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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.128 n.12 Santiago dic. 2000

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872000001200008 

Obesidad y ácidos grasos
en la etiología de la resistencia
insulínica

Obesity and fatty acids in the
etiology of insulin resistance

José Galgani F1 y Erik Díaz B2

Fatty acids, obesity and insulin resistance relationship are discussed. In the last decades fatty acids (FA) have been implicated in the etiology of insulin resistance. Initially, this process was related to FA inhibitory effects on glucose uptake mediated by the FA oxidation metabolites. This mechanism known as the Randle cycle has been presently discarded based on recent evidence for FA effects on glucose metabolism. Now is known that cytosolic lipid content and FA molecular structure determines higher or lower storage and oxidation capacity. Another factor is given by Tumor Necrosis Factor-a, which is overexpressed in animal and human obesity, producing insulin signaling and glucose uptake inhibition. This paper discuss the role played by FA and obesity on insulin resistance, mainly in relation to FA effects on glucose metabolism in the liver, muscle and adipose tissues. In the obesity condition adipose tissue releases higher levels of free FA which in turn stimulates hepatic glucose production. Adipose tissue also, increase TNF-a secretion impairing glucose utilization and insulin signaling. In muscle, cytosolic lipid content activate a Protein Kinase that inhibits the insulin signaling and reduce GLUT-4 translocation. The study of cellular and metabolic changes associated to weight gain and its relationship with insulin resistance etiology are encouraged (Rev Méd Chile 2000; 128: 1354-60).
(Key-Words: Fatty acids; Glucose; Insuline resistance; Obesity)

Recibido el 18 de abril de 2000. Aceptado en versión corregida el 29 de agosto, 2000.
Laboratorio de Metabolismo Energético e Isótopos Estables. INTA-Universidad de Chile
1Nutricionista.
2Nutricionista. M.P.H., Ph.D

La resistencia insulínica (RI) es una alteración observada en diabetes mellitus tipo 2 (DMNID) y obesidad, definida como la menor respuesta de los tejidos al estímulo insulínico1, en especial del músculo esquelético. La magnitud del problema en los obesos no ha sido bien establecida ya que su frecuencia se ha determinado usando la insulinemia sérica, siendo éste un indicador totalmente equívoco de RI. Los estudios que han empleado clamp euglicémico, demuestran una prevalencia de 26% de RI en obesos normotensos de origen caucásico2. Esta cifra es de suma importancia pues muestra que la presencia de obesidad no es condición sine qua non de dicha alteración.

La insulina produce efectos metabólicos a nivel muscular, adiposo y hepático. Al respecto, la alteración de su acción tisular no necesariamente ocurrirá de manera simultánea, siendo posible que en primer lugar se afecte la sensibilidad del tejido adiposo, pudiendo ser ésta una de las causas de la mayor liberación de ácidos grasos al plasma3.

El origen de la RI en obesos es un hecho desconocido, postulándose que dicha alteración se produciría con el propósito de aumentar la oxidación de ácidos grasos y de esta forma favorecer su utilización como combustible energético, previniendo un mayor acúmulo de tejido adiposo4. Por otra parte, se han descrito consecuencias diferenciales según el tipo de grasa suministrada en lo que respecta a sensibilidad insulínica, siendo inicialmente explicado por cambios en la composición de ácidos grasos de la membrana plasmática, pudiendo hacerla más o menos refractaria al estímulo insulínico5,6. A la vez, la magnitud del depósito de ácidos grasos (di, triacilgliceroles u otras formas lipídicas) en el citosol, en especial de músculo esquelético empeoraría la actividad de la cascada de fosforilación insulínica, observándose que el descenso en la concentración citosólica de triacilgliceroles favorecería la captación de glucosa5. En todas las condiciones antes mencionadas, la cantidad y tipo de grasa metabolizable (en general, saturada y poliinsaturada) han mostrado tener un rol importante.

