Ulceras gástricas sangrantes y hepatitis aguda: dos reacciones adversas simultáneas por nimesulida, en un caso Bleeding gastric ulcers and acute hepatitis: Two simultaneous adverse reactions due to nimesulide in one patient Sergio Tejos C, Nancy Torrejón S1, Humberto Reyes B, Manuel Meneses C.

A 66 year-old obese woman with arthrosis, self-medicated with oral nimesulide, 200 mg daily. After 6 weeks she developed nausea, jaundice and dark urine. Two weeks later she had recurrent hematemesis and was hospitalized. Besides obesity and anemia her physical examination was unremarkable. An upper GI endoscopy revealed 3 acute gastric ulcers and a 4th one in the pyloric channel. Abdominal ultrasonogram showed a slightly enlarged liver with diffuse reduction in ecogenicity; the gallbladder and biliary tract were normal. Blood tests demonstrated a conjugated hyperbilirubinemia (maximal total value: 18,4 mg/dl), ALAT 960 U/l, ASAT 850 U/l, GGT 420 U/l, alkaline phosphatases mildly elevated, pro-time 49% and albumin 2.7 mg/dl. Serum markers for hepatitis A, B and C viruses were negative. ANA, AMA, anti-SmA, were negative. Ceruloplasmin was normal. A liver biopsy showed bridging necrosis and other signs of acute toxic liver damage. Gastric ulcers healed after conventional treatment and hepatitis subsided after 2 months leaving no signs of chronic liver damage. The diagnosis of toxic hepatitis due to nimesulide was supported by the time-course of drug usage, sex, age, absence of other causes of liver disease, a compatible liver biopsy and the improvement after drug withdrawal. Peptic ulcers or toxic hepatitis have been previously described as independent adverse reactions in patients taking nimesulide or other NSAIDs but their simultaneous occurrence in a single patient is a unique event that deserves to be reported (Rev Méd Chile 2000; 128: 1349-53).
(Key-Words: Anti-inflammatory agents, non-Steroidal; Hepatitis, toxic; Peptic, ulcer)

Recibido el 20 de julio, 2000. Aceptado en versión corregida el 29 de agosto, 2000.
Servicios de Medicina y de Anatomía Patológica, Hospital del Salvador.
Departamento de Medicina (Campus Oriente), Facultad de Medicina,
Universidad de Chile. Santiago, Chile.
¹Interna de Medicina

Los antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) son fármacos notablemente potentes y eficaces, pero con la capacidad de provocar efectos tóxicos secundarios potencialmente graves o letales. Muchos de estos efectos secundarios son atribuibles a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PG), por bloqueo de la ciclooxigenasa (COX), que cataliza la transformación del ácido araquidónico (molécula constitutiva de las prostaglandinas) en productos intermedios inestables: PGG y PGH₂. Las PG son importantes para mantener la integridad de la mucosa gástrica e intestinal. Existen dos isoenzimas COX: una actúa en casi todos los tejidos (COX-1), mientras la otra tiene ubicación más restringida (especialmente en el cerebro y el riñón), es inducible por citotoxinas, endotoxinas y otros factores de la inflamación (COX-2). En la búsqueda de productos que sean más selectivos sobre los órganos inflamados y, por ende, con menor riesgo de toxicidad en otros órganos, la industria farmacéutica ha elaborado fármacos que inhiban más específicamente (o preferentemente) la isoenzima COX-2. Con estos fármacos se ha observado menor frecuencia de lesiones digestivas (gastritis, úlceras pépticas y hemorragias digestivas secundarias a ellas) y de alteraciones renales¹.

Otras manifestaciones adversas de los AINEs se relacionan con su potencialidad para provocar daño hepático, atribuible presuntamente a la formación de compuestos tóxicos remanentes de su metabolismo hepático.

La nimesulida es un nuevo AINE de la clase sulfonanilida, actúa más selectivamente sobre la COX-2 que sobre la COX-1 y tiene una potente acción analgésica, antiinflamatoria y antipirética. Sin embargo, este fármaco también puede producir lesiones gástricas y daño hepático, de tipo inflamatorio, necrótico o colestásico^2-7, como ha sido descrito también en nuestro medio⁸.

