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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.11 Santiago nov. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000001100011 

Púrpura de Schönlein-Henoch grave
en un paciente con mieloma múltiple

Severe Henoch-Schönlein purpura in
multiple myeloma. Report of one case

Guillermo Conte L, Francisco J Conte S1, José M Ojeda F,
Daniel Araos H, Jaime Poniachik T, Guillermo Murray C,
Claudio Flores P.

A Multiple Myeloma (MM), IgG-l stage III-A was diagnosed in a 41-year-old-man. After VAD cycles IgG decreased from 7.5 to 2.4 g/dL. were mobilized with cyclophosphamide and 10 µg/Kg G-CSF. Three days after the collection of peripheral stem cell, the patient had fever, nausea, vomiting, liquid stools, shoulder and knee arthralgia and dehydration. Upper GI endoscopy showed esophageal candidiasis and ulcerative necrotic lesions both in stomach and duodenum; the biopsy confirmed necrosis. Simultaneously, the appearance of purpura with maculopapular lesions of diverse sizes appeared in the feet progressing to the limbs and trunk. Hematuria and proteinuria were also observed. Skin biopsy showed leukocytoclastic vasculitis. Renal biopsy showed focal and segmental glomerulonephritis. Serum ANCA, cryoglobulins, anti-HCV and RF were negative, and serum monoclonal IgG was 1290 mg/dL. Daily treatment with iv methylprednisolone pulses for 3 days improved skin lesions and digestive involvement. Macroscopic hematuria and proteinuria improved after two months of steroid treatment (Rev Méd Chile 2000; 128: 1255-60).

(Key Words: Multiple myeloma; Purpura, Schönlein-Henoch; Vasculitis, hypersensitivity).

Recibido el 19 de julio del 2000. Aceptado el 1 de agosto del 2000.
Departamento de Medicina, Servicio de Hematología, Centro de Gastroenterología, Departamento de Anatomía Patológica, Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
Programa Virología, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina Universidad de Chile.
1 Interno Carrera de Medicina Universidad de Chile.

El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas cuyo origen último deriva de una proliferación clonal de linfocitos B idiotípicos. Está caracterizada por infiltración de la médula ósea, lesiones osteolíticas, infiltración de tejido linfático y otros tejidos blandos por células plasmáticas malignas y supresión de la hematopoyesis normal1,2.

El mieloma se presenta clínicamente de múltiples formas lo que suele dificultar el diagnóstico inicial. Frecuentemente hay síntomas de anemia, lesiones osteolíticas, insuficiencia renal e infecciones bacterianas recurrentes. Sin embargo, el mieloma también puede presentar en forma menos frecuente manifestaciones de compromiso neurológico, metabólico, ocular, muscular, cardíaco, cutáneo y de los vasos sanguíneos3. El mieloma se ha asociado a una serie de desórdenes vasculares, incluyendo cuadros vasculíticos.

Los cuadros vasculíticos pueden ser sistémicos o afectar sólo la piel y pueden afectar vasos de diferente tamaño. Dentro de las vasculitis de vasos pequeños se distinguen la poliangeítis microscópica, la granulomatosis de Wegener, el Síndrome de Churg-Strauss, la vasculitis crioglobulinémica y el Púrpura de Schönlein–Henoch4. El objetivo de la presente comunicación es dar a conocer un caso que muestra la inusual asociación entre una vasculitis sistémica como el Púrpura de Schönlein–Henoch y una neoplasia hematológica como el Mieloma Múltiple.

