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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.11 Santiago nov. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000001100013 

Gen supresor de tumores p53
en neoplasias digestivas

p53 tumor supresor gene
in digestive cancer

Juan C Roa S, Iván Roa E, Juan C Araya O,
Miguel A Villaseca H, Angélica Melo A1, Luis Burgos S

 

Malignant diseases of the digestive tract cause more than 50% of deaths due to cancer in Chile. There is a high incidence of gastric and gallbladder cancer and an increasing frequency of colorectal cancer. P53 tumor suppressor gene has a great importance in carcinogenesis and its alterations are specially important in digestive tract tumors such as colorectal cancer. There is contradictory evidence about the frequency of p53 gene or protein alterations or their biological significance. There is little information about p53 in Chile and it is mostly limited to immunohistochemical studies. This revision analyzes the frequency of p53 alterations in digestive tract tumors in Chile, using immunohistochemical and molecular biology methods. A special emphasis is given to the prognostic importance of this gene (Rev Méd Chile 2000; 128: 1269-78).

(Key-words: Genes, p53; Genetic markers; Genetic predisposition to disease; Digestive system neoplasm).

Recibido el 13 de marzo, 2000. Aceptado en versión corregida el 8 de agosto, 2000.
Unidad de Anatomía Patológica. Servicio y Departamento de Cirugía. Hospital Temuco. Facultad de Medicina. Universidad de la Frontera. Trabajo financiado en parte con Proyectos Fondecyt N° 1991025, 1970371 y 1970874.
1Tecnólogo Médico

Las neoplasias malignas del tubo digestivo constituyen una importante causa de morbimortalidad en la población chilena sobrepasando 50% de las muertes por cáncer. Se observa una incidencia especialmente alta de tumores gástricos y de vesícula biliar y un aumento sostenido en la frecuencia del cáncer colorrectal en las últimas décadas1,2.

La búsqueda de diferentes elementos morfológicos, inmunofenotípicos y genotípicos que permitan, por un lado, ayudar en el diagnóstico y, por otro, diferenciar subgrupos de pacientes con tumores más agresivos, con mayor recidiva y alto índice metastásico, ha sido una meta importante en la investigación científica de los últimos años. En este sentido, el estudio y caracterización del gen supresor de tumores P53 ha liderado los estudios de patogenia del cáncer, siendo particularmente importante en algunos tumores digestivos como el cáncer de colon y recto3-5.

La revolución generada por el estudio de este gen ha marcado un importante hito en el conocimiento de la genética del cáncer, encontrándose nuevas funciones e interrelaciones con otros genes, especialmente aquellos asociados con la regulación del ciclo celular e inducción de la apoptosis5.

El gen supresor de tumores p53 está localizado en el brazo corto del cromosoma 17, codifica una fosfoproteína nuclear de 53Kd que le otorga su nombre. Ésta actúa como un factor regulador transcripcional5, especialmente en respuesta al daño de ADN por radiación gama, ultravioleta y cancerígenos3,4. El p53 juega un importante rol en la mantención de la integridad del genoma debido a que la pérdida de la función de p53 permite la sobrevida de elementos celulares genéticamente dañados que eventualmente conducen a transformación celular tumoral3. Toda la evidencia actual señala que las alteraciones de p53 a nivel génico ocurren tardíamente en la patogenia del cáncer y que el mecanismo de inactivación más frecuentemente involucrado corresponde a la mutación de un alelo seguido por la deleción del alelo restante5. Estas alteraciones se han observado en la mayoría de las neoplasias malignas en humanos incluyendo los tumores del tubo digestivo6.