Una explicación clásica para este defecto en la utilización de glucosa por el músculo inducida por ácidos grasos fue postulada a través del ciclo de Randle7, el cual sugiere que existiría menor captación y/o fosforilación de glucosa debido a la inhibición de la glicólisis inducida por metabolitos derivados de la oxidación de ácidos grasos. No obstante, tal proceso ha sido descartado al no observarse frente a infusiones de lípidos, el esperado incremento de glucosa-6-fosfato, el cual debiera descender de acuerdo al mecanismo planteado por el autor8,9.

Otro hallazgo que ha cobrado relevancia es el efecto inhibidor del factor de necrosis tumoral sobre la cascada de señal insulínica. Se observan niveles aumentados de esta citoquina en sujetos obesos, siendo el adipocito y el miocito las fuentes secretoras comprometidas10,11.

El presente artículo discute la información disponible en cuanto al papel que juegan los ácidos grasos y la obesidad en la etiología de la RI, particularmente a nivel de tejidos hepático, adiposo y muscular.

Obesidad: ¿condicionante de resistencia insulínica? Frente a un estado de balance energético positivo el sujeto sube de peso y aumenta la cantidad de tejido adiposo. Antes de llegar al nuevo peso de estabilización, el suministro de energía es obtenido mayoritariamente a partir de glucosa, desplazando a los lípidos como combustible energético, siendo éstos principalmente depositados12. Una vez alcanzado el balance energético en equilibrio, donde la ingesta se iguala al gasto energético (éste a su vez aumenta producto de la expansión de la masa corporal), se modifica la mezcla de combustibles a oxidar, encontrándose en general, una mayor oxidación de grasa en sujetos obesos respecto a controles. Hipotéticamente este cambio ocurriría como un fenómeno derivado de la expansión del continente adiposo junto al desarrollo de RI, aunque se debe considerar que esta alteración no se produce en todos los individuos obesos2. Tal patrón se ha observado en distintos estudios, donde se encuentra una relación directa entre la oxidación de grasa y el grado de adiposidad del sujeto, tanto en condiciones basales13 (Figura 1, r=0,38, p<0,025) como posterior a una comida de prueba14. Con el fin de contribuir en la definición de la(s) causa(s) que conllevan al desarrollo de RI y su asociación con obesidad, se analizan las alteraciones ocurridas en los principales tejidos insulino-sensibles, tales como: hepático, adiposo y muscular.


FIGURA 1. Relación entre el porcentaje de grasa corporal y tasa de oxidación de grasa en mujeres chilenas. Díaz E (Datos no publicados. Grasa corporal por sumatoria de 4 pliegues cutáneos, oxidación de grasa por calorimetría indirecta).

Resistencia insulínica en hígado. En este tejido la insulina suprime la liberación de glucosa, favorece su captación y su depósito como glicógeno, todo ello mediado por la inducción de la actividad de enzimas involucradas en la síntesis de glicógeno y glicólisis. También se observa inhibición de enzimas neoglucogénicas, en asociación a la inhibición dependiente de insulina de la proteólisis y lipólisis, reduciéndose la disponibilidad de sustratos neoglucogénicos, entre ellos alanina, lactato y glicerol.

Este mecanismo se deteriora con la expansión del depósito adiposo, en particular cuando es a expensas del visceral, observándose una mayor oferta portal de ácidos grasos libres, lo cual reduce la depuración hepática de insulina15 y aumenta la secreción de VLDL y glucosa16. De esta forma comienza a gestarse un estado de RI hepática.

Un nuevo factor vinculado a la fisiología hepática son los ácidos grasos. Lo anterior producto del descubrimiento de lo escasamente relevante que resulta ser el nivel de insulina portal sobre la supresión de la producción hepática de glucosa, planteando que la insulina ejercería su efecto a nivel hepático de manera indirecta. A modo de hipótesis se ha mencionado una estrecha relación entre el adipocito, los ácidos grasos libres y la liberación de glucosa hepática17. Se propone que los ácidos grasos libres estimularían la liberación de glucosa hepática a través del incremento en la producción de ATP y NADH y por la mayor actividad de piruvato carboxilasa (enzima neogliucogénica clave) inducido por acetil-CoA18. La insulina, lograría reducir la liberación hepática de glucosa a través de la interrupción de la llegada de ácidos grasos al hígado al suprimir la lipólisis. No obstante, frente a un estado de RI periférica la capacidad de la insulina para reducir el flujo de ácidos grasos procedentes del tejido adiposo estaría menoscabada, existiendo una constante llegada de ácidos grasos al hígado, condicionando la mayor liberación de glucosa hepática.

