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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.12 Santiago dic. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000001200006 

Necrolisis epidérmica tóxica.
Terapia en UCI con inmunoglobulinas intravenosas en un caso

Toxic epidermal necrolysis.
Report of one case treated
with intravenous immunoglobulins

Max Andresen H, Yerko Boghero, Montserrat Molgó,
Alberto Dougnac L, Orlando Díaz

We report a 27 years old homosexual male with AIDS that was admitted to the ICU dehydrated, with fever and severe malaise. He had irregular bullae, an extensive purpuric exanthema and a zone of epidermic detachment in the right arm. A toxic epidermal necrolysis was diagnosed and therapy with i.v. immunoglobulins was started. After four days of treatment, bullous lesions disappeared and the extension of exanthema decreased. Toxic epidermal necrolysis is a potentially fatal disease and the use of intravenous immunoglobulins for this condition has been reported as successful (Rev Méd Chile 2000; 128: 1343-48).
(Key-Words: Epidermolysis; bullae; HIV; Immunoglobulins, intravenous)

Recibido el 2 de septiembre de 1999. Aceptado en versión corregida el 28 de agosto del 2000.
Programa de Medicina Intensiva, Intensivo Médico, Hospital Clínico de la Universidad
Católica, Departamentos de Medicina Interna y Dermatología, Facultad de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago de Chile.

La necrolisis epidérmica tóxica (NET) es una enfermedad grave cuya fisiopatología aún no está aclarada y que usualmente se adscribe a una reacción adversa a drogas1-5. Su evolución es generalmente grave y presenta una mortalidad que, según diferentes publicaciones, oscila entre 30 y 40%1. Las manifestaciones clínicas son: fiebre, exantema y lesiones bulosas, que evolucionan hacia la ruptura con la consecuente exposición dérmica, siendo esto el factor inicial de sus complicaciones2. El diagnóstico diferencial incluye patologías que se manifiestan con exantema con lesiones bulosas, con o sin compromiso de mucosas, entre las cuales se encuentran el síndrome de Stevens Johnson, el síndrome de piel escaldada estafilocócico y el pénfigo, entre otras2,3. El diagnóstico se basa en el cuadro clínico y la biopsia de piel.

Las terapias usualmente empleadas incluyen la de apoyo general, suspensión de fármacos potencialmente gatillantes, antibióticos (en caso necesario) y esteroides. Existen también algunas comunicaciones del uso de pentoxifilina, no contando ésta ni los corticoesteroides con una demostración categórica de su eficacia. Dado el avance en el conocimiento de la fisiopatología de la NET y el conocido efecto inmunomodulador de las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV), se ha sugerido en recientes publicaciones su utilidad en el tratamiento de estos pacientes12. A continuación se describirá el caso de un paciente portador VIH, quien cursó con una NET severa que fue tratado con IGIV, con una evolución satisfactoria.

CASO CLÍNICO

Hombre de 27 años, con antecedentes de hepatitis a los 22 años, con evolución satisfactoria. Homosexual, con pareja estable y única desde los 22 años. Constipado crónico, con evacuaciones cada 5 días, por lo que ingería en forma periódica laxantes en base de fenolftaleína. Ingresó a fines de 1998 a nuestra Unidad de Cuidados Intensivos, con una historia de ocho días de
evolución caracterizada por astenia, tos seca y mialgias, por lo que se había automedicado clormezanona (4 comprimidos) y un antitusivo en base de hierbas, logrando alivio parcial de sus síntomas. Cinco días previo a su ingreso, por la persistencia de sus síntomas, sensación febril y la aparición de un exantema no pruriginoso en la región torácica, se le recetó ibuprofeno. Evolucionó con mayor compromiso del estado general, febril hasta 38°, con rectorragia en una oportunidad y rápida progresión del exantema al resto del tronco y cara. No refirió artritis ni lesiones orales.