CASO CLÍNICO

En agosto de 1996, un hombre de 41 años, sin antecedentes mórbidos de importancia, consultó por cuadro de dolor lumbar de 3 semanas de evolución sin compromiso del estado general ni otros síntomas asociados. En el estudio inicial hemoglobina: 8,5 g/dl, hematocrito: 25,7%, recuento de leucocitos: 8.700/mm3, plaquetas: 160.000/mm3, VHS de 140 mm/h, calcio: 13,7 mg/dl, creatinina: 3,07 mg/dl y nitrógeno ureico de 46 mg/dl. La electroforesis de proteínas plasmáticas reveló un peak monoclonal en región g de 7,5 g/dl y niveles plasmáticos de IgG: 9150mg/dl, IgA: 13,4mg/dl, IgM: 15,3mg/dl. Se detectó cadena liviana l monoclonal en plasma y cadena l libre en orina por inmunofijación. El mielograma mostró infiltración de médula ósea de 90% de células plasmáticas y plasmoblastos. El estudio radiológico de esqueleto reveló múltiples lesiones líticas óseas en calota, región costal y aplastamiento de vértebra lumbar L1. Inicialmente se trató su hipercalcemia e insuficiencia renal en forma convencional con diuréticos y esteroides sin requerir diálisis logrando rápidamente su reversión. Se concluyó que el paciente presentaba un Mieloma Múltiple IgG-l en etapa III-A.

Desde septiembre a diciembre de 1996 recibió 4 ciclos mensuales de VAD: vincristina 0,4 mg/día I.V., adriamicina 9 mg/m2/día I.V. y dexametasona 40 mg/día V.O. continuos los días 1° al 4° en cada ciclo, lo que fue seguido de dexametasona 40 mg/día V.O. los días 9° a 12° y 17° a 21° (Figura 1). El paciente responde con mejoría de hematocrito a 40%, normalización de la función renal con creatinina de 1,01 mg/dl, nitrógeno ureico de 19 mg/dl y disminución de paraproteinemia a 2,4 g/dl.

Figura 1. Evolución de paraproteinemias del paciente en el tiempo.

En marzo de 1997 se movilizan células progenitoras de sangre periférica con un esquema de ciclofosfamida 4g/m2 y Factor Estimulador de Colonia Granulocítico (G-CSF) 10 µg/Kg/día (Figura 1). Se recolectan 5,31x108/Kg de células mononucleares y durante la neutropenia secundaria, que persistió por 8 días con recuentos absolutos de neutrófilos de 16/mm3, cursó con fiebre asociada a una amigdalitis pultácea con hemocultivos negativos. Dos semanas después de la recolección inicia cuadro caracterizado por compromiso del estado general, fiebre, náuseas, vómitos postprandiales, dolor abdominal, deposiciones líquidas sin sangre ni mucosidades, junto a artralgias simétricas de codos y rodillas. Progresa la sintomatología llevando al paciente a severa deshidratación y compromiso general y nutritivo por lo que se hospitaliza. A su ingreso, el 31/3/97, una panendoscopia reveló lesiones compatibles con candidiasis esofágica, gastritis erosiva difusa y un extenso compromiso ulceroso gastro-duodenal, cuya biopsia demostró necrosis de la mucosa (Figura 2). A las 48 h del ingreso, aparece un síndrome purpúrico papular consistente en petequias de distribución simétrica inicialmente en pies y tercio inferior de piernas, que se extendieron a manos y antebrazos. Estas lesiones purpúricas persistieron dos semanas y el estudio histopatológico reveló necrosis fibrinoide de paredes vasculares de la dermis superficial con infiltración leucocitaria y restos nucleares, con diagnóstico de vasculitis leucocitoclástica. Estudios para factor reumatoídeo (FR), amiloide, crioglobulinas, anticuerpos anti-nucleares (ANA) y anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (ANCA) fueron negativos y el complemento normal. Estudios de detección de citomegalovirus (CMV), virus hepatitis C (VHC) y virus de inmunodeficiencia humana (VIH) fueron negativos. Los coprocultivos y determinación de leucocitos fecales también fueron negativos. Se diagnosticó Púrpura de Schönlein-Henoch. El paciente es tratado sucesivamente con metilprednisolona 500mg. al día vía endovenosa por 3 días e hidrocortisona 100 mg. cada 8 horas vía endovenosa por 21 días. Se observó mejoría progresiva del compromiso digestivo y cutáneo. Una panendoscopia de control, el 15/4/97 mostró marcada disminución de lesiones úlcero-necróticas con áreas de regeneración. Sin embargo, 18 días después del ingreso, apareció compromiso renal consistente en hematuria macroscópica y proteinuria de 24 h en rango nefrótico (4,9 g/L), con función renal conservada(creatinina: 0,6 mg/dl, nitrógeno ureico: 16 mg/dl). La biopsia renal demostró glomerulonefritis focal y segmentaria con 11,42% de crecientes epiteliales y depósitos de Ig A y C3 compatibles con lesión renal del Púrpura de Schönlein-Henoch que confirmaron el diagnóstico (Figuras 3 y 4). Se completa el tratamiento con prednisona 40 mg al día vía oral por 21 días. Fue dado de alta en mayo de 1997 asintomático con proteinuria en rango no nefrótico y microhematuria leve. Se efectuaron concomitantemente controles de paraproteinemia que permanecieron en el rango de 1,4 g/dl. (Figura 1).


