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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.1 Santiago jan. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000100002 


Tratamiento de la insuficiencia
cardíaca avanzada mediante
trasplante de corazón

Heart transplantation as a treatment
for advanced heart failure

Sergio Morán V, Pablo Castro G, Ricardo Zalaquett S,
Pedro Becker R, Bernardita Garayar P, Manuel José
Irarrázaval Ll, Jorge Jalil M, Guillermo Lema F, Alejandro
Fajuri N, Osvaldo Pérez P, Alejandro Martínez S, Eugenio
Marchant D y Gastón Chamorro S.

Background: Heart transplantation currently provides the most effective treatment for advanced heart failure. However, medical therapy for this condition has also improved, heart donors are scarce and the cost of the procedure is high. Therefore the indications and management of these patients need reevaluation. Aim: To analyze the results of 24 patients submitted to heart transplantation for end-stage heart failure needing repeated hospitalizations and i.v. inotropes for compensation. Patients and methods: The group was comprised by 21 men and 3 women with a mean age of 36.8 years, mean left ventricular ejection fraction 19±4.5%, mean systolic pulmonary artery pressure 48±13 mmHg (24-70) and mean pulmonary vascular resistance 2.6 Wood Units (1-5). Fourteen patients (58%) had a previous median sternotomy. Immunosupression did not include induction therapy and steroids were discontinued early. Results: Operative mortality was 4% at 30 days. Actuarial survival at one year was 90% and at 5 years 72%. Freedom from rejection at one year was 76% and at 5 years 50%. Freedom from infection was 70% at one year and 56.5% at five years. All patients with more than 3 months of follow-up were in functional class I. Conclusions: These results justify the proposed modifications for transplantation protocols (Rev Méd Chile 2001; 129: 9-17).
(Key-Words: Heart failure, congestive; Heart transplantation; Surgical procedures, operative)

Recibido el 11 de agosto, 2000. Aceptado en versión corregida el 27 de noviembre, 2000.
Departamento de Enfermedades Cardiovasculares y Anestesia. Facultad de Medicina, Ponti-
ficia Universidad Católica de Chile.

En los últimos años el trasplante de corazón se ha transformado en una terapia eficaz en pacientes seleccionados con insuficiencia cardíaca refractaria. En este momento se espera una sobrevida de 80 a 90% durante el primer año y de 65 a 70% a los 5 años de seguimiento1,2. El tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca también ha mejorado en forma importante durante este período, por lo cual las indicaciones elaboradas hace dos décadas necesitan ser revisadas.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada estable, aunque limitados en cuanto a su capacidad de realizar vida activa, no debieran ser considerados para trasplante, dado que su sobrevida ha mejorado significativamente con la introducción de nuevas drogas3,4. Por otro lado, la dificultad en obtener donantes y el costo de la intervención, obligan a ser muy estrictos en el criterio de selección.

Por estos motivos, hemos restringido la indicación a pacientes con insuficiencia cardíaca refractaria que necesitan hospitalizaciones repetidas e inótropos endovenosos para su compensación, dado que estos pacientes son un subgrupo de mal pronóstico a corto plazo5.

Otro concepto novedoso, es el de evitar una terapia inmunosupresora agresiva con suero anti-timocitos o anticuerpos monoclonales, que si bien producen una baja en la incidencia de rechazos, se acompañan de una mayor morbimortalidad por infecciones6. Esto nos ha llevado a proponer una terapia inmunosupresora más selectiva, que consiste en no usar inducción en los primeros días postoperatorios y mantener a los pacientes libres de rechazo con drogas inmunosupresoras orales, evitando el uso de esteroides en altas dosis y por largo tiempo.

Dado que ha habido una evolución en la forma de enfrentar el trasplante cardíaco, hemos decidido comunicar nuestra experiencia en la cual se han incorporado modificaciones a los protocolos tradicionales para evaluar sus efectos sobre la evolución clínica.

MATERIAL Y MÉTODO

Nuestra experiencia se inició en diciembre de 1987 y hasta el cierre del estudio el 31 de diciembre de 1999, se trasplantaron 24 pacientes. El seguimiento se realizó en forma prospectiva incluyendo: incidencia de rechazo, de infecciones, sobrevida a 30 días, sobrevida alejada, capacidad funcional, drogas inmunosupresoras utilizadas y biopsias miocárdicas.

