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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.12 Santiago dez. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000001200002 

Uso precoz de la eritropoyetina
en la prevención de la anemia
del prematuro

Early erythropoietin use for the
prevention of anemia in very low
birth weight newborns

Antonio Salvadó G, Pamela
Ramolfo B, Marisol Escobar M,
Alejandra Núñez C, Inés Aguayo T,
Jane Standen H, Lina Sánchez G1,
Angela Cabello M2

Background: Anemia is common among very low birth weight newborns and requires frequent blood tranfusions. Erythropoietin was been reported to be useful in the prevention of this anemia. Aim: To asses the benefits of early (before the third week of life) Human recombinant Erythropoietin (r-EPO) administration to reduce the requirement of blood tranfusions in very low birth weight newborns. Patients and methods: sixty newborns under 1500g of birthweight were randomly assigned to recive r-EPO (n=29) or placebo (n=31) three times per week, during four weeks. Packed red cell volume and reticulocyte counts were measured weekly. Serum erythropoietin was measured prior to eigth dose. Transfusion requirements were recorded. Results: r-EPO reduced transfusions from 1.41 ± 1.1 to 0.69 ± 1 transfusions/newborns (p<0.001). At the fourth week of treatment, reticulocyte count was 14.8 ± 7 and 6.4 ± 4.9% in the active treatment group and placebo group respectively (p<0.001). Conclusions: r-EPO reduces the requrement of transfusions in low birth weight infants (Rev Méd Chile 2000; 128: 1313-17).
(Key-Words: Anemia neonatal; Erythropoietin; Infant, low birth weight)

Recibido el 26 de mayo, 2000. Aceptado en reunión corregida el 3 de octubre, 2000.
Este trabajo recibió el apoyo financiero y medicamentos por Laboratorios Andrómaco.
1Médico Becario, U. de Valparaíso.
2Químico Farmacéutico. Hospital Dr. Gustavo Fricke, Viña del Mar-Chile.

La anemia del prematuro es una entidad común que compromete fundamentalmente a los recién nacidos prematuros más pequeños, los que requieren de frecuentes transfusiones1.

El grupo de recién nacidos de muy bajo peso de nacimiento, a menudo sometido a ventilación mecánica recibe la mayoría de las transfusiones, en promedio 4 (rango 0-10) durante los primeros 28 días de vida2.

Aunque hay varias causas involucradas en la patogenia de esta anemia, el principal factor es la necesidad de realizar múltiples flebotomías. Se ha comunicado que se pueden extraer hasta 67 ml/kg en las primeras 4 semanas de vida de un prematuro1,3.

Otro grupo de niños que requiere de transfusiones alrededor de las 6 semanas de vida, es aquel que desarrolla la llamada anemia del prematuro, que corresponde a una exageración de la caída de la hemoglobina que sufren los niños en los primeros meses de vida4, asociada a una baja concentración de eritropoyetina (EPO), encontrada aun en presencia de anemia importante5-7. La EPO humana es una glicoproteína codificada por un gen único, ubicado en el cromosoma 7 (7q 11-22), con PM de 30 Kd, que se ha podido clonar desde 1985 y se ha utilizado en el tratamiento de una variedad de anemias. Inicialmente fue utilizada en adultos con anemia de origen renal, y luego se publicaron las primeras series en anemia del prematuro en 19908,9. Desde esta comunicación inicial, se han publicado numerosas series clínicas, con variable grado de éxito en el tratamiento de este tipo de anemia.

En el tratamiento de la anemia del prematuro, los estudios se enfocaron inicialmente a evaluar el rol de la r-EPO en el recién nacido. Nuestra experiencia previa en el uso de r-EPO en el pretérmino fue también dirigida a este grupo de pacientes10. El uso de transfusiones en cualquiera de las circunstancias antes mencionadas, continúa siendo preocupante por los riesgos asociados a esta práctica, principalmente la transmisión de infecciones (citomegalovirus, hepatitis B y C, HIV, etc.)11, aunque su incidencia actualmente es baja.

