SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.128 número11Tradición y progreso: ¿Ahora también una Revista bilingüe?Depresión en el adulto mayor: evaluación preliminar de la efectividad, como instrumento de tamizaje, de la versión de 5 ítems de la Escala de Depresión Geriátrica índice de autoresíndice de assuntospesquisa de artigos
Home Pagelista alfabética de periódicos  

Serviços Personalizados

Journal

Artigo

Indicadores

Links relacionados

Compartilhar


Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.11 Santiago nov. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000001100002 

Leucemia mieloide aguda del
adulto. Resultados del Protocolo
Nacional de Drogas Antineoplásica.
Hospital del Salvador 1990-1998

Acute myeloid leukemia in the adult.
Results of the National Antineoplastic
Drug Protocol (Panda) at the Hospital
del Salvador, Chile

Barbara Puga L, María Elena Cabrera C, María Soledad
Undurraga S, Raúl Etcheverry B, Ricardo Vacarezza Y,
Germán Ducach G, Humberto Toledo G.

Background: The incidence of acute myeloid leukemia is 3 cases per 100.000 inhabitants/year and its five years event free survival is 15 to 20%. Since the incorporation of trans retinoic acid, event free survival of M3 acute myeloid leukemia is 80%. Aim: To report the results of acute myeloid leukemia treatment at the Hospital del Salvador, between 1990 and 1998. Patients and methods: The medical records of 117 patients (66 female, mean age 48.2 years), treated between 1990 and 1998 using PANDA protocol, were retrospectively reviewed. Immunophenotyping was done in 69 patients and cytogenetic studies were done in 65. Results: Sixteen percent of patients had M3 acute myeloid leukemia. The most frequent phenotype was the association of DR, CD34 plus a panmyeloid marker. DR and CD34 were negative in seven of nine patients with M3 acute myeloid leukemia. Cariotype was abnormal in 78% of patients. Complete remission was achieved in 65% of cases with a 13% of failures. Early mortality was 21.3% and decreased to 6.1% in the last three years. Infections and coagulation disorders were the main causes of death. Mean survival was 10.5 months. Five years event free survival was 11%. In M3 acute myeloid leukemia, the figure is 50%. Conclusions: Treatment results are less effective than protocols that consider more aggressive chemotherapeutic protocols or bone marrow transplantation. The reduction in early mortality is due to a better management of febrile neutropenia (Rev Méd Chile 2000; 128: 1191-98).

(Key-words: Antineoplastic agents, combined; Chemotherapy, adjuvant; Leukemia, myeloid; Leukemia, promyelocytic, acute)

Recibido el 24 de marzo, 2000. Aceptado en versión corregida el 21 de septiembre, 2000.
Hospital del Salvador, Servicio de Medicina, Sección de Hematología. Departamento de Medicina Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile.

La leucemia mieloide aguda (LMA), es una patología poco frecuente, sin embargo el diagnóstico causa gran impacto psicológico y económico al paciente y su entorno familiar. Es una patología del adulto (sólo el 5% de las LMA se presentan en < 20 años), con una incidencia de 2 a 3 casos por 100.000 habitantes/año y una edad promedio de presentación de 64 años. La incidencia aumenta en forma progresiva con la edad, variando entre 1 y 15 por 100.000 habitantes/año, en < 30 y >70 años respectivamente. Es más frecuente en el sexo masculino, y en caucásicos que en la raza negra1,2. El subtipo LMA M3 es más prevalente en los países latinos alcanzando al 24% de las LMA, comparado con el 15% de los países anglosajones3.

El estudio diagnóstico debe incluir, además de la clasificación morfológica, el inmunofenotipo para certificar el origen mieloide de los blastos, especialmente en la morfología M0 y M7. A su vez, el estudio citogenético es de la mayor importancia, ya que permite realizar una evaluación pronóstica. Se han identificado alteraciones citogenéticas de buen y mal pronóstico1, 4-6. Además, en el caso de la LMA M3, la presencia de la traslocación t(15;17) certifica el diagnóstico definiendo un tratamiento específico7.