Resistencia insulínica en tejido adiposo. El tejido adiposo está dividido fundamentalmente en 2 tipos: el subcutáneo, que representa el 80% de la masa adiposa total y el visceral, que constituye alrededor del 15% en sujetos de peso normal. El aumento de peso implica ganancia de grasa corporal, con modificaciones de estas proporciones. El tejido adiposo visceral ha sido ampliamente comprometido con hipersecreción insulínica y el síndrome plurimetabólico en general16 dada su mayor actividad metabólica respecto al tejido adiposo subcutáneo y su ubicación anatómica. No obstante lo anterior, ambos compartimentos adiposos en estados de obesidad y RI presentan mayor liberación de ácidos grasos libres al plasma, sin conocerse aún el factor inicial que la gatilla19. Al respecto, se ha mencionado que al estar expandido el tejido adiposo la lipólisis estaría facilitada, siendo muy importante en este proceso la lipasa sensible a hormonas (LSH) que constituye la etapa limitante de la lipólisis19,20. Es importante destacar que existen diferencias en la actividad de esta enzima según la ubicación de la masa adiposa, así, la grasa visceral presenta mayor actividad y expresión génica, en comparación con lo observado en grasa subcutánea en condiciones fisiológicas, lo cual es explicado por la mayor población de receptores b-adrenérgicos, no así de a2-adrenérgicos. Los primeros estimulan la lipólisis, mientras que los últimos la inhiben20. Por otra parte, una situación que acentúa lo anterior y agrava la liberación de ácidos grasos surge a partir de estudios in vitro efectuados en pacientes diabéticos en los que la LSH del tejido visceral responde en menor manera a la inhibición por insulina. Lo anterior no se explica por una menor capacidad de unión y fosforilación del receptor de insulina, sino más bien por una disminuida expresión proteica de IRS-1 (insulin receptor substrate-1, segundo mensajero involucrado en la transducción de la señal insulínica) que empeora la transducción de la señal insulínica21. Estos aspectos fortalecen la relevancia de los ácidos grasos liberados por el compartimento visceral sobre el empeoramiento del metabolismo hepático de glucosa. Otros estudios realizados en personas obesas en comparación con controles normopeso sometidos a dieta mixta, han encontrado una menor inhibición de la lipólisis, permaneciendo siempre los niveles de ácidos grasos libres en plasma más altos que en los controles22.

Un nuevo elemento a considerar en la etiología de la RI es el factor de necrosis tumoral-a (FNT-a). Esta citoquina es secretada en grandes cantidades por macrófagos estimulados, teniendo un efecto altamente catabólico que favorece la lipólisis y disminuye la lipogénesis10,23. Lo anterior puede representar un mecanismo adaptativo del adipocito frente a mayores incrementos en su contenido lipídico. Su nivel de transcripción y traducción se encuentra fuertemente asociado con estados de obesidad en ratas y humanos, constituyéndose en un posible factor vinculado al empeoramiento de la homeostasis de glucosa en obesos11,24,25. Experimentos in vitro muestran que células musculares de ratas y humanos obesos con y sin RI poseen mayor nivel de mRNA de FNTa en relación a controles normopeso11, estando asociado su expresión con el estado de RI.