Aparece entonces como racional el uso de r-EPO en la prevención de anemia del pretérmino que lleve posteriormente a la necesidad de transfundir12. Publicaciones recientes apoyan el uso precoz de r-EPO13,18, aunque las dosis exactas no se han establecido14.

En el presente estudio se intentó demostrar una reducción de al menos 30% en el número de transfusiones, utilizando r-EPO en forma precoz, es decir antes de la tercera semana de vida, ya que algunos autores la han utilizado en forma profiláctica con éxito15.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Sesenta recién nacidos prematuros de peso <1500g, con edad gestacional entre 26 y 36 semanas, fueron randomizados en doble ciego, antes de los 12 días de edad, para recibir r-EPO (eritropoyetina del Laboratorio Andrómaco®, 200 UI/Kg (n=29), vía subcutánea, o placebo (solución salina isotónica, n=31), 3 veces por semana, durante 4 semanas, en el período de abril 1998 a diciembre de 1999. Los pacientes recibieron hierro oral a dosis de 3 mg/kg/día, (Maltofer®) y vitaminas A-C-D.

Criterios de ingreso. Se trataba de prematuros estables, libres de patología pulmonar, alimentados por vía enteral con fórmulas para prematuros, con requerimiento de oxígeno < 0,40; sin hemólisis, sin hemorragia intracraneana superior a Grado 2 de Papile, con hematocrito de ingreso al estudio de 55% o menor. Asimismo todos presentaban recuentos de leucocitos y plaquetas normales. Se excluyó pacientes con patología renal, cardiopatías y malformaciones congénitas mayores.

Exámenes. Se practicaron semanalmente hemogramas con recuentos de reticulocitos (tinción de azul cresil brillante), con muestras tomadas por vía intravenosa con scalpvein #23. Se practicó determinación de EPO sérica a ambos grupos antes de la octava dosis (método Inmunométrico por quimioluminiscencia, standard WHO second IRP-EPY-NOM, bioensayo 63/343, Laboratorio Pontificia Universidad Católica, Santiago). Se llevó registro de la cantidad de sangre extraída y de transfusiones recibidas, las que fueron practicadas a criterio del médico tratante, según normas del Servicio: transfusión de prematuros estables con hematocrito <20%; con hematocrito <30% si presentaban frecuentes apneas, o taquicardia mayor de 180 por min, o si requerían cirugía. Se practicó ecografías cerebrales y se llevó registro de infecciones en todos los recién nacidos estudiados Se aplicó score de gravedad CRIB17 para comparar ambos grupos en estudio.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de nuestro Hospital y se solicitó el consentimiento informado de los padres.

Análisis estadístico. Anticipando una caída de 30% de las transfusiones, se estableció que un número de 28 niños por grupo podría permitir 80% de poder (error ß), con un nivel de significancia de 5% (error a). Los datos fueron analizados por prueba t de Student y por chi-cuadrado.

RESULTADOS

Los grupos de estudio no fueron distintos al momento de ingreso al protocolo respecto de sus características antropométricas, sexo, edad, edad gestacional y parámetros hematológicos.

El volumen de sangre extraído fue similar en ambas poblaciones. No hubo diferencias en días de ventilación mecánica, ni en los recuentos hematológicos iniciales. La cantidad de sangre extraída y los puntajes de gravedad (Score CRIB) también fueron similares (Tabla 1).


La incidencia de infección y de hemorragia intracraneana tampoco fue diferente entre ambos grupos.

Hubo diferencias significativas en los recuentos de reticulocitos (r-EPO: 13,8% vs 6,29% en grupo control, p=0,00). La necesidad de transfundir fue inferior en el grupo de neonatos que recibió r-EPO (0,69 vs 1,39 transfusiones grupo control; p= 0,016). Los niveles séricos de EPO también fueron más altos en el grupo que recibió r-EPO (Tabla 2).


