citoquinas, en lo que podría considerarse un nuevo mecanismo de regulación de la respuesta inmune12,13.

La enfermedad de Alzheimer es un desorden neurodegenerativo progresivo, originado por lesiones cerebrales de tipo granulovasculares y fibrilares. Estas últimas lesiones, resultan de la acumulación e hiperfosforilación de la proteína tau, un componente del citoesqueleto de las neuronas que participa en la polimerización de la tubulina14. La hiperfosforilación de tau impide su asociación a los microtúbulos y ocasiona su desestabilización. Esto afecta el transporte axonal y origina la degeneración neuronal propia de esta enfermedad. En condiciones normales tau es fosforilada por proteína quinasa activada por mitógenos, 3-glicógeno sintetasa quinasa y proteína quinasa dirigidas contra prolina, mientras que fosfatasas de proteína la desfosforilan15. Tanto caseína quinasa 4 como algunas isoformas de proteína quinasas del tipo C y A participan en la hiperfosforilación patológica de tau16-18. Estudios in vivo sugieren que fosfatasa de proteína 2A regula la fosforilación de tau y una disminución en la actividad de esta enzima, puede llevar a la hiperfosforilación anormal de tau semejante a la observada en la enfermedad de Alzheimer19.

Igualmente en bacterias, algunas fosfatasas de tirosina parecen comportarse como factores de virulencia. Por ejemplo, Yersinia resiste la fagocitosis al secretar dentro del macrófago algunos factores de virulencia denominados Yops. Uno de ellos (YopH), es una fosfatasa de tirosina esencial para la virulencia de Yersinia, ya que en Y. pseudotuberculosis la ruptura del gen torna la bacteria sensible a la fagocitosis y por ende avirulenta20.

Esta revisión, tiene como propósito describir las principales generalidades de quinasas y fosfatasas, profundizando algunos conceptos sobre el papel de los procesos de señalización y sus componentes en la biología de protozoos parásitos, así como la eventual posibilidad de visualizar estas vías como potenciales blancos quimioterapéuticos.

LAS QUINASAS

Las proteínas quinasa (PQ) pertenecen a una gran superfamilia de proteínas que se caracterizan por un dominio catalítico de 250-300 residuos aminoacídicos9. Los genes que codifican para más de 500 PQ se han clonado en diferentes organismos. Esto ha permitido la clasificación filogenética de las PQ en varias subfamilias de enzimas que poseen semejanzas tanto en la especificidad de substrato como en los tipos de regulación9, destacándose las proteínas quinasa de tirosina (PQT), que fosforilan sólo residuos de tirosina y las proteínas quinasa de serina y treonina (PQST) que fosforilan residuos de serina y treonina.

Las PQT, inicialmente identificadas como oncoproteínas virales, participan en las vías de señalización asociadas con el crecimiento y diferenciación celular. Su dominio catalítico les permite fosforilar residuos de tirosina, el cual es importante para el procesamiento, vía un receptor de superficie, de las señales extracelulares reguladoras del crecimiento. Esto sumado al potencial oncogénico del dominio catalítico de PQT, pone de manifiesto la importante función de este tipo de fosforilación en la regulación de las señales intracelulares21. En general, hay dos tipos de PQT: las de transmembrana que funcionan como receptor (PQTr) y las citoplasmáticas asociadas a un receptor. Las primeras, poseen un dominio extracelular que les permite asociarse a ligandos y un dominio catalítico intracelular con actividad de quinasa de tirosina. La unión del ligando produce una variedad de efectos que incluyen la activación de otras PQT, elevación de los niveles intracelulares de calcio, activación de quinasas de serina y treonina, fosfolipasa C, fosfatidilinositol-3-quinasa y, finalmente, cambios en la expresión génica22. El mecanismo general de activación de las PQTr, se muestra en la Figura 2. Por otro lado, las PQT asociadas a receptores transmiten señales desde la membrana interactuando con los dominios citoplasmáticos de proteínas de membrana23. En este grupo se incluyen las enzimas de las subfamilias de quinasas Src y Jak (quinasas Janus) y su mecanismo general de activación se describe en la Figura 3.