En ratas fa/fa se observó que al bloquear el receptor de esta citoquina con anticuerpos, se mejoró la captación de glucosa a un nivel incluso mayor al de ratas controles10. Igual tratamiento ha sido efectuado en humanos diabéticos sin obtenerse los mismos resultados24. Queda pendiente realizar esta misma experiencia en sujetos no diabéticos resistentes a insulina (como fue la experiencia realizada en ratas), dado que en estados avanzados de deterioro es posible que exista un daño irreversible a la acción insulínica. El mecanismo por el cual TNF- provoca RI está mediado por su acción inhibitoria sobre la cascada de fosforilación insulínica, específicamente sobre IRS-125, 26.

Un aspecto destacable es el rol que puede tener esta citoquina sobre la mayor liberación de ácidos grasos a partir del adipocito. Dado que esta citoquina es sobreexpresada en estados de obesidad y considerando su importante efecto en la inducción de la lipólisis (mediada por su efecto estimulador de la LSH), es posible concluir que esta citoquina tiene probablemente un rol primario en el mayor flujo de ácidos grasos al plasma conducentes a RI. Así, ratas obesas carentes del gen de FNT-a tienen menores niveles de ácidos grasos libres comparado con ratas obesas FNT-a secretoras

Resistencia insulínica en músculo esquelético. El tejido muscular da cuenta entre el 80 al 90% de la captación de glucosa posterior a una carga de carbohidratos1, por ello es de alto interés conocer si la obesidad ejerce algún efecto negativo sobre este compartimento. Nuevamente, los ácidos grasos libres circulantes han sido ampliamente implicados en la utilización de glucosa.

Su mecanismo patogénico se ha explicado tradicionalmente a través del llamado ciclo de Randle donde se produciría una inhibición de la ruta glicolítica (a nivel de Piruvato Deshidrogenasa y 6-Fosfofructo-1-Quinasa; enzimas limitantes del ciclo de Krebs y glicólisis, respectivamente) ejercida por metabolitos derivados de la deshidrogenación de ácidos grasos (NADH2, Acetil-CoA, ATP, citrato), reduciéndose el flujo glicolítico y acumulándose glucosa-6-fosfato. Este sustrato terminaría inhibiendo la hexoquinasa y luego el transportador de glucosa (GLUT-4)7,27. La evidencia publicada recientemente permite aseverar que tal proceso no ocurre, pues al medir la concentración de glucosa intracelular y glucosa-6-fosfato en sujetos normopeso sometidos a infusiones de lípidos se encuentra que su concentración es menor respecto a individuos no infundidos8. Este hallazgo se explica solamente si existe una falla en el transportador de glucosa, ya que la célula muscular es incapaz de generar glucosa a partir de otros sustratos. Estos estudios realizados en individuos sanos de peso normal permiten apreciar el efecto primario que poseen los ácidos grasos sobre la captación de glucosa. Por otra parte, se ha descrito que tal ciclo en realidad funciona de manera inversa, es decir, la glucosa reduciría la utilización de ácidos grasos a través de un incremento en el nivel de malonil-CoA, que es un potente inhibidor de la oxidación de ácidos grasos9, siendo esta la explicación del mayor destino de la grasa al depósito frente a una mayor disponibilidad de carbohidratos dietarios.

Por otra parte, se ha mencionado que variaciones en la composición de ácidos grasos de membrana plasmática pudieran modular la acción insulínica5,6. No obstante, estudios realizados en humanos sometidos a infusiones de lípidos, similares a los diseños empleados para mostrar el efecto de los ácidos grasos en la tasa de captación de glucosa, no han mostrado un efecto de los lípidos sobre la capacidad de unión y fosforilación del receptor de insulina28, descartando la posibilidad de algún compromiso en la membrana plasmática, haciéndose énfasis a través de alteraciones posteriores a la unión de insulina a su receptor.