De los 24 pacientes, 21 eran hombres (87%) y 3 mujeres (13%). Las edades fluctuaron entre 14 y 62 años, con un promedio de 36,8 años. La indicación de trasplante fue insuficiencia cardíaca refractaria en todos los casos, e insuficiencia cardíaca aguda con necesidad de trasplante de urgencia en 3 casos (13%). La etiología fue miocardiopatía isquémica en 12 casos (50%), miocardiopatía idiopática en 5 casos (21%), miocardiopatía reumática con cirugía de recambio valvular previa en 5 casos (21%) y miocarditis viral en 2 casos (8%).

Los antecedentes clínicos están resumidos en la Tabla 1. Destacan cirugía coronaria en 9 casos y recambio valvular en 5. Estos 14 pacientes (58%) tenían esternotomía previa y recibían anticoagulantes.


Para la evaluación pre trasplante se utilizó un protocolo que está resumido en la Tabla 2. En la selección de los donantes, se usó el criterio de grupo sanguíneo y reacción cruzada con linfocitos negativa. Se exigió compatibilidad de peso y talla corporal con una discrepancia <10%.


Al momento del trasplante, 21 casos (87%) estaban en capacidad funcional IV y 3 (13%) en capacidad funcional III. Todos tenían el antecedente de hospitalizaciones repetidas por descompensación de su insuficiencia cardíaca. De los pacientes en capacidad funcional IV, tres fueron considerados de urgencia para obtener un donante en forma preferencial, por grave descompensación hemodinámica. Uno de ellos necesitó asistencia ventricular con balón de contra-pulsación aórtica. La fracción de eyección ventricular izquierda promedio fue 19 ± 4,5%. Once de los 24 pacientes (46%) estaba con inótropos endovenosos y hospitalizados al momento de ingresar a la lista de espera para trasplante y seis (24%) al momento de la intervención quirúrgica.

En la hemodinamia basal (Tabla 3) destaca la presión sistólica de arteria pulmonar de 48±13 mm Hg y una resistencia vascular pulmonar de 2,6±1 Unidades Wood. A pesar del tratamiento médico, 8 pacientes continuaron con hipertensión pulmonar por lo que se les realizaron pruebas de reversibilidad. Se les administró nitratos sublinguales cada 5 min o nitroprusiato de sodio intravenoso hasta obtener presión sistólica pulmonar <45 mmHg, una reducción de la resistencia vascular pulmonar calculada <2,5 Unidades Wood y un gradiente transpulmonar (presión media de arteria pulmonar-presión de capilar pulmonar) <10 mmHg en ausencia de hipotensión sistémica sintomática (Figura 1).



FIGURA 1. Modificación de la hemodinamia pulmonar post-fármacos en 7 pacientes con hipertensión pulmonar.
PSAP= presión sistólica arteria pulmonar. PDAP= presión diastólica arteria pulmonar. PMAP= presión media arteria pulmonar. RVP= resistencia vascular pulmonar. GTP= gradiente transpulmonar.

La técnica quirúrgica empleada ha sido descrita previamente7. El protocolo de inmunosupresión que hemos desarrollado consiste en el uso de tres drogas por vía oral sin inducción post-trasplante. Se inició azatioprina 4 mg/kg junto con la premedicación anestésica y luego 1g de metilprednisolona al reiniciar la perfusión cardíaca. Posteriormente se redujo la azatioprina a 2 mg/kg y luego a 1 mg/kg según el recuento de glóbulos blancos. Corticoides los primeros 2 días con metilprednisolona endovenoso y luego prednisona oral (0,6 mg/kg/día) que se suspende después de la segunda biopsia si no hay rechazo. Ciclosporina al tercer día postrasplante de acuerdo a función renal y débito urinario, con dosis de 3 mg/kg subiendo a 5 mg/kg en los primeros 3 meses, para luego volver a decrecer en la mantención. El objetivo es alcanzar niveles de ciclosporina en sangre de 250 ng/ml durante los primeros tres meses y luego mantener niveles de 150 ng/ml.

Para el diagnóstico de rechazo, el primer mes se realizó una biopsia endomiocárdica semanal, quincenal el segundo mes y posteriormente cada 3 meses hasta completar el primer año. Luego se discontinuaron, a menos que hubiera sospecha de rechazo en la etapa alejada. Las biopsias fueron analizadas siguiendo el criterio internacional que las clasifica en: ausencia de rechazo, rechazo leve, moderado y grave8.

Se usó profilaxis con cefazolina en las 48h de postoperatorio y al cuarto día se inició cotrimoxazol 3 veces por semana y aciclovir 600 mg/día, durante 6 meses. Luego estatinas y aspirina 100 mg/día a permanencia.