Las mutaciones corresponden a alteraciones en la secuencia nucleotídica del ADN, estas alteraciones pueden ser por cambios de bases, ya sea del mismo tipo (cambio de una purina por una purina o pirimidina por pirimidina), conocidas como transición o por bases de género diferente (purina por pirimidina o viceversa) conocidas como transversiones. Estos cambios producen en su mayoría modificación de la secuencia aminoacídica (mutación missense); sin embargo, en ocasiones, debido a que más de un codón (unidad mínima de codificación del ADN, compuesta por tres bases nucleotídicas) puede codificar la transcripción del mismo aminoácido, esto no ocurre (mutación nosense). Si bien en forma estricta corresponde a una mutación, ésta no se traduce en un cambio de aminoácido. La aparición de una base (inserción) o la desaparición (deleción) produce un cambio en el marco de lectura, generando en la transcripción una proteína desde ese punto totalmente diferente a la original (frameshift). Todas las mutaciones que generan modificación de la secuencia aminoacídica del producto del gen p53 prolongan su vida media (estabilización), que en condiciones normales es sólo de minutos, lo que impide su detección inmunohistoquímica debido a los bajos niveles intranucleares. Esta acumulación es ahora detectable mediante inmunohistoquímica7, convirtiéndola en una excelente herramienta de screening para la detección de casos posiblemente mutados, que en nuestra experiencia ha demostrado ser un método confiable y sencillo en la pesquisa de mutación de p538.

Las alteraciones de este gen pueden estudiarse al nivel de su producto proteico, con técnicas de inmunohistoquímica e inmunoprecipitación; a nivel cromosómico (hibridación in situ, FISH); a nivel génico, con técnicas de biología molecular basadas en la reacción de polimerasa en cadena (PCR) como el polimorfismo conformacional de cadena simple (SSCP); electroforesis en gel gradiente de denaturación (DGGE), análisis de heterodúplex y secuenciación de los segmentos génicos amplificados8 (Figura 1).


 

FIGURA 1. Técnicas más usadas en screening y detección de mutaciones de p53. Los recuadros superiores muestran inmunohistoquímica positiva nuclear (izquierda) y técnica de desbalance alélico (LOH) (derecho) en áreas de carcinoma (ca) de la vesícula biliar. En los recuadros inferiores se observa la técnica de polimorfismo conformacional de cadena simple (SSCP) con movilidad electroforética alterada en el caso presumiblemente mutado (izquierda) en un caso de cáncer gástrico  y técnica de secuencia directa (Derecha) mostrando mutación puntual en el exón 5 de un caso de cáncer de colon.

El objetivo de esta revisión es mostrar la participación del gen p53 en los tumores malignos más frecuentes del tracto digestivo de nuestra población, con énfasis especial en su importancia clínica, cuyo estudio y caracterización recién comienza en nuestro medio.

Esófago. No existe información en la literatura nacional respecto a la relación de esta neoplasia con p53. En la literatura internacional la gran mayoría de las publicaciones describen alteraciones del p53 a nivel de la expresión proteica. Las series fluctúan entre 45 y 75% de positividad inmunohistoquímica en los carcinomas epidermoides9-12 y entre 33 y 70% de mutaciones dependiendo si la técnica de detección utilizada es secuencia directa y/o polimorfismo conformacional de cadena simple (SSCP)12-14. También se ha encontrado en lesiones preneoplásicas e incluso en hiperplasia de células basales14. La relación entre la expresión proteica y una secuencia alterada es variable en las diferentes series12,15. Una serie muestra mejor sobrevida y menor índice de recidiva en aquellos pacientes sin mutación comparado con el grupo que si las presenta13,16-18. Sin embargo, la información en otras series es contradictoria9,10,12.

La determinación de la expresión proteica parece ser una herramienta útil en aquellos pacientes con displasia leve en esófago de Barret, diferenciando grupos de pacientes que evolucionarán a cáncer19 y además muestra una excelente correlación con la presencia de displasia, en sus diferentes grados20.

Estómago. El gen p53 está consistentemente alterado en el cáncer gástrico. La deleción alélica ocurre en más del 60% y diferentes series han encontrado mutaciones entre 30 y 50% de los casos, dependiendo de los métodos empleados para su detección21-23. También han sido identificadas mutaciones en lesiones como displasia y metaplasia intestinal apoyando su participación como lesiones preneoplásicas24. El tipo de mutaciones parece ser similar al observado en otros tumores con concentración de transiciones en los sitios CpG5 (áreas más susceptibles de mutación en el genoma humano constituidas por citosinas y guaninas, no asociadas a mutágenos exógenos). Parece haber un diferente espectro de mutaciones dependiendo del grado de diferenciación y de diferentes áreas geográficas, probablemente relacionados con algunos mutágenos como nitrosaminas22. De este modo, mutágenos exógenos y endógenos serían capaces de producir alteraciones que conceden ventajas comparativas de crecimiento, constituyendo la base del proceso cancerígeno en múltiples etapas.