Actualmente, la información existente ha permitido postular que este fenómeno de inhibición ocasionado por ácidos grasos sería gatillado por los diacilglicéridos citosólicos, entre otros agentes lipídicos, tales como ácido araquidónico29. El mecanismo plantea que estos serían capaces de estimular una Proteín Quinasa C "novel" altamente expresada en músculo esquelético: PK-C 030, 31. Uno de los sustratos de esta enzima es IRS-1, al que fosforila en residuos de serina en lugar de tirosina, como ocurre en condiciones fisiológicas. Al igual que con el receptor de insulina (éstos se fosforilan de manera fisiológica en tirosina, lo cual le confiere el cambio conformacional necesario para transmitir la señal insulínica). Al actuar enzimas serín-quinasa sobre estos sustratos, la actividad de ellos se reduce, empeorando la captación de glucosa por el músculo esquelético (Figura 2).


FIGURA 2. Secuencia hipotética de eventos inducidos por ácidos grasos sobre la sensibilidad insulínica hepática y periférica.

De acuerdo a esta información, la cantidad de ácidos grasos depositados en el citosol y la modulación que se ejerza sobre éstos jugarán un papel fundamental en la utilización de glucosa mediado por el anterior mecanismo. Al respecto, un elemento clave en determinar su mayor o menor tendencia a ser depositados es la distinta tasa de oxidación32 y movilización33 de los diversos tipos de ácidos grasos, la cual depende de su estructura molecular. Cabe destacar entre ellos a los ácidos grasos saturados, que en animales de experimentación se han correlacionado positiva y estrechamente con menor sensibilidad insulínica34,35.

En las últimas dos décadas ha surgido bastante evidencia que apoya la asociación entre cantidad y calidad de la grasa dietaria con alteraciones en la captación de glucosa mediada por insulina (RI), teniendo un efecto más deletéreo sobre este parámetro la grasa saturada vs la insaturada34,35. Actualmente, el interés se centra en explicar el mecanismo por el cual los ácidos grasos ejercen su efecto, focalizando la investigación en ácidos grasos insaturados, en especial w-3 de cadena larga (EPA, DHA), dado su mayor impacto sobre la captación de glucosa32,33.

Investigación requerida. De los hallazgos anteriormente expuestos se concluye que es necesario realizar investigación en las siguientes áreas:

Los estudios en donde se ha demostrado efectos de los ácidos grasos sobre la utilización de glucosa, han sido realizados ante situaciones estimuladas por insulina, con infusiones de lípidos que aumentan los niveles de ácidos grasos libres en plasma sobre 1000 µM. Tal situación es difícilmente observable en condiciones normales. Por ejemplo, después de una comida los niveles de ácidos grasos no sobrepasan los 500 y 200 µM en sujetos obesos y normopeso, respectivamente. No obstante lo anterior, más que el nivel plasmático de ácidos grasos libres, el factor crítico a considerar es la cantidad de ácidos grasos citosólicos presentes, siendo el momento posterior a una comida el de mayor acumulación en condiciones normales.

Es necesario evaluar si estos mecanismos ocurren ante condiciones fisiológicas y explorar los cambios celulares que están sucediendo. Por otra parte, es importante estudiar el efecto que tendrá el tipo de ácidos grasos ingeridos junto con la respuesta glicémica e insulinémica que ocasiona dicha comida en la mayor o menor acumulación de sustancias lipídicas y su posterior repercusión en la captación de glucosa. Esto es aún más importante si se considera que en la actualidad el consumo de ácidos grasos saturados y poliinsaturados w-6 ha venido incrementándose notablemente, teniendo ambos tipos de FA efectos deletéreos sobre la sensibilidad insulínica que ya ha sido demostrada en animales.

Respecto a la aparición de RI en distintos tejidos, es común el estudio de factores en los cuales ya pudiera estar presente una condición de RI. Para ello es necesario distinguir una posible secuencia de eventos que a nuestro juicio pudiera progresar de la siguiente manera (Figura 3).


FIGURA 3. Hipótesis del mecanismo de inhibición de la captación de glucosa por ácidos grasos.