Para el cálculo de la sobrevida y otros eventos se utilizó el método de Kaplan-Meier.

RESULTADOS

De los 24 pacientes, uno falleció durante los primeros 30 días de postoperatorio (4%) por falla del ventrículo derecho del corazón trasplantado. Se trataba de un paciente con enfermedad coronaria y miocardiopatía isquémica avanzada, en el cual se utilizó el corazón de una mujer que había fallecido por hemorragia cerebral. Durante el procuramiento de los órganos abdominales, la donante presentó episodios de hipotensión que requirieron inótropos y el corazón sufrió los efectos del deterioro hemodinámico. Una vez trasplantado el corazón funcionó inicialmente en forma satisfactoria, pero luego desarrolló una falla ventricular derecha progresiva irreversible.

La sobrevida alejada se presenta en la Figura 2. Se obtuvo 90% de sobrevida al primer año y 72% a los 5 años postrasplante. En el seguimiento hasta 12 años, 3 pacientes han fallecido. Uno a los 81 días por rechazo e infección pulmonar grave, un paciente a los 5 años por una falla inespecífica del injerto e infección pulmonar confirmada en la autopsia sin evidencias de rechazo agudo y un paciente a los 9,5 años por infección pulmonar e insuficiencia cardíaca secundaria a falla inespecífica del injerto.


FIGURA 2. Sobrevida del trasplante cardíaco.

Siete de los 23 pacientes (30%) con seguimiento alejado presentaron rechazo agudo. Este fue moderado en seis y grave en un sólo caso. Se diagnosticó rechazo celular en 6 pacientes, todos de grado moderado; 4 durante los primeros tres meses de evolución y 2 a los ocho y cincuenta meses respectivamente. En 3 casos de rechazo celular, el ecocardiograma contemporáneo mostró leve depresión de la fracción de eyección ventricular y ninguno evidencias clínicas de insuficiencia cardíaca.

El tratamiento del rechazo dentro de los primeros tres meses fue metil prednisolona 700-1000 mg al día por tres días. Dos pacientes evolucionaron en forma satisfactoria y 1 falleció como está descrito. Los 2 pacientes que presentaron rechazo posterior a los tres meses fueron tratados con prednisona oral y el rechazo se resolvió en forma satisfactoria. En ambos casos se detectaron niveles bajos de ciclosporina sanguínea. Ningún paciente requirió tratamiento con anticuerpos monoclonales antilinfocitos.

Un paciente presentó rechazo grave de tipo humoral a los 6 días del trasplante, diagnosticado por negatividad de la biopsia para rechazo celular, deterioro hemodinámico evidente y ecocardiograma con importante disminución de la función sistólica del ventrículo izquierdo y edema de sus paredes. La reacción cruzada para detectar anticuerpos antilinfocitos que había sido inicialmente negativa, se hizo positiva al momento de la descompensación. Sometido a tratamiento con metil prednisolona 1g endovenoso durante 3 días, reemplazo de azatioprina por ciclosfosfamida (50 mg/día), heparina endovenosa y apoyo inotrópico con dobutamina, desapareció el rechazo inmunológico. No ha presentado rechazo celular en biopsias posteriores y se demostró normalización de la función ventricular.

Completado el primer año de seguimiento, si no había evidencia de rechazo, los pacientes quedaron libres de nuevas biopsias. En la Figura 3 puede observarse que 76% de los pacientes están libres de rechazo al año del trasplante y 50% a los cinco años.


FIGURA 3. Sobrevida libre de rechazo.

Diez de los 24 pacientes (41%) presentaron infecciones durante su seguimiento. Tres fueron de etiología viral, en 2 pacientes se demostró reactivación de tuberculosis, 4 fueron bacterianas y una por parásitos. Un paciente con infección por citomegalovirus se trató con ganciclovir intravenoso evolucionando en forma satisfactoria. Los otros dos con herpes zoster también respondieron con ganciclovir. El resumen de la localización, tiempo de aparición y evolución esta resumido en la Tabla 4. En ella se observan 2 casos de infecciones bacterianas pulmonares, una a los 81 días y otra a los 113 meses postrasplante que se acompañaron de falla inespecífica del injerto y ambos pacientes fallecieron. En el resto hubo resolución de la infección con recuperación total de la capacidad funcional del paciente. La Figura 4 muestra que el 70% de los pacientes está libre de infección al año y el 56,5% a los 5 años.