El pronóstico de los pacientes con LMA sigue siendo ominoso, con sobrevida libre de evento (SLE) de 15-20% a 5 años2,8,9. Sin embargo, en los últimos años se ha logrado cifras de 35-40% con la intensificación de la quimioterapia de consolidación con dosis altas de citarabina, o con transplante autólogo con médula ósea no purgada, y a cifras superiores, 50-76%, con transplante autólogo con médula purgada o transplante alogénico de donante relacionado10-12. Sin embargo el trasplante de médula ósea (TMO) es aplicable a un número pequeño de pacientes, principalmente personas jóvenes, dada su importante morbimortalidad, la necesidad de contar con un donante compatible y su alto costo. Otro avance importante en los últimos años se ha producido en la leucemia promielocítica aguda (LMA M3), subtipo que logra una SLE a 4 años cercana al 80%. Este avance se debe a la incorporación del ácido transretinoico (ATRA) al arsenal terapéutico, al uso de esquemas quimioterápicos más agresivos y a la reincorporación del tratamiento de mantención, medidas que, asociadas a la protocolización del manejo de la coagulopatía y la sepsis en el paciente neutropénico, aumentan el porcentaje de remisión completa (RC) y disminuyen las recaídas13,14.

En 1990 se publicaron en Chile los primeros resultados del Protocolo Nacional de Drogas Antineoplásicas (PANDA), con la evaluación de los primeros 44 pacientes tratados. Se observó RC de 50%, una mortalidad precoz (MP) de 35% y una sobrevida global (SG) de 37% a 15 meses. Los factores de mal pronóstico identificados fueron el recuento de leucocitos (> de 35.000 x ml) y la edad al momento del diagnóstico15.

Considerando que carecemos de información actualizada sobre los resultados del tratamiento de esta patología y de seguimientos más prolongados en los hospitales públicos, decidimos realizar una evaluación de los pacientes con LMA tratados en el Hospital del Salvador entre 1990 y 1998, evaluando las características clínicas y de laboratorio, y los resultados obtenidos con el protocolo PANDA.

MATERIAL Y MÉTODO

Se analizaron los datos de todos los pacientes con diagnóstico de LMA en el Hospital del Salvador entre el 1 de enero de 1990 y el 31 de diciembre de 1998. El diagnóstico se basó en la morfología de la sangre periférica y médula ósea, según la clasificación FAB, los que fueron revisados por al menos dos hematólogos de la Unidad. El estudio de inmunofenotipo se realizó principalmente por técnica de inmunofluorescencia indirecta en microscopio Leitz Laborlux y por citometría de flujo Facsan Becton Dickinson y el estudio citogenético con técnica de bandeo G16, en los laboratorios respectivos del mismo hospital.

Los pacientes recibieron el tratamiento indicado en el protocolo PANDA17, consistente en daunorrubicina 45 mg/m2/día en infusión de 1 h días 1-3, citarabina 100 mg/m2/día, en infusión continua días 1-7. Una vez lograda la RC el día 28, se administró 3 ciclos de consolidación, con daunorrubicina 45 mg/m2/día en infusión de 1 h días 1-2, citarabina 100 mg/m2/día, en infusión continua días 1-5, cada 28 días. A los pacientes que no lograron la RC se les administró una segunda inducción con idarrubicina o mitoxantrona en reemplazo de daunorubicina. En el caso de leucemia promielocítica, se incorporó el ATRA a la inducción en 1992, administrado previo o simultáneamente a la quimioterapia y sólo desde 1998 se administra en forma simultánea, según protocolo AIDA14.

Se consideró SLE como el tiempo existente entre la fecha del diagnóstico de la enfermedad y la fecha de recaída, abandono, tumor secundario o muerte por otra causa, de los pacientes que alcanzaron RC. SG, al tiempo entre la fecha del diagnóstico y la fecha de muerte o abandono, independiente del tipo de remisión. MP, al fallecimiento entre las 24 h y las 4 semanas de iniciada la quimioterapia de inducción. La sobrevida actuarial se calculó según la curva de Kaplan y Meyer.

RESULTADOS

Se diagnosticaron 117 casos de LMA en el período de estudio. El promedio de edad fue de 48,2 años y la distribución por grupos etarios no mostró un aumento progresivo con la edad (Figura 1). Se observó un leve predominio en el sexo femenino (56,4%). La morfología FAB se muestra en la Tabla 1.


Figura 1. Distribución etaria de pacientes con leucemia mieloide aguda.