En primera instancia ocurre la expansión de la masa adiposa, esto conlleva a mayor liberación de AG al plasma, los que a su vez estimularían una mayor secreción de glucosa e insulina, por su parte el músculo comenzaría a acumular un mayor nivel de AG en el citosol, con las consecuencias ya descritas en la señal insulínica. Durante el proceso de ganancia de peso incrementaría la producción de FNT-a, estimulando la lipólisis e interfiriendo la transmisión de la señal insulínica agravando el cuadro anterior. A este nivel ya existiría compromiso de la actividad insulínica, sumándose en esta etapa la menor inhibición de LSH mediada por esta hormona, incrementando aún más la liberación de ácidos grasos al plasma.

Correspondencia a: Dr Erik Díaz B. Laboratorio de Metabolismo Energético e Isótopos Estables. INTA-Universidad de Chile. Av Macul 5540, Santiago de Chile. Fax: 293 1268. E-mail: edíaz@uec.inta.uchile.cl

REFERENCIAS

1. Olefsky J, Nolan J. Insulin resistance and non-insulin-dependent diabetes mellitus: cellular and molecular mechanisms. Am J Clin Nutr 1995; 61: 980S-6S.        [ Links ]

2. Ferrannini E, Natali A, Bell P, Cavallo-Perin P, Lalic N, Mingrone G et al. Insulin resistance and hypersecretion in obesity. J Clin Invest 1997; 100: 1166-73.        [ Links ]

3. Stumvoll M, Jacob S. Multiple sites of insulin resistance: muscle, liver and adipose tissue. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999 (107): 107-10.        [ Links ]

4. Eckel R. Insulin Resistance: an adaptation for weight maintenance. Lancet 1992; 340: 1452-3.        [ Links ]

5. Storlien L, Pan D, Kriketos A, Connor J, Caterson I, Cooney G et al. Skeletal muscle membrane lipids and insulin resistance. Lipids 1996; 31: S261-5.        [ Links ]

6. Pan D, Lillioja S, Milner M, Kriketos A, Baur L, Bogardus C et al. Skeletal muscle membrane lipid composition is related to adiposity and insulin action. J Clin Invest 1995; 96: 2802-8.        [ Links ]

7. Randle P, Garland P, Hales C, Newsholme E. The glucose fatty-acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbances of diabetes mellitus. Lancet 1963: 785-9.        [ Links ]

8. Dresner A, Laurent D, Marcucci M, Griffin M, Dufour S, Cline G et al. Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS-1-associated phosphatidylinositol 3-kinase activity. J Clin Invest 1999; 103: 253-9.        [ Links ]

9. Wolfe R. Metabolic interactions between glucose and fatty acids in humans. Am J Clin Nutr 1998; 67: 519S-26S.        [ Links ]

10. Hotamisligil G, Shargill N, Spiegelman B. Adipose expression of Tumor Necrosis Factor a: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993; 259: 87-93.        [ Links ]

11. Saghizadeh M, Ong J, Garvey T, Henry R, Kern P et al. The expression of TNF-a by human muscle. J Clin Invest 1996; 97: 1111-6.         [ Links ]

12. Zurlo F, Lillioja S, Esposito-del Puente A, Nyomba B, Raz I, Saad M et al. Low ratio of fat to carbohydrate oxidation as predictor of weight gain: study of 24-h RQ. Am J Physiol 1990; 259 (Endocrinol Metab 22): E650-7.        [ Links ]

13. Schutz Y, Tremblay A, Weinsier R, Nelson K et al. Role of fat oxidation in the long-term stabilization of body weight in obese women. Am J Clin Nutr 1992; 55: 670-4.        [ Links ]

14. Maffeis C, Armellini F, Tatò L, Schutz Y et al. Fat oxidation and adiposity in prepubertal children: exogenous versus endogenous fat utilization. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 654-8.         [ Links ]

15. Wiesenthal S, Sandher H, McCall R, Tchipashvili V, Yoshii H, Polonsky K et al. Free fatty acids impair hepatic insulin extraction in vivo. Diabetes 1999; 48: 766-74.        [ Links ]

16. Ferrannini E. Physiological and metabolic consequences of obesity. Metabolism 1995; 44: 15S-7S.        [ Links ]

17. Bergman R, Mittelman S. Central role of the adipocyte in insulin resistance. J Bas Clin Phys Pharm 1998; 9: 205-21.         [ Links ]