FIGURA 4. Sobrevida libre de infección.

En los nueve pacientes que completaron un año, se les practicó coronariografía de control, la cual fue normal en todos. Un paciente tiene coronariografía normal a los 4 años y otro a los 8 años postrasplante.

Ninguno de nuestros pacientes ha presentado neoplasias en el seguimiento alejado.

DISCUSIÓN

El trasplante de corazón se ha transformado en una terapia muy eficaz para pacientes con insuficiencia cardíaca. Sin embargo, debido a la escasez de donantes y la conocida dificultad en obtener financiamiento para la operación, hemos aplicado un criterio estricto para aprovechar bien estos recursos. La experiencia obtenida en este grupo apoya esta conducta dado que los resultados han sido muy satisfactorios. En pacientes con grave insuficiencia cardíaca se obtuvo una baja incidencia de complicaciones y mortalidad, lo cual se compara favorablemente con grandes series publicadas2.

Varios autores han sostenido que los programas que tienen un bajo número de trasplantes anuales, tienen una elevada mortalidad y morbilidad postoperatoria9,10. Sin embargo nuestra experiencia es diferente, lo que permite postular que un programa bien cuidadoso y realizado por personas con experiencia adquirida en centros de gran volumen, los resultados pueden ser muy satisfactorios a pesar de una casuística pequeña.

Las principales causas de mortalidad durante los primeros seis meses postrasplante cardíaco son la falla precoz del injerto, las infecciones y el rechazo, siendo la falla inespecífica o enfermedad vascular del injerto y las neoplasias las principales causas de mortalidad alejada11,12. Entre los factores que influyen negativamente en la sobrevida en el período inicial, destacan una edad avanzada del receptor, el antecedente de esternotomía, ventilación mecánica o asistencia ventricular al momento del trasplante y una elevada resistencia vascular pulmonar. Factores del donante también se han asociado a un pronóstico desfavorable, entre ellos la edad avanzada, baja superficie corporal con relación al receptor, tiempo isquémico prolongado, requerimiento de altas dosis de inótropos, paro cardíaco y anormalidades difusas en el electrocardiograma13. En nuestra serie una proporción importante de pacientes tenía cirugía previa, tres pacientes fueron trasplantados de urgencia por falla hemodinámica grave uno de los cuales necesitó asistencia ventricular con balón de contrapulsación y se incluyó pacientes de edad relativamente avanzada. Pese a estos factores nuestra sobrevida se compara favorablemente con centros de gran experiencia2,11,12. El paciente que falleció precozmente en nuestra serie se debió a disfunción del ventrículo derecho post-trasplante. Se sabe que la falla de la contractilidad ventricular después del trasplante se debe principalmente a mala preservación del corazón donante14. En este caso hubo episodios de hipotensión durante el procuramiento de los órganos abdominales que requirieron dosis crecientes de vasoconstrictores, lo cual produce mala perfusión del endocardio y es una causa frecuente de falla precoz del injerto.

Kubo y colaboradores15 demuestran que la incidencia de rechazo agudo sigue una curva decreciente y los factores asociados a él fueron menor edad del receptor, número de antígenos HLA incompatibles y raza negra del receptor. La terapia de inducción se asoció a mayor incidencia de episodios de rechazo por paciente. En nuestra experiencia la probabilidad de estar libre de rechazo fue similar, a pesar de una estrategia de profilaxis diferente, la cual contempló el retiro precoz de los esteroides y la ausencia de terapia de inducción. Esta relativamente baja incidencia de rechazo también puede estar influida por una menor diferencia racial entre donantes y receptores en nuestro país. El tratamiento actual del rechazo es muy efectivo y no requiere dosis elevadas de drogas inmunosupresoras. Sin embargo, un paciente murió durante un episodio de rechazo debido al desarrollo de infección pulmonar que apareció con el uso de metilprednisolona endovenosa y provocó un distress progresivo.

Ninguno de nuestros pacientes recibió terapia de inducción con anticuerpos monoclonales lo que está de acuerdo con la postura actual, ya que ésta no previene el rechazo, sino que más bien lo atrasa. Tiene el inconveniente adicional de producir reacciones adversas asociadas a la liberación masiva de citoquinas, requerir de terapia profiláctica para citomegalovirus y asociarse a una mayor incidencia de enfermedades linfoproliferativas6,16. La incorporación de nuevas terapias de inmunosupresión más selectivas, podrían disminuir la incidencia de rechazo, el compromiso hemodinámico del rechazo y no producir liberación de citoquinas16,17, sin embargo su elevado costo ha restringido su indicación. En nuestra serie, un caso recibió micofenolato porque una insuficiencia renal aguda transitoria, postergó el inicio de ciclosporina. Este paciente se controló con biopsias endomiocárdicas, no presentando rechazo.