El estudio de inmunofenotipo se realizó en 69 pacientes. Los marcadores DR y CD34 asociados al menos a un marcador panmieloide (CD13 ó CD33), constituyó el fenotipo más frecuente encontrado en 34 casos (49,3%). La coexpresión del antígeno CD7 se encontró en 13 (19%) y la de un antígeno linfoide B (CD19) en 3 casos (4,3%). El marcador CD14, realizado en 22 de 45 casos de leucemia con componente monocitoide (LMA M4 y M5), resultó positivo sólo en 4 (18%), sin embargo, fue negativo en los otros subtipos morfológicos.

El estudio de inmunofenotipo se realizó en 9 de los 19 casos de LMA M3. En 7/9 se encontró un patrón característico, con al menos un marcador mieloide (CD13 y/o CD33) asociado a la negatividad de DR y CD 34, en 2 casos el DR y el CD 34 fueron positivos, uno de ellos con CD13 y CD33 negativos, confirmándose el origen mieloide con la positividad de la mieloperoxidasa por técnica de APAAP16. En ambos casos el estudio citogenético determinó la presencia de la translocación t(15;17) (Tabla 2).

El estudio citogenético se realizó en 65 pacientes, el que fue analizable en 58: resultó alterado en 44 (78%) y normal en 14 casos (22%). Las alteraciones encontradas correspondieron a alteraciones de buen pronóstico en más de la mitad de los casos con cariotipo anormal (26 casos), alteraciones de mal pronóstico, que se observan frecuentemente en síndromes mielodisplásticos, en 14 y otras alteraciones en 4 (Tabla 3). La t(8;21) se observó sólo en LMA M2, la inv(16) en 2 casos de LMA M4 con eosinofilia y en un caso de LMA M5 con eosinofilia y la t(9;11) en 3 casos de LMA M5.


De los 117 pacientes con diagnóstico de LMA, 28 no recibieron tratamiento por 2 razones: ser mayor de 65 años estando fuera de protocolo en 20 casos y por fallecimiento antes del inicio de la quimioterapia en 8. De los 89 pacientes tratados se obtuvo RC en 58 (65%), en 12 (13,5%) hubo fracaso a la inducción, hecho que se observó en casi la mitad de los pacientes mayores de 50 años y en ninguno de los pacientes con LMA M3 y M4.

Durante la inducción fallecieron 19 pacientes, cifra que constituye 21,3% de MP. Al analizar esta variable a lo largo del período estudiado, se observó una franca tendencia a disminuir, llegando a 6,1% en los últimos 3 años (Figura 2). La MP fue significativamente más alta en el subtipo M3 (35,7%). No se observó una relación entre edad y MP.

Figura 2. Mortalidad precoz en leucemia mieloide aguda, según año de evaluación.

Entre las causas de muerte en la inducción, la infección constituyó la causa más frecuente (74%), siendo los trastornos de la coagulación la siguiente (21%), principalmente en pacientes con LMA M3. Un paciente falleció como consecuencia de un síndrome de ácido transretinoico.

La sobrevida media fue de 10,5 meses. La SLE promedio fue de 14,5 meses y a 5 años de 11%. La SG a 5 años fue de 10% (Figura 3). No se observaron diferencias significativas en la sobrevida según sexo o grupos de edad. Al evaluar la sobrevida de acuerdo a las características morfológicas, ésta fue significativamente mejor en los pacientes con LMA M3 que recibieron ATRA, en los que la SLE a 5 años fue de 50% (p<0,001) (Figura 4). De acuerdo al estudio citogenético, en aquellos con cariotipo normal se observó una SLE a 4 años de 33%, en aquellos con alteraciones de buen pronóstico, tales como t(15;17), t(8;21) e inv(16), fue de 29% y en los que presentaron alteraciones de mal pronóstico tales como +8, -5, t(9;11) y otras (Tabla 3), ninguno sobrevivió más de 18 meses (Figura 5).

Figura 3. Sobrevida actuarial en leucemia mieloide aguda.

Figura 4. Sobrevida libre de eventos en leucemia mieloide aguda, según morfología FAB.

Figura 5. Sobrevida libre de eventos en leucemia mieloide aguda, según cariotipo.