Utilizando métodos indirectos de detección del p53, como la inmunohistoquímica, se ha demostrado inmunotinción entre 24 y 59% de los casos estudiados25-31. En algunas series se ha observado relación con parámetros tales como la presencia de metástasis26,29, sobrevida25,27,32, profundidad de la lesión28-31 y el tipo de tumor34. Sin embargo, no todas las series han sido capaces de reproducir estos resultados35,36. En este sentido, nuestros estudios han mostrado 51% de positividad inmunohistoquímica, observándose sólo relación con el nivel de infiltración31. En el mismo grupo de pacientes encontramos 31% de mutaciones en p53 (datos sometidos a publicación). Estos resultados son similares a lo comunicado previamente en la literatura occidental, sin embargo son inferiores a los encontrados en otras áreas de alto riesgo, que alcanzan frecuencias superiores al 50%19. Obtuvimos una frecuencia de transiciones de 11 de 19 (58%); sin embargo, la frecuencia de transiciones en los sitios CpG fue bastante baja (11%), concordando con algunas publicaciones previas38-40; la frecuencia de transiciones en C-T fue 11% y la frecuencia de transiciones G-A fue 37%. Como ha sido demostrado en otros países occidentales, el espectro de mutaciones corresponde más frecuentemente a transiciones que a transversiones42. Este particular aspecto ha sido asociado con compuestos N-nitrosados que pueden ser encontrados como parte de algunas dietas o producidos en la mucosa gástrica misma en ciertas condiciones, como la acción del Helicobacter pylori a nivel gástrico43,44.

Encontramos, además, 2 mutaciones en áreas de metaplasia intestinal asociadas a las neoplasias, siendo una de ellas la única lesión encontrada en el caso estudiado, lo que apoya la idea de la heterogeneidad de los tumores y el concepto de policlonalidad de las lesiones preneoplásicas41.

Nuestros resultados muestran similitudes con países de bajo riesgo de cáncer gástrico, donde la frecuencia de mutaciones del p53 es de alrededor de 20-30%45. Este hallazgo está de acuerdo con la disminución gradual de la incidencia del cáncer gástrico en la población chilena, en las últimas décadas como ha ocurrido en los países occidentales46, esta disminución se ha visto acompañada por otros importantes cambios morfológicos y biológicos, como el incremento del cáncer de tipo difuso en comparación con el tipo intestinal47 y el aumento de la frecuencia del cáncer en el tercio superior en comparación con el cáncer de tipo antral47,48.

Ampolla de Vater. Son escasos los estudios publicados sobre esta neoplasia y menos aun refiriéndose a alteraciones genéticas. La inmunoexpresión de p53 se reconoce entre 32% y 55%49-51. Un estudio demostró mayor positividad en aquellos tumores macroscópicamente ulcerados (67% vs 32%)50. Se ha encontrado además una clara progresión en la expresión del p53 junto con la progresión de las lesiones, comenzando en los adenomas (14,3-20%) hasta las metástasis (63%), pasando por los carcinomas incipientes (32,3%) y los avanzados (53%). El p53 ha resultado ser un factor de mal pronóstico en grupo de pacientes con cáncer no asociado a adenoma51.

Vesícula biliar. En la actualidad se reconocen al menos 3 vías diferentes en la patogenia del cáncer de la vesícula biliar52. La inactivación del gen p53 se asociaría predominantemente con los carcinomas originados de novo y aquellos asociados con la disposición anómala del conducto pancreático biliar y no con aquellos asociados a adenomas53,54. En nuestro país la gran mayoría de los casos son originados de novo55.