Figura 2. La imagen endoscópica muestra extensas áreas con úlceras de fondo necrótico en región corporal gástrica.



Figura 3. Inmunofluorescencia granular positiva para IgA, en mesangio y parcialmente en asas capilares.



Figura 4. Glomérulo con definido creciente epitelial predominantemente celular. Se observa también proliferación celular endocapilar en asas.

El paciente posteriormente ingresó en enero de 1998 al Programa de Autotrasplante de Médula ósea de nuestra Unidad de Hematología Oncológica. Recibió melfalán en dosis de 100mg/m2/día en dos días sucesivos y a las 48 h infusión de 1,092,032/Kg de CFU-GM (Unidades Formadoras de Colonias Granulocíticas-Macrofágicas) y 55,28x106/Kg de células CD34+ en un total de 420,5 ml, además de G-CSF en dosis de 10 µ/Kg/día (Figura 1). Luego presentó mucositis y diarrea secundaria a quimioterapia con marcada anorexia requiriendo nutrición parenteral total. Fue dado de alta 14 días post-trasplante en buenas condiciones generales. Control en abril de 1998 con paraproteinemia de 1,89 g/dl. Se plantea segundo trasplante de médula ósea de acuerdo a protocolo. En los controles posteriores, el paciente se encuentra asintomático. En marzo de 1999, ante la aparición de nueva alza de paraproteinemia de 3,54 mg/dl, reinició quimioterapia con melfalán-prednisona en dosis de 16 mg/día y 100mg/día respectivamente por 4 días en cada ciclo, completando cinco ciclos mensuales (Figura 1). En mayo de 1999 debe hospitalizarse durante 10 días por neumonia de lóbulo medio derecho. En controles posteriores de julio y agosto de 1999 mantiene paraproteinemias elevadas: 4,1 mg/dl y 3,94 mg/dl, respectivamente. Continuó su tratamiento con ciclos mensuales de dexametasona (40 mg por 4 días cada 15 días), apareciendo en control de septiembre de 1999 dolores toracolumbares intermitentes. En diciembre 1999, presentó un cuadro de dolor torácico sin clínica de condensación, revelando el TAC únicamente múltiples lesiones osteolíticas y una lesión protruyente en la 7ª costilla izquierda. Posteriormente continua tratamiento con ciclos de dexametasona (40 mg por 4 días cada 15 días) y Aredia® (90 mg mensuales) hasta enero del 2000.

DISCUSIÓN

Se han descrito numerosas patologías asociadas a neoplasias que comprometen a los vasos sanguíneos, entre las que se encuentran los síndromes vasculíticos. El presente caso clínico muestra la rara asociación entre una vasculitis sistémica que compromete vasos sanguíneos pequeños como es el Púrpura de Schönlein–Henoch y una neoplasia hematológica como el mieloma múltiple.