DISCUSIÓN

La LMA es una patología principalmente del adulto y cuya incidencia aumenta progresivamente con la edad. En nuestro estudio observamos una prevalencia relativamente homogénea en los diferentes grupos etarios. Esta distribución pudiera explicarse por el hecho que estos valores no constituyen tasas de incidencia. La prevalencia de LMA M3 (16,2%) fue inferior a la descrita en otros países latinos, dónde alcanza 24%3.

Al comparar nuestros resultados con la publicación anterior del PANDA14, observamos una RC superior, (65% versus 50%), una menor MP, (21% versus 35%), y una SG a 15 meses similar (37%). Estos resultados traducen una mejoría en el manejo del paciente en aplasia en el período de inducción, sin mayor efecto en la sobrevida. Si comparamos nuestros resultados con trabajos de la literatura internacional que utilizan esquemas de quimioterapia similares, la SLE a 5 años de 11%, es inferior2,8,9. Las causas posibles pudieran estar en el retraso de los ciclos de quimioterapia y reducción no protocolizada de las dosis. Al comparar nuestros resultados con protocolos que utilizan dosis mayores de daunorrubicina o idarrubicina y consolidaciones con dosis altas de citarabina, ellos resultan francamente inferiores, sobretodo con aquellos que incorporan el trasplante autólogo con médula purgada o alogénico de donante relacionado en la primera RC, los que describen SLE a 4 años entre 50-75%10-12.

Deseamos destacar la reducción de la MP en los últimos 3 años a 6,1%, la que se explica por la incorporación en 1996 de un "protocolo de neutropenia febril", que se encuentra también a disposición de los residentes de Medicina Interna y médicos del Servicio de Urgencia9,11,12.

La información que aportó el estudio citogenético fue muy valiosa, ya que permitió seleccionar un grupo de pacientes con SLE a 5 años cercanas al 30%, cuyo cariotipo es normal o presentan alteraciones denominadas de buen pronóstico (t(15;17), t(8;21) e inv(16)), de un grupo en que no se observa sobrevida más allá de los 18 meses, que presentaron alteraciones de mal pronóstico en el estudio citogenético (Tabla 3). Llama la atención que los resultados obtenidos en el grupo con alteraciones de buen pronóstico, sin considerar la t(15;17), son inferiores a los referidos por la literatura1,4-6, lo que pone en evidencia lo insuficiente del tratamiento en este grupo de pacientes.

CONCLUSIÓN

En conclusión pensamos que la LMA sigue siendo una patología de pronóstico ominoso. Sin embargo hay factores que pueden ser mejorados para dar a nuestros pacientes las mejores posibilidades que ofrece la medicina hoy día. En este sentido, nos parecen relevantes las medidas que se han adoptado en estos años en nuestro hospital y en el PANDA, como son, el funcionamiento de la Unidad de Inmunosuprimidos, la puesta en marcha de un protocolo de neutropenia febril, la incorporación de un esquema terapéutico probado para la LMA M3 y el aumento de la dosis de daunorrubicina en el tratamiento de los otros subtipos de LMA. En el caso de los pacientes con alteraciones citogenéticas de buen pronóstico (t(8;21), inv(16)), pensamos debiera realizarse al menos una intensificación de la consolidación con el objeto de alcanzar SLE cercana al 40%4. Por último, es probable que el trasplante de médula ósea sea una alternativa factible a corto plazo, para pacientes seleccionados del sistema público de salud.

Correspondencia a: Barbara Puga Larraín. Av. Salvador 364, Servicio de Medicina, Providencia, Santiago, Chile. Fono: 3404347-3404454. Fax: 3404521. E-mail: bpuga@surfree.cl

REFERENCIAS

1. Liu Yin JA. Acute Myeloid Leukemia in the Elderly. Biology and treatment. Clinical Annotation. Br J Haematol 1993; 83: 1-6.        [ Links ]

2. Head D. Revised Clasification of Acute Myeloid Leukemia: Debate-Round table. Leukemia 1996; 10: 1826-31.        [ Links ]

3. Dower D, Preston-Martin S, Chang E, Nichols PW. High frecuency of APL among Latinos with AML. Blood 1996; 87: 308-13.        [ Links ]

4. Larson R, Williams S, Le Beau M, Bitter M, Vardiman J, Rowlet J. Acute Myelomonocytic Leukemia with Abnormal Eosinophils and inv(16) or t(16;16) has a Favorable Prognosis. Blood 1986; 68: 1242-9.        [ Links ]