FIGURA 2. Mecanismo general de activación de tirosina quinasas que actúan como receptores (PQTr). La asociación de ligandos a una PQTr, produce su dimerización y autofosforilación en tirosina. El factor de nucleósido guanidina (Sos) activa a la proteína G, Ras que a su vez activa al producto del oncogén Raf-1. Esto permite la activación de una cascada de PAM quinasa quinasa y PAMQ, la cual finalmente se trasloca al núcleo para fosforilar factores de transcripción (FT) e inducir expresión génica. La F representa el estado de fosforilación de las proteínas. Una particularidad de la activación PAMQ es que requiere fosforilación tanto en Tre como en Tir.


FIGURA 3. Mecanismo general de activación de tirosina quinasas asociadas a receptores. Receptores de membrana reconocen estímulos externos que inducen la autofosforilación en tirosina, tanto del receptor como de la PQT asociada a él, en este caso una Janus quinasa (JanQ). Proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (TSAT) se asocian transitoriamente al receptor fosforilado, siendo a su vez fosforiladas por JanQ. Esto produce la activación de TSAT, el cual se disocia, se dimeriza y se trasloca al núcleo para inducir la expresión génica. La F representa el estado de fosforilación de las proteínas en el aminoácidos Tir.

Las PQST pueden subdividirse en tres grupos principales: a) las AGC, que incluye a las familias de quinasas dependientes de nucleótidos cíclicos, tales como las PQA, PQG y PQC; b) las proteínas quinasa reguladas por calcio y calmodulina (PQCaM) y c) las CMGC, que incluye la familia de las proteínas quinasa activadas por mitógenos (PAM), las quinasas dependientes de ciclinas (qdcs), las quinasas relacionadas con qdc y la familia de las caseína quinasas tipo II. Cabe hacer notar que no todas las PQ pueden ser clasificadas dentro de este esquema, existiendo también quinasas de especificidad dual24. El mecanismo general de activación de PQC se muestra en la Figura 4.

FIGURA 4. Mecanismo general de activación de proteínas quinasa C. Las PQC inactivas residen en el citoplasma. Receptores de membrana reconocen estímulos externos, activándose la cascada de eventos bioquímicos. La activación de fosfolipasa C (FLC) permite la hidrólisis de fosfatidilinositol-4,5 bifosfato (F1F2) generando diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5 trifosfato (IF3). Este último, actúa sobre el retículo endoplásmico permitiendo la liberación de calcio, el cual se asocia a la PQC citoplásmica, permitiendo su traslocación a la membrana, donde se asocia a DAG transformándola en enzima activa. La F representa el estado de fosforilación de la proteína en los aminoácidos Ser y Tre.

LAS FOSFATASAS

La desfosforilación de proteínas reguladoras es un importante mecanismo de modulación de las vías de señalización que involucran PQ. La desfosforilación se realiza por medio de las fosfatasas de proteínas (FP), las que han sido clasificadas en base a su especificidad de substrato en fosfatasas de serina/treonina y fosfatasas de tirosina, existiendo también fosfatasas de especificidad dual25. Las fosfatasas de tirosina (FT), desfosforilan proteínas fosforiladas en Tir y participan en la regulación de la proliferación, diferenciación, migración celular, transcripción de genes e incluso en la respuesta inmune26. Por ello, la magnitud y extensión de los niveles celulares de fosfotirosina son regulados por el balance dinámico entre PQT y FT27. Los estudios de clonaje molecular de FT han determinado la existencia de una familia de enzimas estructuralmente diversa. Estas poseen en su segmento citoplasmático uno o dos dominios homólogos de aproximadamente 280 aminoácidos, muy conservados desde el punto de vista evolutivo22. Al igual que las PQT, estas fosfatasas existen en dos formas: las de transmembrana que actúan como receptor y las citoplamáticas21,23.