El propósito de esta comunicación es dar a conocer un caso de hemorragia digestiva alta por úlceras gástricas agudas, que coincidieron cronológicamente con una hepatitis aguda, en una paciente con ingesta prolongada de nimesulida. Consideramos importante revisar la fundamentación del diagnóstico causal de dos reacciones adversas a fármacos, independientes entre sí, ambas potencialmente letales, que fueron provocadas simultáneamente por un mismo fármaco.

CASO CLÍNICO

Mujer de 66 años, con antecedentes de un nódulo tiroideo benigno diagnosticado en 1985 y extirpado quirúrgicamente cuatro meses después, quedando con un hipotiroidismo secundario, que se controla con suplementación hormonal (levotiroxina 100 µg x día). Además, tiene artrosis de la rodilla izquierda, diagnosticada en 1998 y tratada desde entonces con glucosamina 250 mg c/8h v.o. hasta su ingreso. No tenía antecedentes de hepatitis, transfusiones, abuso de alcohol, ni patología biliar.

Su cuadro actual comenzó en diciembre de 1999, con acentuación de sus artralgias en la rodilla izquierda, y por iniciativa propia inició la ingesta de nimesulida, 200 mg x día, que mantuvo durante los dos meses siguientes. Desde que comenzó a tomar el medicamento notó epigastralgia urente que cedía con alcalinos. A las seis semanas de ingesta de nimesulida, aparecieron náuseas y una semana más tarde, ictericia y coluria, sin acolia ni dolor abdominal. Dos semanas después, presentó un episodio con cinco hematemesis, por lo que acudió al Servicio de Urgencia de nuestro hospital, donde se constató una paciente obesa (IMC=40), decaída, con ictericia de piel y escleras, temperatura axilar: 37,5°C; presión arterial: 141/85 mmHg, frecuencia cardíaca: 108 latidos por min, con ritmo regular; abdomen distendido y depresible, sin visceromegalia ni estigmas de daño hepático crónico y con ruidos hidroaéreos presentes.

Exámenes de laboratorio al ingreso: hematocrito 40%, hemoglobina 13,8 g/dl, leucocitos totales 7000 x mm³; basófilos 0%, eosinófilos 1%, baciliformes 1%, segmentados 75%, linfocitos 20%, monocitos 3%; VHS 5 mm; bilirrubina total 12,1 mg/dl, directa 6,6 mg/dL, alanino aminotransferasa (ALAT) 960 U/l, aspartato aminotransferasa (ASAT) 850 U/l, fosfatasas alcalinas 270 U/l, gamaglutamiltransferasa (GGT) 420 U/l, tiempo de protrombina 49%.

Durante su hospitalización en el Servicio de Medicina se realizaron los siguientes exámenes: IgM para virus de hepatitis A, antígeno de superficie para hepatitis B, anti-core IgM para hepatitis B y anticuerpo para virus de hepatitis C: negativos. Orina: bilirrubina en moderada cantidad. Endoscopia digestiva alta, que mostró estómago distendido, con tres úlceras a nivel del ángulo, poco profundas, con bordes netos y fondo limpio, dos de ellas redondas, de 7 mm de diámetro, y la tercera de forma irregular, de 3 mm de diámetro, con mucosa perilesional friable; en el píloro se observó otra úlcera, extensa, que llegaba hasta la mitad del bulbo, de 15 mm de diámetro, con bordes netos, sin signos de sangrado actual y con un fondo con fibrina y de poca profundidad; el duodeno estaba normal. Una ecotomografía abdominal mostró el hígado levemente aumentado de tamaño, con disminución difusa de la ecogenicidad y estructura homogénea; no se detectaron lesiones focales; la vesícula biliar tenía paredes levemente engrosadas, sin cálculos; la vía biliar intra y extrahepática tenía calibre normal. Los riñones, bazo, páncreas y aorta, tenían aspecto ecográfico normal. No se detectó presencia de ascitis.

La electroforesis de proteínas, realizada al término de la enfermedad, mostró albúmina normal, alfa y beta-globulinas normales y leve hipergamaglobulinemia difusa. Los anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antimitocondriales y anticuerpos anti-músculo liso (antiSm) fueron negativos. Ceruloplasmina 35 mg/dl (VN: 25-63 mg/dl).