A su ingreso presentaba gran compromiso del estado general, temperatura axilar de 38,5°C, deshidratado, taquicárdico, eupneico y normotenso. Destacaban escasas bulas irregulares y un extenso exantema purpúrico (10 y 40% de superficie corporal respectivamente) (Figura 1) que respetaba el cuero cabelludo y la región distal de las extremidades, con signo de Nicolsky y una pequeña superficie de desprendimiento epidérmico en el brazo derecho. Presentaba, además, queratitis punctata, conjuntivitis purulenta, úlceras orales y anales, además de balanitis sin evidencia de uretritis.

FIGURA 1. Al ingreso destaca el extenso exantema confluente, lesiones bulosas y desprendimiento epidérmico.

Exámenes: Hemograma: Leucocitos 5100/mm3 con 1600 linfocitos, sin eosinófilos y Hb 11,5 mg/dl. En el examen bioquímico sanguíneo destacaban amilasemia de 1350 U/l, lipasemia 3000 U/l, SGOT 256 U/l, bilirrubina total 2,5 mg/dl, fosfatasas alcalinas 350 U/l y electrolitos plasmáticos normales. Los cultivos de sangre, piel y orina fueron negativos, al igual que las serologías para CMV, VEB, micoplasma y el antígeno de Chlamydia. El ELISA y Western Blot para VIH fueron positivos. El recuento de CD4 fue 304 cels/m3. La radiografía de tórax y la TAC de abdomen fueron normales. En el transcurso de 10 h la extensión de la superficie corporal afectada por el exantema, las bulas y piel escaldada eran 50, 30 y 5%, respectivamente. Desde su ingreso se administró terapia hidroelectrolítica, nutrición parenteral central y cuidados oftálmicos. Inicialmente recibió 2,4 g de pentoxifilina y 300 mg de hidrocortisona, los cuales se suspendieron para continuar el tratamiento con inmunoglobulina policlonal (IGIV) con una dosis de 0,4 g/kg/día, i.v., por cuatro días.

En el segundo día de tratamiento con IGIV se advirtió una mejoría en su estado general y detención en la progresión de las lesiones bulosas y de la superficie cutánea desprendida. Al tercer día de tratamiento disminuyeron las lesiones bulosas y se atenuó el exantema (Figura 2). Al cuarto día, desaparecieron las lesiones bulosas y disminuyó la extensión del exantema, sin presentar dermis expuesta (Figura 3). Se continuó nutrición parenteral por un total de 12 días normal, por intolerancia oral. El patrón colestásico persistió hasta el momento del alta, 18 días posterior a su ingreso.


FIGURA 2. Tercer día de evolución se han estabilizado las lesiones bulosas con parcial regresió del exantema


FIGURA 3. Séptimo día de evolución, en que se aprecia importante regresión del exantema y ausencia de lesiones bulosas y sin dermis expuesta, completado el tratamiento con IGIV.

DISCUSIÓN

En 1956, Alan Lyell acuño el término de necrolisis epidérmica tóxica (NET) para describir cuadros caracterizados histológicamente por necrosis de la epidermis y clínicamente por una epidermolisis difusa, con exfoliación y/o formación de lesiones bulosas, además de manifestaciones no cutáneas, lo que provoca trastornos hidroelectrolíticos, de termorregulación e hipercatabolismo; en suma, como un "gran quemado".

La incidencia en la población general ha sido estimada entre 0,4 y 1,2 por millón1,2. Este trastorno parece ser más común en pacientes con lupus erimatoso sistémico, en aquellos sometidos a trasplante de médula ósea y, desde que comenzó la epidemia del HIV, se ha observado que tanto los pacientes HIV positivos y los con SIDA presentan un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas a drogas, dado principalmente por una mayor susceptibilidad y por un mayor uso de éstas, siendo estimado el riesgo en 1 en mil casos de pacientes con SIDA1.