Respecto a las fosfatasas de serina/treonina, el análisis bioquímico ha permitido agrupar a éstas en fosfatasas de tipo 1 (FP1), 2A (FP2A), 2B (FP2B, también conocida como calcioneurina) y 2C (FP2C). Los tipos FP1, FP2A y FP2B poseen alta homología en sus dominios catalíticos, pero diferente especificidad de substrato e interacción con moléculas reguladoras. La fosfatasa de tipo FP2C no posee relación con las anteriores. Las proteína fosfatasas FP2B y FP2C poseen un requerimiento absoluto de cationes como Ca++ y Mg++, respectivamente, mientras que FP1 y FP2A no requieren de estos25-30.

Este procedimiento de clasificación de las fosfatasas de proteínas es aplicable tanto a enzimas de vertebrados como invertebrados25.

La familia de holoenzimas de FP2A ha sido implicada en diferentes facetas de la función celular25-30. En mamíferos, FP2A es una de las principales fosfatasas de serina/treonina y modula muchas proteínas involucradas en transducción de señales, incluyendo moléculas de superficie que funcionan como receptores, PQ citosólicas y factores de transcripción31. Además, modifica proteínas de importancia en la regulación del ciclo celular y en la transformación, crecimiento y división celular32. De igual manera, las FP2A son necesarias para iniciar la división del ADN cromosomal, regular la organización de la actina del citoesqueleto y, en hongos como Neurospora crassa, regula el crecimiento de las hifas, la macroconidiación y otros procesos de su desarrollo33-35. Por otro lado, el papel de FP2A en la desfosforilación e inactivación de proteínas quinasa tales como PQA, PQB, PQC, que participan regulando diferentes cascadas de señalización, permite explicar en parte su efecto pleotrópico y supresor del crecimiento32.

Varias FP2A han sido purificadas y caracterizadas en diferentes tipos celulares25. Su cuerpo estructural consiste de una subunidad catalítica de 36 kDa, asociada con una subunidad reguladora de 65 kDa (llamada subunidad A). Este complejo dimérico se asocia con una tercera unidad, variable, la cual tiene la capacidad de conferir distintas propiedades a la holoenzima. El clonaje molecular de diferentes subunidades de FP2A ha mostrado que la subunidad catalítica y las subunidades reguladoras son altamente conservadas desde las levaduras al ser humano. En Saccharomyces cerevisiae, la subunidad catalítica de FP2A es codificada for 3 genes (PPH21, PPH22 y en menor extensión PPH3), mientras que en Schizosaccharomyces pombe es codificada por 2 genes (ppal y ppa2). En ambos casos la alteración de cada uno de estos genes es letal para estas levaduras36.

FOSFATASAS Y QUINASAS EN PROTOZOOS PARÁSITOS

La transducción de señales constituye una activa área de investigación en diferentes modelos eucarióticos. Sin embargo, poco es conocido en parásitos. En tripanosomatídeos, al igual que en células de mamíferos, estas vías involucran receptores de membrana, proteína G, quinasas, fosfatasas y segundos mensajeros como calcio y AMPc37. Las evidencias indican que fosfatasas y quinasas como PQA, PQC, PAM y QCaM están presentes en tripanosomatídeos, ya que varios de sus genes han sido clonados37-39. Estas enzimas son de desarrollo regulado, pero las vías de señalización no han sido descritas.

El estudio del genoma de L. major ha mostrado que cerca del 6% de los genes de los cromosomas 1 y 3 parecen participar en la transducción de señales, lo que sugiere que entre 400 y 700 proteínas señalizadoras diferentes podrían estar presentes en este parásito40.

En T. cruzi, la diferenciación de epimastigotes a formas metacíclicas está asociada a la activación de adenilciclasa y la síntesis del ARN mensajero de un gen llamado TC26 cuya expresión está asociada a la metaciclogénesis y es influenciada por AMPc exógeno41-43. La actividad de PQT se ha detectado en extractos de T. brucei y Leishmania44,45. No obstante, ninguna PQT ha sido purificada en tripanosomatídeos. Resultados preliminares sugieren que en Trypanosoma brucei, los inhibidores de PQT son capaces de bloquear la diferenciación de la forma sanguínea a la forma procíclica y en T. cruzi inhibir la metaciclogénesis46. De igual manera, tanto PQT como FT parecen tener una importante función en la invasión de T. cruzi, ya que el tratamiento tanto de formas metacíclicas como sanguíneas con genisteína, un inhibidor de PQT, o con orto-vanadato de sodio y cloruro de zinc, conocidos inhibidores de FT, inhibió significativamente la invasión del parásito47,48.