Los cuadros vasculíticos de vasos sanguíneos pequeños incluyen cuadros como la poliangeítis microscópica, la granulomatosis de Wegener, el Síndrome de Churg-Strauss, la vasculitis crioglobulinémica y el Púrpura de Schönlein-Henoch. Estos cuadros pueden presentar todos o sólo algún elemento clínico de las vasculitis de vaso pequeño: púrpura, nefritis, dolor abdominal, neuropatía periférica, mialgias y artralgias4. Sin embargo, algunas vasculitis comprometen predominantemente algún territorio del organismo. Por ejemplo, la vasculitis crioglobulinémica y el púrpura de Schönlein-Henoch afectan más a la piel y el riñón, mientras que la granulomatosis de Wegener y la poliangeítis microscópica comprometen más al pulmón y al riñón.

La lesión cutánea más frecuente de las vasculitis de pequeño vaso sanguíneo es el púrpura, que generalmente es palpable, en especial en las extremidades inferiores. Histopatológicamente la lesión aguda más común de este tipo de vasculitis es la angeítis leucocitoclástica. Se caracteriza por necrosis fibrinoide de los vasos e infiltración de leucocitos polimorfonucleares con leucocitoclasis, es decir, fragmentación del núcleo con formación de pequeños restos nucleares5.

El púrpura resultante de angeítis leucocitoclástica puede ser por vasculitis secundaria a infecciones (bacterianas, virales y micóticas), vasculitis con formación de complejos inmunes (por ejemplo: las vasculitis crioglobulinémicas y el Púrpura de Schönlein–Henoch), vasculitis asociada a anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos (por ejemplo: la poliangeítis microscópica, la granulomatosis de Wegener y el Síndrome de Churg-Strauss), vasculitis alérgica (por ejemplo: exposición a drogas), vasculitis asociada a enfermedades reumatológicas(artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren). La asociación de vasculitis leucocitoclástica cutánea como fenómeno paraneoplásico se ha descrito sólo en algunas publicaciones6-8.

El paciente presentó inicialmente síntomas constitucionales y compromiso digestivo consistente en dolor abdominal y deposiciones diarreicas, sumándose luego púrpura máculo-papular en extremidades inferiores y superiores. Se planteó diagnóstico de Púrpura de Schönlein–Henoch por las manifestaciones clínicas compatibles con vasculitis de vaso sanguíneo pequeño y las pruebas de laboratorio como Factor Reumatoideo, crioglobulinas, ANA, ANC., CMV, VIH y VHC negativas y complemento sérico en niveles normales. Más tardíamente apareció el compromiso renal caracterizado por un síndrome nefrótico mixto, y una biopsia renal que mostró depósitos de Ig A y C3 que confirmaron el diagnóstico de Púrpura de Schönlein-Henoch.

El paciente antes de desarrollar manifestaciones clínicas de vasculitis había recibido factor estimulador de colonias granulocíticas (G-CSF) más ciclofosfamida para la movilización de células progenitoras hematopoyéticas a la sangre periférica. Se ha descrito que factores estimuladores hematopoyéticos como el G-CSF pueden inducir, como reacción adversa, cuadros vasculíticos en la piel9. Sin embargo, en los casos reportados de vasculitis cutánea por G-CSF, el recuento absoluto de neutrófilos de los pacientes no fue inferior a 800/mm3 y, además, existía una estrecha relación temporal ente la administración de este factor de crecimiento y el desarrollo del cuadro vasculítico9,10. Estas dos condiciones no se cumplían en este paciente, además, que las características del cuadro que presentó no se restringían sólo a piel.

También, previo al cuadro de púrpura, el paciente presentó una amigdalitis pultácea en cuyo cultivo no se logró aislar Streptococo ß hemolítico grupo A, que se ha asociado a vasculitis cutánea leucocitoclástica11.