Al analizar las infecciones en nuestra serie se aprecia que estas fueron de predominio bacteriano, con una incidencia de 30% al año. Esta baja incidencia de infección puede estar relacionada a una inmunosupresión menos intensa. Miller y colaboradores describen la incidencia y características de las infecciones en pacientes sometidos a trasplante cardíaco18. Al año de seguimiento 37% de los pacientes tuvo una o más infecciones, siendo bacterianas y virales, las más frecuentes. Estos resultados son similares a los nuestros. Los factores asociados a infección fueron edad avanzada del receptor, uso de ventilador o asistencia circulatoria al momento del trasplante, uso de terapia de inducción y donante con serología positiva para citomegalovirus.

El nuevo enfoque que hemos propuesto para la profilaxis del rechazo agudo, junto al tiempo de seguimiento aún corto, puede también explicar la ausencia de neoplasias en nuestra serie, que contrasta con el 8,5% a los 4 años de seguimiento en el registro internacional2.

Respecto del desarrollo de enfermedad coronaria nuestra información es incompleta debido al corto tiempo de seguimiento promedio, ya que sólo 11 pacientes han tenido control angiográfico al año de trasplantados. Sin embargo su incidencia parece ser relativamente baja. Nosotros hemos utilizado rutinariamente estatinas y aspirina, lo que puede disminuir el riesgo de desarrollo de vasculopatía19. Otros factores que se han implicado en el desarrollo de la enfermedad coronaria del injerto son el rechazo y las infecciones por citomegalovirus, que fueron poco frecuentes en nuestros casos. Sin embargo, hubo dos casos de falla inespecífica del injerto a los 5 y 9,5 años postrasplante, lo que corresponde a una forma de rechazo crónico cuya patogenia es desconocida y no tiene prevención ni tratamiento eficaz11.

Es importante destacar en este trabajo que la terapia inmunosupresora menos agresiva, sin inducción y con ciclosporina, esteroides y azatioprina en dosis relativamente bajas tienen una incidencia de rechazos aceptables y excelentes resultados a largo plazo. En nuestra serie no hubo rechazos agudos recidivantes que era la principal justificación para realizar terapia de inducción. Cerca del 50% de nuestros pacientes no han tenido rechazo en ninguna etapa de su evolución y en los que lo tuvieron, éste fue controlado con tratamiento convencional. Ningún paciente de esta serie ha requerido de terapias especiales como anticuerpos monoclonales.

Los buenos resultados clínicos del trasplante cardíaco se han difundido ampliamente, lo que ha despertado expectativas en pacientes con insuficiencia cardíaca que buscan una terapia eficaz para mejorar su condición. Sin embargo el número de donantes no aumenta en proporción a la mayor demanda12 y por otro lado, el financiamiento de esta intervención quirúrgica y la mantención de la terapia inmunosupresora son de un costo elevado. Todo esto dificulta la posibilidad de trasplantarse, especialmente en nuestro país donde el acceso a prestaciones de este tipo es precario por falta de un financiamiento adecuado.

Pese a estas limitaciones el número de trasplantes ha aumentado en los últimos dos años. Esto podría estar dado por la creación reciente de un organismo central de procura y distribución equitativa de órganos formada a instancias del Ministerio de Salud, la Corporación de Trasplante y la Sociedad Chilena de Trasplantes. A esto se suma, una creciente conciencia de la población respecto a la donación de órganos.

Esperamos que un mayor desarrollo en la organización de la red procuradora de órganos y un mejor financiamiento del trasplante, se traduzca en un fortalecimiento de los programas de existentes.

Correspondencia a: Dr. Sergio Morán V. Marcoleta 367, 6° piso. Teléfonos: 6333030-6863231. Fax: A6390108.
E-mail: smoran@med.puc.cl

Agradecimientos

Los autores agradecen a los Drs. S. Braun, P. Casanegra, R. Corbalán, F. Eimbcke, C. Miquel y JA. Rodríguez por el apoyo al programa de trasplante y por la referencia de pacientes. También agradecen al personal profesional y auxiliar de enfermería de pabellón, recuperación y unidad coronaria por el cuidado de estos pacientes, más allá de sus deberes habituales.

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