Recientemente, Yoshida y col49 estudiaron durante la invasión de celular, la transducción de señales en formas metacíclicas de T. cruzi. Según estos autores, una glicoproteína de superficie de T. cruzi (Gp-82) se asocia a receptores presentes en las células de mamífero. Este contacto dispara en el parásito una cascada de señales que llevan a la activación secuencial de una PQT y una fosfolipasa C, con la generación de inositol tri-fosfato. Este último promueve la movilización de calcio, necesaria para internalización de las formas invasivas del parásito.

Algunas ectoserinoquinasas de Leishmania, participan en la interacción huésped-parásito, modulando la invasión del macrófago y las vías de evasión del parásito a la lisis por el complemento. Una de ellas, descrita en L. major y denominada LPK1, fue capaz de fosforilar los componentes del sistema de complemento humano C3a, C5 y C950. Ya que los receptores para el complemento presentes en el macrófago son a su vez receptores para Leishmania, la fosforilación de estos componentes, podría afectar la interacción con sus receptores. Más aún, la fosforilación de C3a por LPK1 podría impedir la activación de la cascada del complemento y por ende proteger al parásito de la lisis, funcionando así como un factor e virulencia.

Algunas quinasas relacionadas con cdc2 han sido clonadas en tripanosomatídeos51. En L. mexicana, la deleción de genes de quinasas relacionadas con cdc2 (CRK1 y CRK3) mostró que estos son esenciales para la progresión del ciclo celular de promastigotes51.

Al igual que las PQ, las FP exhiben un alto grado de conservación entre clases y especies, lo que ha permitido su aislamiento en Trypanosomas y Leishmania mediante reacción de polimerasa en cadena39. Por otro lado, un gen para FP con alta homología con PP2C de mamíferos, fue aislado en L. chagasi. FP2C es la fosfatasa predominante en Leishmania52, parásito en el cual los cambios estadío-específicos en la fosforilación de proteínas han mostrado deberse a la actividad de fosfatasas44.

Igualmente en Leishmania, la inhibición de FT resultó en la inhibición de la proliferación del parásito y su subsecuente muerte. El tratamiento de macrófagos infectados, con los mismos inhibidores de FT, tornó a estos más sensibles a gamma interferón y mejores productores de óxido nítrico. El tratamiento aplicado a ratones infectados, permitió a éstos controlar la infección de mejor manera que los controles no tratados. Esto sugiere que las FT participan tanto en la progresión como en la patogénesis de la infección por Leishmania53.

Durante la infección de macrófagos, L. donovani sintetiza una FT capaz de inducir una significativa disminución tanto en la actividad de PAM quinasa como en la inducción de c-Fos y óxido nítrico sintetizados por los macrófagos infectados con el protozoo. Lo anterior, podría representar un nuevo mecanismo de desactivación de macrófagos durante la infección por protozoos intracelulares54. Por otro lado, en promastigotes de L. mexicana, la ruptura del gen de una PAM quinasa genera parásitos viables, fenotípicamente idénticos a la cepa parental, pero incapaces de establecer la infección en macrófagos, mostrando que PAM quinasa y sus genes son esenciales para la sobrevivencia del parásito a nivel intracelular51.

