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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.10 Santiago out. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000001000015 

CARTAS AL EDITOR

Se invita a los lectores a enviar cartas al Editor, con comentarios, preguntas o críticas sobre artículos que hayan sido publicados en la Revista y a las que los autores aludidos puedan responder. También serán bienvenidos los comentarios sobre problemas de actualidad biomédica, clínica, de salud pública, de ética y de educación médica. Podrá aceptarse la comunicación preliminar de datos parciales de una investigación en marcha, respetándose la norma básica de que no haya sido publicada ni sometida a publicación en otra revista. La extensión máxima aceptable es de 3 páginas, tamaño carta, escritas a doble espacio, con un máximo de 6 referencias bibliográficas (incluyendo el artículo que la motivó) y 1 Tabla o Figura. Las cartas que se acepten podrán ser acortadas y modificadas formalmente, por los Editores.

Inhibidores de la Cox-2
y función renal

Cox-2 inhibitor in renal function

S r. Editor: La incorporación de Celecoxib y Rofecoxib –inhibidores específicos de la ciclo-oxigenasa-2 (COX-2)– al arsenal terapéutico ha reducido significativamente la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales1. No ha ocurrido lo mismo con la toxicidad renal. Así, pese a los supuestos iniciales, estas drogas pueden producir cambios dramáticos en la función renal, situación que "por lo inesperada" ha generado confusión y preocupación en el ámbito médico. Por ello, me parece importante destacar algunos hechos:

Los efectos terapéuticos de los analgésicos antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) son consecuencia de su capacidad para inhibir la síntesis de prostaglandinas (PGs) a través del bloqueo de la ciclooxigenasa (COX), enzima que transforma el ácido araquidónico en productos intermediarios inestables: PGG2 y PGH2. Pero, las PGs cumplen, además, importantes funciones homeostáticas, como la mantención de la integridad de la mucosa gástrica, la función plaquetaria y el flujo plasmático renal (FPR), entre otras2. Su producción está regulada por 2 isoformas de COX, llamadas COX-1 y COX-2. La primera es una isoforma constitutiva que aparece en casi todos los tejidos, pero es particularmente importante en los vasos sanguíneos, plaquetas, estómago, intestino, páncreas y riñón. En este último órgano, se produce en respuesta a hormonas circulantes como la angiotensina II, las catecolaminas, la ADH y el factor natriurético auricular. La segunda, es una enzima inducible, estimulada por citotoxinas, endotoxinas, factores de crecimiento y mitógenos. Es esta isoforma la que se encuentra aumentada en la inflamación. Pero la COX-2 es también constitutiva de algunos órganos, como cerebro y riñón3, por lo que el uso de fármacos inhibidores de COX-2 (ICOX-2) pueden alterar la función de estos órganos. Específicamente en el riñón, estas alteraciones van a depender de la expresión de la COX-1 y la COX-2 en los distintos segmentos del nefrón. Así, en las arterias, arteríolas y capilares se expresa la COX-1, lo que produce vasodilatación, por lo que la inhibición de ésta por los AINEs produce una disminución del FPR y una caída de la velocidad de filtración glomerular (VFG), provocando una insuficiencia renal aguda (IRA). En los podocitos, la rama ascendente del asa de Henle y en la mácula densa, en cambio, se expresa la COX-2, que modula el coeficiente de ultrafiltración, la reabsorción de sodio y la secreción de renina, respectivamente. Por lo tanto, los ICOX-2 pueden disminuir la VFG, inducir retención de sodio, disminuir el FPR y reducir la actividad del sistema renina- angiotensina-aldosterona (RAA), provocando azotemia, edema, hipertensión arterial e hiperkalemia. En el túbulo colector y en las células intersticiales de la médula se expresa la COX-1, que a este nivel modula la acción de la ADH, la reabsorción de sodio y contribuye a mantener la vasodilatación. Por ende, aquí la inhibición de la COX-1 determinará, también, disminución del FPR, retención de sodio y disminución de la respuesta tubular a la ADH, por lo que a los síndromes clínicos antes mencionados hay que agregar la hiponatremia. En el aparato yuxtaglomerular se expresan tanto la COX-1 como la COX-2, aumentando la síntesis de renina y favoreciendo la autoregulación. De allí que una inhibición de ambas isoenzimas a este nivel determinará una disminución de la actividad del sistema RAA y una caída de la VFG, originando IRA y/o hiperkalemia. Finalmente, en la papila renal se expresa la COX-2, que permite mantener el flujo sanguíneo a ese nivel y modular la actividad de la ADH. Aquí, una inhibición de la COX-2 producirá isquemia y un incremento en la actividad de la ADH, que puede traducirse en necrosis de la papila renal (NPR) e hiponatremia (Finn W. Comunicación personal. COX-2 inhibitor Symposium. Second Latin American Congress on Acute Renal Failure, Rio de Janeiro, May 2000).