La paciente se trató con reposo, régimen liviano, vitamina K parenteral y ranitidina, inicialmente i.v. y luego oral. Se suspendió la ingesta de nimesulida, pero se mantuvo la levotiroxina. Durante la primera semana evolucionó con náuseas ocasionales, aumento de sus niveles de bilirrubina total y directa y de fosfatasas alcalinas. Posteriormente, tuvo una disminución lentamente progresiva de la ictericia y de las anormalidades del laboratorio (Tabla 1). A las seis semanas de aparición de la ictericia se realizó una biopsia hepática percutánea (Figuras 1 y 2), que mostró: parénquima hepático con arquitectura algo distorsionada, distinguiéndose la formación de nódulos de aspecto regenerativo; los espacios porta se encontraban ensanchados, con aumento de las células inflamatorias y presencia de puentes entre los espacios, con necrosis de hepatocitos y abundantes células mononucleares, consistentes en linfocitos, histiocitos, algunas células plasmáticas y polimorfonucleares. Los elementos del espacio porta estaban preservados, existiendo incluso alguna proliferación de conductillos (no se observó ductopenia). No se observaron granulomas ni otros elementos inflamatorios con especificidad diagnóstica. Hacia el centro del lobulillo había un infiltrado en cantidad moderada, correspondiente a reactividad de células de Küpffer. Los hepatocitos no presentaban signos citopáticos sugerentes de infección viral, pero se reconoció un cuerpo de Councilman. Se observó también degeneración balonada, con algunos cuerpos de Mallory. La conclusión fue "necrosis en puente, extensa, con elementos sugerentes de daño hepático tóxico y regeneración con formación de algunos nódulos".

FIGURA 1. Parénquima hepático con colapso de la arquitectura, con necrosis que une espacios porta (en puente) y deja nódulos de hepatocitos viables.

FIGURA 2. Parénquima hepático con necrosis en puente, de espacio porta a espacio porta.

Al mes de hospitalización, una segunda endoscopia mostró el estómago con fondo, cuerpo y ángulo normales, el antro con mucosa congestiva, y el píloro y duodeno normales. Fue dada de alta al cumplir 30 días de hospitalización.

Un control a los tres meses y medio del alta, reveló ausencia de síntomas digestivos, examen abdominal negativo y pruebas de laboratorio hepático normales (Tabla 1), excepto por la persistencia de leves signos colestásicos. Su artrosis de rodilla se está tratando exclusivamente con kinesiterapia.

DISCUSIÓN

En los últimos veinte años, la evaluación diagnóstica de la toxicidad hepática por fármacos ha sido realizada a través de diversos métodos. En 1988 y en 1990, grupos de consenso internacionales revisaron y re-definieron los criterios de causalidad para el diagnóstico de las enfermedades hepáticas causadas por fármacos^9-11. Este método, ahora ampliamente usado, considera criterios cronológicos y clínicos. Los primeros son: el intervalo de tiempo entre el comienzo del tratamiento sospechoso y la aparición del daño hepático, considerándose sugerente cuando varía entre una semana y tres meses; la desaparición de las anormalidades de la función hepática después de la suspensión del fármaco y la recidiva del cuadro clínico en caso de una reexposición accidental al mismo fármaco. Por su parte, los criterios clínicos exigen el descarte de otras posibles causas de daño hepático, tales como una enfermedad hepática o biliar previa; el abuso de alcohol; diversas infecciones por virus hepatotropos, incluyendo la infección por virus herpes, citomegalovirus y Epstein-Barr; ciertas infecciones bacterianas (Listeria, Campylobacter, Salmonella); las afecciones autoinmunes e isquémicas; la enfermedad de Wilson. Simultáneamente, se da importancia a la presencia de factores predisponentes: una edad mayor de 50 años, la ingesta simultánea de múltiples fármacos o de algún otro agente hepatotóxico conocido, la demostración de autoanticuerpos séricos específicos o del mismo fármaco en la sangre del paciente (paracetamol, vitamina A), y la obtención de una biopsia hepática compatible. Tras considerar todos estos aspectos, se puede establecer un diagnóstico "muy probable", en casos de evidente sobredosis (paracetamol), recidiva, o presencia de hallazgos histológicos muy sugerentes de una hepatitis por droga; "compatible", en los casos con historia cronológicamente sugerente y en los que se han descartado razonablemente otras causas; "dudoso", cuando la injuria hepática no tiene especificidad y se carece de información cronológica o clínica; o "incompatible", cuando se demuestra otra causa presunta o los datos cronológicos no son compatibles (existencia de síntomas antes de iniciar la droga, o un lapso menor de 15 días entre el inicio del consumo del fármaco y la aparición de los síntomas). Hacen excepción a esta última característica el halotano y sus derivados y la combinación de ácido clavulánico con amoxicilina, que pueden producir hepatitis tóxica aún 3 a 4 semanas después de haber finalizado el tratamiento.