La expresión inmunohistoquímica del p53 es un evento frecuente, aunque ésta varía considerablemente, entre 35% y 92% dependiendo de las series56-64, observándose mayor positividad en los tumores avanzados que en los incipientes y un aumento progresivo de la expresión desde lesiones displásicas, carcinoma in situ y carcinoma invasor61. Un reciente estudio de nuestro grupo demostró 52% de inmunotinción en carcinomas con 82% de correlación con la mutación del p53 (secuencia directa)8. Sin embargo, la determinación de expresión del p53 no ha mostrado ser un factor útil para predecir el pronóstico ni la recidiva de la enfermedad neoplásica58.

La mayor parte de los estudios de mutaciones han confirmado los hallazgos inmunohistoquímicos con índices de mutación entre 31 y 70% en los carcinomas56,63-68, concluyendo que la inactivación del p53 es un evento frecuente en la patogenia del cáncer de vesícula biliar69.

En una reciente comunicación se ha descrito algunas diferencias en el espectro de las mutaciones del p53 entre pacientes japoneses y chilenos64. Los primeros presentaron un alto porcentaje de mutaciones puntuales no asociadas a los sitios CpG, a diferencia de los pacientes chilenos, que presentaron un alto porcentaje de transiciones en estos sitios. Sin embargo, estos resultados no concuerdan totalmente con los obtenidos por nuestro grupo8 en el que se analizó 25 casos de carcinoma que presentaban 17 mutaciones en trece casos (52%) con 10 mutaciones puntuales por transición, 5 por transversión, 1 inserción y una deleción. Aunque se conocen algunos "hot spots" en la secuencia del p53, sólo 4 de nuestras 17 mutaciones ocurrieron en estos codones (175, 213 y 248). De este modo, se demuestra una importante variación regional en la mutagénesis de p53.

Es conocido que la deleción alélica (LOH) del p53 juega un importante rol en la inactivación de este gen. En una serie de nuestros casos se encontró una frecuencia de más de 90%70 de LOH en carcinomas avanzados de la vesícula biliar. Sin embargo, esto contrasta con los recientes resultados de nuestro grupo, observándose no más de 50% de LOH en este gen (Roa 1999 datos no publicados).

Colon y recto. El estudio de alteraciones genéticas en el cáncer colorrectal fue la base inicial que sustentó la teoría de la patogenia del cáncer en múltiples etapas. En la actualidad es ampliamente aceptada la importancia del gen supresor de tumores p53 en tumorogénesis de colon y recto y su forma de estudio es un modelo para los tumores en otros órganos5. En general, se acepta que el p53 se inactiva tardíamente en la progresión tumoral. Los numerosos estudios publicados muestran una inmunoexpresión del p53, que fluctúa entre 55 y 70%71-73, con un índice de mutaciones de alrededor del 60%5. Diferentes estudios han mostrado la utilidad clínica pronóstica mostrando en algunos casos, mejores índices de sobrevida y menor tasa de recidiva en los pacientes sin alteración de p5375-78. Sin embargo, la información en nuestro medio es muy escasa con sólo un trabajo de inmunoexpresión publicado por nuestro grupo74. Recientemente hemos finalizado un estudio de expresión del p53 y análisis de mutaciones mediante secuencia directa (datos sometidos a publicación), en el que se observaron mutaciones en el 60% de los casos; éstas correspondieron a: 12 mutaciones puntuales por transición, 11 por transversión y 8 por inserción. Un hecho interesante es que se encontró 8 inserciones, 7 de las cuales generaron la aparición de codones de terminación posteriores debido al cambio en el marco de lectura. A diferencia de otros estudios, no existió mayor frecuencia de mutaciones en codones específicos ("hot spot"), y se distribuyeron en forma homogénea entre los codones 130-293, estando el 60% en el área de la proteína que se une a secuencias específicas de ADN, por la cual, esta proteína ejerce su efecto inactivando la replicación celular5.

El estudio inmunohistoquímico mostró positividad para la expresión proteica de este gen en 51,4% de los casos. Se observó una correlación de 81% entre la alteración génica (mutación) y la expresión inmunohistoquímica de la proteína. Hubo mejor sobrevida en aquellos pacientes sin mutación del gen p53 que aquellos que no las presentaban; sin embargo, esta diferencia no fue significativa.