DISCUSIÓN

Nuestros resultados coinciden por los publicados por otros autores12,15,16, ya que el número de transfusiones se redujo en alrededor de 50% en los recién nacidos que recibieron r-EPO. Maier15, en un estudio de similares características al nuestro, demostró clara reducción del número de transfusiones en los niños tratados (0,87 vs 1,25). Iguales incrementos de reticulocitos y disminución de la tasa de transfusiones observó el grupo de Ohls24 en un estudio randomizado en prematuros de bajo peso (0,2 transfusiones en el grupo tratado vs 1,4 en el grupo control). Estimamos que las dosis de r-EPO utilizadas fueron suficientes para estimular la eritropoyesis de forma manifiesta, traduciéndose en los niños tratados en un mayor número de reticulocitos, lo que se correlacionó además con los mayores niveles de EPO sérica encontrados en ese grupo. Los hematocritos alcanzados luego de cuatro semanas de tratamiento fueron notoriamente más altos en el grupo tratado (p=0,01) así como también los niveles de hemoglobina (p=0,004) (Tabla 2) lo que coincide con publicaciones recientes15,16,24. Nuestro estudio no evaluó si este menor número de transfusiones, implicó también un menor número de transfusiones totales durante la hospitalización, y esa pregunta continúa abierta, tal como lo han planteado algunos autores20, ya que las diferencias de ambos grupos desaparecen luego de 2 a 4 semanas después de finalizada la terapia. Por tanto, queda aún por determinar en futuros estudios, la duración de este tratamiento. Se ha establecido que aunque se duplique la dosis de r-EPO, no se logra reducir el número de transfusiones21, por lo que las dosis utilizadas por nosotros parecieran ser las adecuadas. El porcentaje de niños sin transfundir también fue mucho mayor en el grupo tratado (62% vs 12,9%) lo que ha sido comunicado por otros investigadores22.

Existe además una relación costo/beneficio favorable para la utilización de r-EPO, por cuanto el valor de su utilización en nuestro hospital, para niños con peso promedio de 1200g a las dosis descritas, utilizando el total de las ampollas (preparadas en cámara de flujo laminar) es de US$ 43,1, siendo este similar al costo de una transfusión (costo de una Unidad de transfusión= US$ 43,3). También es importante destacar el menor riesgo para estos niños de contraer infecciones severas asociadas a transfusiones. No constatamos efectos adversos por el uso de r-EPO, lo que también coincide con otras publicaciones16,23. Nos llamó la atención que el grupo control recibió menos transfusiones que el promedio histórico para este tipo de pacientes en nuestro servicio (2,96 a 3,95 en los últimos 4 años), lo que es atribuible a la mayor adherencia de los médicos tratantes a las normas de transfusión, lo que se evidenció desde el comienzo del estudio. Este hecho también ha sido reportado por Bifano et al, quien observó que al instaurar guías de transfusión estandarizadas, se registró una disminución de los requerimientos transfusionales25.

CONCLUSIONES

En conclusión pensamos que la eritropoyetina recombinante humana, utilizada en forma precoz constituye una herramienta terapéutica útil para la prevención de anemia severa en prematuros de muy bajo peso de nacimiento estables. Su moderado costo y escasos efectos colaterales hacen probable su uso rutinario en este grupo de recién nacidos. Aún no se ha determinado con exactitud la duración de esta terapia ni las dosis más bajas terapéuticamente eficientes. Las dosis y tiempo empleadas en nuestro estudio mostraron un claro impacto en la hematopoyesis y beneficiaron a nuestros pacientes con un menor volumen y número de transfusiones. Es recomendable además, tener normas de transfusión claras en cada servicio clínico, ya que esto también contribuye a lograr el objetivo de reducir el número de transfusiones en recién nacidos prematuros.

Correspondencia a: Dr. Antonio Salvadó García. Eklonia 565 Dpto. 38, Jardín del Mar, Viña del Mar. Fono-fax: 032 686911, e-mail: salvado@entelchile.net.

Agradecimientos

A la Dra Q.F. Irene Rojas E, quien colaboró en las preparaciones del fármaco y el placebo en la Unidad de Farmacia; a Laboratorios Andrómaco, que nos proporcionó Eritropoyetina; a nuestras Matronas, que colaboraron con entusiasmo. Al Dr. José Luis Tapia, por sus sabios consejos, y revisión crítica del manuscrito.

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