5. Lavair C, Dejean A. The t(15;17) translocation in Acute Promyelocytic Leukemia. Review. Leukemia 1994; 8 (S12): 59-515.        [ Links ]

6. Grimwade D, Walker H, Oliver F, Whealtley K, Harrison C, Harrison G, et al. The importance of diagnostic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1612 patients entered into the MCR AML 10 trial. Blood 1998; 92: 2322-33.        [ Links ]

7. Miller H, Kakizuka JA, Frankel SR, Warrel RP. Leukemia Adult: Reverse Transcriptase Polymerase Chain Rection (RT-PCR) for the Rearranged Retinoic Acid Receptor (RAR alpha) Predicts Reponse to Retinoic Acid (RA) Therapy and Detects Minimal Residual Disease in Acute Promyelocytic Leukemia (APL). ASCO 1992; 11: 259-63.        [ Links ]

8. Miggiano MC, Cherlinzoni F, Rosti G, Bandini G, Visani G, Fiacchini M, et al. Autologous Bone Marrow Transplantation in Late First Complete Remission Improves outcome in Acute Myelogenous Leukemia. Leukemia 1996; 10: 402-9.        [ Links ]

9. Stone RM, Mayer R. Treatment of the Newly Diagnosed Adult with the Novo Acute Myeloid Leukemia. Hematol/Oncol Clinics of North America 1993; 7: 47-64.        [ Links ]

10. Stuart RK. Autologus bone Marrow Transplantation for Leukemia. Semin Oncol 1993; 20(6S): 40-54.        [ Links ]

11. Reeffers J, Stoppa AM, Attal M, Michallet M, Marit G, Blaise D, et al. Allogeneic vs Autologous Stem Cell transplantation vs Chemotherapy in Patients with Acute myeloid leukemia in First Remission: the BGMT 87 Study. Leukemia 1996; 10: 1874-82.        [ Links ]

12. Zittoun R, Mandelle F, Willenze R, De Whitte T, Labar B, Resegotti L, EORTC and GIMENA Leukemia Cooperative Group. Autologous or Allogeneic Bone Marrow Transplantation Compared with Intensive Chemotherapy in Acute Myeloid Leukemia. New Engl J Med 1995; 332: 217-23.        [ Links ]

13. Fenaux P, Chastang C, Degos L. Treatment of Newly Diagnosed Acute promyelocytic Leukemia (APL) by a Combination of All Trans Retinoic Acid (ATRA) and Chemotherapy. Leukemia 1994; 8(2S): 42-7.        [ Links ]

14. Fenaux P, Chastang C, Chevret S, Sanz MA, Dombret D. A Randomized Comparison of All Transretinoic Acid (ATRA) Followed by Chemotherapy and ATRA plus Chemotherapy and the role of Maintenance Therapy in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia. Blood 1999; 94: 1192-200.        [ Links ]

15. Gutiérrez J, García H, Osorio G, Vacarezza R, Cao C. Tratamiento de la Leucemia Aguda no Linfoblástica del Adulto, informe preliminar del Protocolo Nacional de Drogas Antineoplásicas del Adulto. Rev Méd Chile 1990; 118: 473-80.        [ Links ]

16. Osorio G. Hematología: Técnicas y procedimientos de laboratorio, Capítulos 8 y 11. Publicaciones Técnicas Mediterráneo Ltda., 1996.        [ Links ]

17. García H, Osorio G, Gutiérrez J, Vacarezza R. Protocolo de Diagnóstico y Tratamiento de los Linfomas y Leucemias Agudas del Adulto. Subcomisión Nacional de Hematología del Adulto, Programa Nacional de Drogas Antineoplásicas, Ministerio de Salud, 1988.        [ Links ]

18. Cabrera ME, Osorio G, García H. Protocolo de Estudio de la leucemia aguda del adulto. PANDA 99 Programa Nacional de Drogas Antineoplásicas del Adulto Ministerio de Salud, 1999.        [ Links ]

19. Osorio G. Protocolo Nacional Programa de Drogas Antineoplásicas del Adulto Ministerio de Salud 1999-2000.        [ Links ]

Creative Commons License Todo o conteúdo deste periódico, exceto onde está identificado, está licenciado sob uma Licença Creative Commons