Este caso clínico muestra la asociación de Mieloma Múltiple y Púrpura de Schönlein-Henoch. Son raros los informes de vasculitis relacionados con Mieloma Múltiple. Al respecto se han descrito casos de vasculitis leucocitoclástica en presencia de Mieloma del tipo IgG-l12 e IgA-k13. También se describe la asociación de Mieloma a cuadros vasculíticos de tipo alérgico14, crioglobulinémico15 y eritema elevado diutinum, que representa un cuadro de vasculitis leucocitoclástica crónica16,17. En el caso de Mieloma Múltiple y Púrpura de Schönlein-Henoch, existe tan sólo un informe de un paciente con un cuadro Púrpura de Schönlein-Henoch en remisión asociado a Poliarteritis Nodosa, como manifestaciones tempranas de un Mieloma Múltiple IgA-k18.

Por otro lado existen casos clínicos que muestran la asociación de Púrpura de Schönlein-Henoch y otras neoplasias como cáncer pulmonar19-21 y cáncer de próstata22.

Se ha relacionado la aparición de vasculitis con el uso de tamoxifeno23 y posterior a trasplante autólogo de médula ósea24. Sin embargo, esta relación no corresponde al caso actual en que la vasculitis fue previa al transplante de médula ósea.

Entre las causas de vasculitis asociadas a enfermedades neoplásicas se plantean como posibles mecanismos: 1) vasculitis inducidas por complejos inmunes (posiblemente por antígenos tumorales), 2) anticuerpos contra antígenos tumorales que reaccionan en forma cruzada contra células endoteliales, 3) complejos inmunes inducidos por virus o invasión de arterias por éstos en el contexto de una alteración de la inmunidad de las neoplasias y 4) depósitos de productos de células malignas o proteínas monoclonales en los vasos sanguíneos que favorecen inflamación y oclusión vascular25. Este último mecanismo se puede desestimar en el caso clínico presentado, ya que el Mieloma múltiple era productor de Ig G, mientras que el daño vascular renal evidenciado en la inmunofluorescencia era por depósitos de Ig A.

Por aparecer este tipo de vasculitis en un paciente con mieloma múltiple podría asociarse etiológicamente a esta enfermedad. Existen vasculitis asociadas a mieloma en las cuales esta neoplasia es productora de IgA correspondiente al mismo tipo de Ig que se detecta como depósito en el riñón13,18, lo que sugiere una estrecha relación entre el mieloma múltiple y la vasculitis. Sin embargo, este caso de vasculitis es inusual, ya que corresponde a un mieloma productor de IgG con depósitos de IgA renal, que es lo que suele detectarse en el Púrpura de Schönlein–Henoch. Otros autores han descrito vasculitis asociadas a Mielomas productores de IgG, correspondiendo algunas de ellas a manifestaciones cutáneas de esta neoplasia12.

El desarrollo del púrpura de Schönlein-Henoch en este paciente tendría una evolución independiente del mieloma múltiple, ya que respondió al tratamiento a pesar de la evolución del Mieloma. Esto sugiere una causa asociada a otro factor. Entre diversos factores, debe mencionarse la acción de algunos agentes infecciosos cuya respuesta inmune podría generar una respuesta de autoinmunidad en un paciente cuya inmunidad está alterada como es el caso del mieloma múltiple.

En conclusión, la etiología de un cuadro de Púrpura de Schönlein-Henoch en un paciente con mieloma múltiple es diversa y difícil de establecer. Esto contrasta con una clínica de diversidad en sus manifestaciones, pero con un diagnóstico de certeza histológico que permite un tratamiento eficaz ante una sospecha diagnóstica precoz.

Correspondencia a: Dr. Guillermo Conte L. Departamento de Medicina, Servicio de Hematología, Hospital Clínico Universidad de Chile. Fax: 7777618. Fono: 6788420. E-mail: gconte@ns.hospital.uchile.cl

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