Los síntomas iniciales de la NET, previos a la manifestación mucocutánea, son fiebre y síntomas que pueden parecer una infección respiratoria alta y que usualmente duran dos a tres días. El exantema generalmente comienza en la cara o en la parte alta del tronco y está caracterizado por máculas eritematosas purpúricas que pueden hacerse confluentes, bulas irregulares, lesiones "target", úlceras mucosas y enantema2. Las bulas se pueden romper y la piel se desprende fácilmente (Signo de Nikolsky). El área promedio de piel afectada varía del 46% al 90% con un promedio del 70%3. Las lesiones generalmente progresan y se extienden en horas o más lentamente durante una semana. Se debe tener especial cuidado en pacientes portadores de VIH, dado que en las bulas se encuentra el virus, por lo que constituiría una vía de transmisión4. El compromiso mucoso es frecuentemente observado (90%) uno a tres días previo a las lesiones cutáneas, destacando el compromiso ocular, genital, respiratorio y gastrointestinal2,5.

El compromiso ocular puede ser de moderado a severo, incluyendo fotofobia, conjuntivitis, queratitis, erosiones corneales y el simbléfaron cicatricial en hasta 60% de los pacientes, pudiendo llegar incluso a la ceguera5,6 por lo que la asistencia oftalmológica precoz y frecuente para estos pacientes es fundamental.

La exposición de extensas áreas de la dermis expone al paciente a presentar infecciones, especialmente debidas a Staphilococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa2, las cuales constituyen la complicación más grave.

A pesar de que las manifestaciones cutáneas son las características más importantes, la NET constituye una enfermedad multisistémica que puede comprometer el sistema respiratorio y gastrointestinal determinando, por ejemplo, neumonitis, hematoquezia, hemoptisis, hiperamilasemia (de origen salival y pancreático)7 y colestasis8.

Las comunicaciones sobre la mortalidad por NET son variables y fluctúan entre 25% y 40%2,3,5, siendo generalmente por infección sistémica. Los factores pronósticos más importantes son la edad avanzada, la superficie corporal comprometida, el nivel de nitrógeno ureico, el compromiso intestinal, patologías subyacentes como SIDA, ser portador VIH, LES, el trasplante de médula ósea y el fenotipo HLA B122,5. El pronóstico es independiente de la droga identificada como causal.

La NET es una entidad clínica bien establecida y no difícil de reconocer. Las manifestaciones del síndrome de piel escaldada estafilocócica son muy similares al NET, pero el primero presenta lesiones más superficiales, sin lesiones "target" y es infrecuente el compromiso orofaríngeo. El sarampión no presenta lesiones bulosas, tampoco la escarlatina ni el síndrome de shock tóxico. El pénfigo es de instalación más lenta y con histopatología característica. Es importante también diferenciarlo del síndrome de Stevens Johnson, el cual tendría una fisiopatología similar, también con compromiso mucoso pero la diferencia radica en la extensión del desprendimiento epidérmico, el cual es menor al 10% de la superficie cutánea5.

Entre las etiologías propuestas están las infecciones (Micoplasma y Klebsiella), las neoplasias, reacciones de injerto contra huésped y la más frecuente, estimada en 80%, es la reacción adversa a drogas, la cual es dosis independiente y con una relación temporal que ha sido estimada en hasta 2 meses9. Las drogas más frecuentemente involucradas y sus riesgos relativos aparecen en la Tabla 1, pero ninguna de estas drogas presenta riesgo mayor a 5 casos por millón de pacientes por semana de tratamiento9 y habitualmente existe el antecedente de polifarmacia, haciendo difícil la identificación de la droga causal. Es importante destacar que la NET es reproducible frente a la readministración de la droga.


Se han propuesto múltiples tratamientos, por ejemplo el uso de cortiesteroides14 respecto de los cuales incluso se han comunicado casos en que han sido estos mismos la causa de la NET. Otros esquemas terapéuticos incluyen el uso de pentoxifilina como factor modulador del TNF, el uso de plasmaféresis y de terapias inmunomoduladoras con ciclosporina, ciclofosfamida o anticuerpos monoclonales contra citoquinas, pero no hay trabajos randomizados controlados consistentes para apoyar ninguno de estos tratamientos. Desde hace ya algunos años se ha postulado el uso de membrana amniótica para cubrir la piel expuesta, pero sin resultados consistentes14.