Considerando que la primera proteína quinasa de tripanosomatídeos fue clonada sólo en 199255, no es sorprendente que el papel fisiológico de cualesquiera de los genes de fosfatasas y quinasas descritos en esta revisión, sea aún obscuro y especulativo. En T. cruzi se han descrito sólo pocas quinasas y el aislamiento, caracterización y papel de las fosfatasas de proteínas es aún un campo poco explorado. Ninguna enzima ha sido purificada y su eventual presencia y función biológica sólo ha sido recientemente sugerida. Más aún, varias de las posibles funciones específicas de las fosfatasas han sido conocidas a través del uso de inhibidores. En efecto, tripomastigotes pretratados con caliculina A (CA), un inhibidor de PF1 e incubados en medio DMEM a pH 7,4 se transformaron rápidamente en amastigotes56. Por otro lado, dos FP llamadas TcPP1a y TcPP1ß con mayor homología con FP1 humana fueron recientemente clonadas. Estudios con inhibidores como CA, sugieren que estas enzimas podrían tener un papel en la división celular y en la mantención de la forma del parásito57. De igual manera, al estudiar el remodelamiento de T. cruzi observamos que el ácido okadaico (AO), un inhibidor específico de FP2A y en menor medida de FP1, inhibió la transformación de tripomastigotes en amastigotes en cultivo axénico (González y Galvez, datos no publicados). Esta inhibición mostró diferentes características a la observada cuando los proteosomas son inhibidos. Los tripomastigotes comienzan el remodelamiento pero no llegan al estadío de amastigote, observándose tripomastigotes redondeados, esferomastigotes y amastigotes con flagelo. De los diferentes inhibidores de fosfatasas de proteínas estudiados, sólo AO y CA inhiben el remodelamiento de T. cruzi, (ambos inhiben mas a PF2A que a PF1), el cual no es afectado por inhibidores de FP1 y FP2B como tautomicina y ciclosporina. Este conjunto de datos sugieren fuertemente que PF2A participa en el remodelamiento de T. cruzi.

CONCLUSIONES Y PERPECTIVAS FUTURAS

La intervención quimioterapéutica en las vías de transducción de señales ha permitido avances espectaculares en la farmacología moderna. Por ejemplo, una de las drogas de más éxito en la actualidad, el sildenafil (viagra), es un inhibidor de una fosfodiesterasa dependiente de GMP cíclico (GMPc), que interfiere en un órgano específico, con las vías de señalización dependientes de GMPc43. Mas aún, aproximadamente la mitad de las cien drogas de mayor éxito en la actualidad actúan modulando vías de transducción de señales. No obstante lo anterior, la intervención farmacológica de estas vías en parásitos en general y en tripanosomatídeos en particular no ha sido suficientemente explorada.

Las vías de señalización son esenciales para la célula y representan atractivos blancos quimioterapéuticos. Algún grado de éxito se obtuvo en revertir el fenotipo transformado de células tumorales mediante el uso de inhibidores de componentes del sistema de transducción de señales. En el caso particular de la relación huésped-parásito, aunque ambos poseen sistemas de señalización que comparten componentes similares, existen, sin embargo, diferencias que podrían ser potencialmente explotadas. Por ejemplo, diferencias en la estructura primaria entre proteínas del parásito y del huésped, como ocurre con PQA y algunas PAM quinasas. Por otro lado, compuestos que inhiben una función esencial tanto en parásitos como en el huésped podrían ser químicamente modificados para obtener moléculas relacionadas con actividad diferencial frente a parásitos con respecto al huésped58.

En la lucha contra la infección humana por protozoos hemohistoparásitos, no existen vacunas ni drogas efectivas o carentes de efectos colaterales. Así, la búsqueda de nuevos blancos quimioterapéuticos es aún una necesidad. Por ello, fosfatasas y quinasas constituyen objetivos atractivos en la identificación de vías metabólicas y/o de señalización susceptibles de intervención farmacológica. Sólo el estudio sistemático de estas enzimas proporcionará sus características bioquímicas y moleculares, permitiendo diseñar abordajes experimentales que esclarezcan su función en la biología y patogenia de los parásitos, así como la real factibilidad de usar inhibidores de fosfatasas y quinasas en el control del ciclo de transmisión de las protozoosis tisulares y sanguíneas.

Correspondencia a: Dr. Jorge González Cortés. Unidad de Parasitología. Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Antofagasta. Teléfono: 55-637376; Fax:55-637802. E-mail:jgonzalez@uantof.cl

Agradecimientos:

Agredezco sinceramente a mis colegas Dr. Benito Gómez-Silva, Dr. Patricio Morales y Prof. Hernán Sagua, por la lectura crítica del manuscrito y sus valiosos comentarios. Al Dr. Héctor Olivares agradezco su valiosa colaboración en la preparación de las figuras.

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