Dado que en condiciones normales el rol de las PGs en la hemodinamia renal es limitado, los cambios inducidos por los AINEs se producen, preferentemente, en situaciones clínicas que comprometen el volumen intravascular, el volumen extracelular o están asociadas a un daño renal previo, situaciones donde el FPR y la homeostasis se hacen particularmente dependientes de PGs4. En consecuencia, las alteraciones fisiopatológicas inducidas por los ICOX-2 pueden producir 4 síndromes clínicos: 1) Insuficiencia renal aguda, cuya expresión clínica es una azotemia no oligúrica reversible; 2) Hipertensión arterial y edema, secundarios a la retención de sodio y agua, hecho que ocurre precozmente luego de la administración de AINEs, en forma similar para los inhibidores selectivos y no selectivos de COX5,6; 3) Hiperkalemia, que será más evidente en situaciones de déficit de VEC –donde hay una ávida retención de sodio y un aumento de la expresión de la COX-2 en la mácula densa– con el uso concomitante de inhibidores de enzima convertidora (IECA) o suplementos de potasio y en sujetos con disminución de la función renal, con disminución de la actividad de la renina plasmática y/o hipoaldosteronismo; y 4) Hiponatremia, que se presenta fundamentalmente, en pacientes ancianos, que reciben diuréticos o que ingieren grandes cantidades de agua.

En resumen, 1º Los ICOX-2 no son inocuos y pueden producir alteraciones importantes en la función renal; 2º Sus efectos adversos agudos son: a) Producidos indirectamente (a través de la inhibición de la síntesis de PGs), b) Reversibles y c) Se presentan, preferentemente, en situaciones clínicas asociadas a déficit de volumen extracelular y/o volumen efectivo –como la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepática, el síndrome nefrótico, las sepsis– en pacientes añosos, hipoalbuminémicos, con daño renal previo y/o que reciben diuréticos y/o IECA.

Dr. Roberto E. García
Departamento de Medicina y Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina,
Universidad de Valparaíso. Departamento de Nefrología, Hospital Naval,
Viña del Mar.
Casilla 9013-3, CP 30, Viña del Mar.
Fax: 32 682740, Fono: 32 688534
e-mail: regarcia@terra.cl

REFERENCIAS

1. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, Harper SE, Zhao P-L. Quan H et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999; 282: 1929-33.

2. Campbell W, Halushka P. Lipid-Derived Autacoids: Eicosanoids and Platelet- Activating Factor. En: Hardmann J, Limbird L and Alfred Goodman Gilman ed. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth Edition. The McGraw-Hill Companies, Inc. 1996: 601-16.

3. Kömhoff M, Gröne HJ, Klein T, Seyberth HW, Nüsing RM. Localization of cyclooxygenase-1 and -2 in adult and fetal human kidney: implication for renal function. Am J Physiol. 1997; 272: F460-F468.

4. Patrono C, Dunn MJ. The clinical significance of inhibition of renal prostaglandin synthesis. Kidney Int. 1987; 32: 1-12.

5. Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, Kapoor S, Kujubu D, Antes L, Lasseter KC, Quan H, Gertz BJ, FitzGerald GA. Effects of specific inhibition of cyclooxygenase-2 on sodium balance, hemodynamics, and vasoactive eicosanoids. J Pharmacol Exp Ther 1999; 289: 735-41.

6. Rossat J, Maillard M, Nussberger J, Brunner HR, Burnier M. Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in normotensive salt-depleted subjects. Clin Pharmacol Ther 1999; 66: 76-84.

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