En el caso de nuestra paciente, la aparición de náuseas, ictericia y coluria a las seis semanas de tratamiento con nimesulida, la edad mayor de 50 años, la ausencia de manifestaciones clínicas y del laboratorio que apoyaran la existencia de infecciones asociadas a daño hepático agudo, la ausencia de autoanticuerpos séricos, la biopsia sugerente de daño hepático tóxico y el antecedente en la literatura de la posible hepatotoxicidad por este fármaco, con características similares al caso actual, nos permiten fundamentar el diagnóstico de "hepatitis aguda por nimesulida". Aplicando los criterios de los consensos internacionales, en esta paciente, la causalidad del daño hepático por nimesulida debería calificarse como "muy probable".

Las ulceraciones gástricas que presentó la paciente, coincidentes con una epigastralgia que apareció al iniciar la ingesta del fármaco, pueden atribuirse igualmente al efecto nocivo de la nimesulida sobre la mucosa gástrica, potencialmente compartido con los demás AINEs^6,7,9. Pese a tener una acción más selectiva sobre la COX-2, que haría esperable un menor riesgo de daño tóxico en el aparato digestivo, la susceptibilidad individual de cada paciente y el tiempo prolongado durante el cual tomó el fármaco, explican la aparición de las ulceraciones que, por lo demás, mejoraron después de suspender el medicamento y asociar al tratamiento un inhibidor de la secreción gástrica de ácido clorhídrico.

Con la publicación de este caso, reiteramos los riesgos que trae consigo la automedicación incontrolada, así como la toxicidad hepática y gástrica que puede producir la nimesulida, efectos capaces de poner en peligro la vida del paciente. El diagnóstico de toxicidad hepática por fármacos, se facilita con el uso de los criterios ya mencionados.

Correspondencia a: Dr. Sergio Tejos C. Servicio de Medicina, Hospital del Salvador. Casilla 70-D, Santiago 9, Chile. e-mail: stejos@alfared.cl

REFERENCIAS

1. Langman MJ, Jensen DM, Watson DJ, Harper SE, Zhao P-L, Quan H et al. Adverse upper gastrointestinal effects of rofecoxib compared with NSAIDs. JAMA 1999; 282: 1929-33.

2. Marini U, Spotti D. Gastric tolerabilitiy of nimesulide. A double-blind comparison of 2 oral regimens and placebo. Drugs 1993; 46: 249-52.

3. Rabasseda X. Safety profile of nimesulide: ten years of clinical experience. Drugs of Today 1997; 33: 1-8.

4. Van Steenberg W, Peeters P, De Bondt J, Staessen D, Büscher H, Laporta T et al. Nimesulide-induced acute hepatitis: evidence from six cases. J Hepatol 1998; 29: 135-41.

5. Rainsford KD. Relationship of nimesulide safety to its pharmacokinetics: assessment of adverse reactions. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 4-10.

6. Schattner A, Sokolovskaya N, Cohen J. Fatal hepatitis and renal failure during treatment with nimesulide. J Intern Med 2000; 247: 153-5.

7. Andrade R, Lucena MI, Fernández MC, González M. Fatal hepatitis associated with nimesulide. J Hepatol 2000; 32: 174.

8. Silva H, Maiza E, Rioseco E, Hernández E, Weitz J, Estay R. Hepatitis aguda por nimesulide. Presentación de dos casos. Gastr Latinoam 1998; 9: 254 (resumen).

9. Danan G. Consensus Meetings on: Causality assessment of drug-induced liver injury. J Hepatol 1988; 7: 132-6.

10. Benichou C. Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990; 11: 272-6.

11. Dominique L. Drug-induced liver diseases. J Hepatol 2000; 32: 77-88.