Es conocido el rol inmunomodulador de las inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) en patologías como el Síndrome de Guillain-Barré y la hepatitis autoinmune, observándose beneficio incluso en pacientes con SIDA15.

Para explicar esta capacidad inmunomoduladora se han postulado los siguientes mecanismos:

- Proveer anticuerpos tanto contra inmunoglobulinas como contra receptores de citoquinas16.

- Inhibición de la producción de citoquinas y así disminuir la expresión de receptores de adhesión17.

- Incrementar la actividad supresora de los linfocitos T18.

- Bloquear el receptor Fc de los fagocitos19.

- Prevenir la unión del C3 a las células blanco20.

En la etiopatogenia de la NET, si bien no está del todo clara, se ha ido recolectando evidencia in vitro de que la apoptosis de los queratinocitos estaría involucrada en este proceso10-12. En un trabajo recientemente publicado12 se identificó al CD95 (FAS) como el receptor principal del proceso de la muerte celular programada de los queratinocitos, el cual está presente en similar cantidad en los pacientes sanos y aquellos con NET. Este proceso estaría gatillado por un aumento en la producción y activación del ligando soluble del CD95 (sFasL), el cual está aumentado en pacientes con NET, no así en pacientes con otro tipo de reacciones adversas a drogas o en pacientes sanos, en los cuales se encuentra en menor cantidad y sin actividad lítica13.

En relación con el trabajo anteriormente citado12 se demostró que el uso de un anticuerpo contra el sFasL producía una inhibición de la apoptosis, por lo que se planteó el uso de inmunoglobulinas policlonales16,18,19,21, demostrándose claramente que éstas producían un bloqueo in vitro de la apoptosis inducida por el sFasL (Figura 4). En el mismo trabajo12 y otro en pacientes con SIDA15, si bien con un número pequeño de pacientes, se describió el uso de IGIV en pacientes con NET, todos los cuales presentaron una rápida y completa mejoría sin comunicarse efectos adversos y con efecto sostenido en el tiempo. La dosis de IG propuesta en ambos trabajos está en el rango de 0,2 a 0,8 g/kg/día con una duración estándar de 4 días.


FIGURA 4. A: Queratinocitos con su receptor CD95 capaz de interactuar con su ligando soluble (sFasL), sólo aumentando en pacientes con NET. B: Evolución espontánea de la NET con activación de la apoptosis y posterior desprendimiento. C: Apoptosis bloqueada por inmunoglobulinas.

En conclusión, en los últimos años se ha ido identificando la inmunomodulación como recurso terapéutico en diversas enfermedades20 siendo interesante el rol que está tomando la autoinmunidad en diversas patologías, algunas de las cuales no tenían tratamiento. El reciente avance en el conocimiento de la fisiopatología de la NET ha permitido plantear la intervención terapéutica con IGIV la cual, si bien se tiene corta experiencia, ha demostrado ser altamente efectiva, con resultados reproducibles y sostenidos en el tiempo, con lo que ha cambiado el pronóstico de esta enfermedad. Sin embargo, debemos estar atentos a evaluar las posibles complicaciones a mediano y largo plazo del uso de IGIV en este tipo de pacientes. Para la comprensión del tratamiento de ésta y quizás otras enfermedades es muy importante conocer este nuevo mecanismo de acción de las IGIV mediante el bloqueo de receptores.

Correspondencia a: Dr. Max Andresen H. UCI Médica, Hospital Clínico U. Católica. Marcoleta 347.
Fono: 6863265. Fax: 6863703

Agradecimientos:

Los autores agradecen al Laboratorio Griffols por su colaboración en la impresión del material fotográfico.

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