En numerosas series internacionales la correlación entre la expresión inmunohistoquímica y la mutación del gen p53 es baja, no superando índices del 60%72,73,79. Sin embargo, en nuestra serie mostraron una alta sensibilidad y especificidad de la IHQ, permitiendo considerarla como una excelente herramienta en el "screening" de mutaciones puntuales del gen p53.

DISCUSIÓN

Es indudable que el gen supresor de tumores p53 juega un rol gravitante en la génesis del cáncer en humanos, siendo esta relación aún más estrecha en los tumores digestivos. Sin embargo, el punto crucial es si la detección de su expresión o el estudio del análisis de mutaciones ofrece una ayuda clínica, diagnóstica y pronóstica. La cantidad de información al respecto es abrumadora y no infrecuentemente contradictoria (Tabla 1). En el ámbito nacional dicha información es escasísima, con sólo algunos estudios a nivel de la proteína31,61,62,74 y sólo recientemente a nivel molecular8,22,64,80.

La expresión inmunohistoquímica del p53 presenta una amplia variación de positividad dependiendo del órgano estudiado, el área geográfica, el tipo de anticuerpo utilizado, los diferentes métodos de recuperación antigénica y diferentes condiciones de fijación. Los sistemas de cuantificación de la positividad pueden explicar la diversidad de estos resultados, de modo que muchas veces el resultado inmunohistoquímico no necesariamente representa una real inactivación o preservación de la función del p537.

Debemos considerar que el gen p53 ejerce el efecto a través de su producto proteico y que no necesariamente sólo las mutaciones y deleciones a nivel génico son capaces de inactivar funcionalmente la proteína. De este modo los falsos positivos pueden deberse a la interacción con otras proteínas endógenas y exógenas que produzcan estabilización de la proteína p53 (prolongación de la vida media con acumulación intracelular), como algunos productos virales (E6-E7 del virus papiloma humano)81,82, producto de la unión a miembros de la familia de proteínas del choque calórico30. De este modo es posible obtener el mismo efecto final de inactivación del gen5. Por otro lado, la sobrecarga de trabajo del sistema p53, en el cual la proteína normal se acumula en respuesta a errores en el genoma que ocurren a mayor frecuencia en las células tumorales que en el tejido normal circundante83. Por otro lado, la mutación podría estar en alguno de los exones no estudiados, instancia poco probable si consideramos que en más del 98% las mutaciones del p53 en cánceres se encuentran entre los exones 5 y 9. Los falsos negativos pueden deberse a mutaciones puntuales que no estabilicen la vida media de la proteína (sin cambio de la secuencia aminoacídica)7,84 o modifiquen específicamente el sitio de reconocimiento antígeno-anticuerpo. Por otro lado, una mutación de detención puede hacer desaparecer una parte importante de la proteína haciéndola indetectable a la inmunohistoquímica7,84. Este hecho lo hemos observado en nuestros casos de estómago (1 caso), vesícula biliar (3 casos) y colon (8 casos) los que alteran notablemente las tablas de correlación. En este sentido, el análisis inmunohistoquímico frecuentemente nos cuenta más sobre el estado de control funcional que ejerce el p53 sobre el ciclo celular85. Esta idea ha sido respaldada por numerosos estudios que muestran una correlación entre la sobreexpresión y el tiempo de sobrevida y algunos otros parámetros de agresividad tumoral (Tabla 1). La excepción corresponde a la vesícula biliar, donde el único estudio conocido con seguimiento de los pacientes no mostró relación con la inmunoexpresión del p53.


Es, sin duda, el inicio de una nueva era en el estudio a nivel genéticomolecular de las neoplasias y que tendrá un significativo impacto en la comprensión de la patogenia del cáncer. El estudio de las características fenotípicas y genotípicas de nuestros tumores gastrointestinales debe ser analizado en forma detallada en cada órgano, en poblaciones específicas, relacionadas con características morfológicas y clínicas, a fin de obtener información de carácter pronóstico, que permita adoptar decisiones terapéuticas adecuadas.

Correspondencia a: Dr Juan Carlos Roa S. Unidad de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina Universidad de la Frontera. Casilla 54 D Temuco.

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