18. Chen X, Iqbal N, Boden G. The effects of free fatty acids on gluconeogenesis and glycogenolysis in normal subjects. J Clin Invest 1999; 103: 365-72.        [ Links ]

19. Frayn K. Insulin resistance and lipid metabolism. Curr Opinion Lipid 1993; 4: 197-204.        [ Links ]

20. Van Harmelen V, Lönnqvist F, Thörne A, Wennlund A, Large V, Reynisdottir S et al. Noradrenaline-induced lipolysis in isolated mesenteric, omental and subcutaneous adipocytes from obese subjects. Int J Obesity 1997; 21: 972-9.        [ Links ]

21. Zierath J, Livingston J, Thörne A, Bolinder J, Reynisdottir S, Lonnqvist F et al. Regional difference in insulin inhibition of non-esterified fatty acid release from human adipocytes: relation to insulin receptor phosphorylation and intracellular signalling through the insulin receptor substrate-1 pathway. Diabetología 1998; 41: 1343-54.         [ Links ]

22. Coppack S, Evans R, Fisher R, Frayn K, Gibbons G, Humphreys S et al. Adipose tissue metabolism in obesity: lipase action in vivo before and after a mixed meal. Metabolism 1992; 41: 264-72.        [ Links ]

23. Lardy H, Shrago E. Biochemical aspects of obesity. Ann Rev Biochem 1990; 59: 689-710.        [ Links ]

24. Ofei F, Hurel S, Newkirk J, Sopwith M, Taylor R. Effects of an engineered human anti-TNF-a antibody (C1P571) on insulin sensitivity and glycemic control in patients witn NIDDM. Diabetes 1996; 45: 881-5.         [ Links ]

25. Hotamisligil G. Mechanisms of TNF (TNF-a) induced insulin resistance. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 119-25.         [ Links ]

26. Hotamisligil G. The role of TNF-a and TNF receptors in obesity and insulin resistance. J Intern Med 1999; 245: 621-5.        [ Links ]

27. Jéquier E. Effect of lipid oxidation on glucose utilization in humans. Am J Clin Nutr 1998; 67: 527S-30S.        [ Links ]

28. Gumbiner B, Mucha J, Lindstrom J, Rekhi I, Livingston J. Differential effects of acute hypertriglyceridemia on insulin action and insulin receptor autophosphorylation. Am J Physiol 1996; 270: E424-9.        [ Links ]

29. Newton AC. Regulation of protein kinase C. Curr Op Cell Biol 1997; 9: 161-7.        [ Links ]

30. De Fea K, Roth R. Protein kinase C modulation of insulin receptor substrate-1 tyrosine phosphorylation requieres serine 612. Biochemistry 1997; 36: 12939-47.        [ Links ]

31. Griffin M, Marcucci M, Cline G, Bell K, Barucci N, Lee D et al. Free fatty acid-induced insulin resistance is associated with activation of protein kinase C and alterations in the insulin signaling cascade. Diabetes 1999; 48: 1270-4.        [ Links ]

32. Leyton J, Drury P, Crawford M. Differential oxidation of saturated and unsaturated fatty acids in vivo in the rat. Br J Nutr 1987; 57: 383-93.        [ Links ]

33. Raclot T, Oudart H. Selectivity of fatty acids on lipid metabolism and gene expression. Proc Nutr Soc 1999; 58: 633-46.         [ Links ]

34. Storlien L, Kraegen E, Chisholm D, Ford G, Bruce D, Pascoe W et al. Fish oil prevents insulin resistance induced by high-fat feeding in rats. Science 1987; 237: 885-8.        [ Links ]

35. Jucker B, Cline G, Barucci N, Shulman Get al. Differential effects of safflower oil versus fish oil feeding on insulin-stimulated glycogen synthesis, glycolysis, and pyruvate dehydrogenase flux in skeletal muscle. Diabetes 1999; 48: 134-40.        [ Links ]

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