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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.2 Santiago feb. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000200004 

Relación leptina-insulina en preeclampsia. Estudio en población mestiza mexicana

Correlation between leptin and
insulin levels in mestizo-Mexican
patients with preeclampsia

Esperanza Martínez-Abundis1, Manuel González-Ortiz2

Background: Serum leptin levels increase during pregnancy and this increase is more pronounced in women with preemclapsia. Aim: To determine if there is a significant correlation of serum leptin with insulin and glucose levels in normotensive pregnant women and in preeclampsia patients. Material and methods: A nested case-control study in 16 normotensive pregnant women and in 16 preeclampsia mestizo Mexicans in the third trimester of the gestation, matched by age, gestational age and pre gestational body mass index. Venous blood samples after at least 6 h fast, were obtained and stored at -70 °C to measure serum leptin levels by ELISA, insulin concentrations by RIA and glucose by the glucose oxidase technique. Results: There were no differences between normotensive women and those with preeclampsia in serum leptin, insulin and glucose levels. There was a positive correlation between leptin and insulin concentrations (p=0.005), a negative correlation between leptin and glucose levels (p=0.02) and no correlation between leptin and pre gestational body mass index. Conclusions: In this study, women with preeclampsia did not have higher leptin levels than normotensive pregnant women (Rev Méd Chile 2001; 129: 149-54).
(Key-words: Insulin; Leptin; Preeclampsia; Pregnancy complications)

Recibido el 23 de agosto, 2000. Aceptado en versión corregida el 14 de diciembre, 2000.
Proyecto con financiamiento parcial del Fondo de Fomento a la Investigación (FOFOI)
del Instituto Mexicano del Seguro Social.
Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica. Centro Médico Nacional de
Occidente, Instituto Mexicano del Seguro Social. Guadalajara, Jalisco, México.
1 Master en Ciencias
2 Doctor en Ciencias

La leptina es una proteína de 16-kDa de reciente identificación que disminuye la ingesta de alimento y aumenta el gasto de energía1, además actúa como una señal metabólica para los sistemas neuroendocrino y reproductivo2.

La concentración sérica de leptina se eleva durante la gestación, principalmente durante el segundo trimestre y este incremento traduce una resistencia a la leptina3. Existe evidencia de que mujeres con preeclampsia grave presentan concentraciones plasmáticas de leptina mayores que mujeres con embarazos normales y este aumento pudiera reflejar el grado de hipoperfusión e hipoxia placentarias4.

Por otra parte, conforme avanza el embarazo normal existe un aumento progresivo en la secreción de insulina, este incremento se asocia con euglucemia en embarazos no complicados y es un reflejo de compensación ante una disminución de la sensibilidad a la insulina5. En las mujeres con preeclampsia grave se ha demostrado hiperinsulinemia ante valores plasmáticos normales de glucosa, lo que refleja un estado de resistencia a la insulina con una probable participación en la génesis de la hipertensión6.

Algunos datos sugieren que la insulina modula la expresión de leptina placentaria7, sin embargo, existe controversia en la literatura con respecto a la relación entre leptina e insulina8-9.

El objetivo del presente estudio fue determinar si la concentración sérica de leptina se correlaciona con la de insulina y glucosa, en embarazadas normotensas y en pacientes con preeclampsia.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes. Se llevó a cabo un estudio caso-control anidado en 16 mujeres embarazadas normotensas y en 16 pacientes con preeclampsia, pareadas por edad, edad gestacional e índice de masa corporal (IMC) previo al embarazo. Los sueros estudiados de las pacientes con preeclampsia correspondieron a pacientes del departamento de alto riesgo de un hospital de alta especialidad obstétrica y los de las mujeres embarazadas normotensas a pacientes referidas por ruptura prematura de membranas o parto pre-término; todas ellas mestizas mexicanas, en el tercer trimestre de la gestación. Las pacientes no fumaban, su IMC previo al embarazo era de 26 kg/m2 o menor, no habían recibido medicamentos conocidos con interferencia sobre el metabolismo energético y se encontraban libres de diabetes mellitus, tanto antes como durante el embarazo, de hipertensión arterial crónica, de hipertensión transitoria, de enfermedad tiroidea, cardiaca o renal.

Diagnóstico de preeclampsia: Se realizó de acuerdo a los siguientes criterios: hipertensión arterial corroborada al menos en dos ocasiones ≥140/90 mmHg, o bien, incremento de 30 mmHg o más de la presión sistólica o de 15 mmHg o más de la diastólica con respecto a las cifras de presión arterial al inicio del embarazo, después de la semana 20 de gestación acompañada necesariamente de proteinuria (1+ o más por tira reactiva en una muestra de orina al azar sin evidencia de infección urinaria) y pudiendo o no existir edema. Para las otras enfermedades hipertensivas del embarazo se siguieron los criterios propuestos por el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos10.

Laboratorio: Los sueros provenían de sangre venosa obtenida de las pacientes durante reposo en cama, en una habitación tranquila, con al menos 6 h de ayuno y que se habían almacenado a -70°C.

La leptina sérica se determinó por el método de ensayo inmuno-enzimático (ELISA), (Diagnostic System Laboratories Inc, Webster, Texas, USA) siguiendo las instrucciones sugeridas por el productor, con un coeficiente de variación intra e interensayo < 5%. La insulina sérica se midió por radioinmunoanálisis (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, California, USA) con un coeficiente de variación intra e interensayo <5%. La glucosa sérica se determinó por método de glucosa oxidasa con errores intra e interensayo < 3%.

Análisis estadístico. Los resultados se presentan como promedio y desviación estándar. Los valores de leptina, insulina y glucosa se muestran con intervalos de confianza del 95%. Las diferencias entre grupos se evaluaron mediante la prueba t de Student de dos colas y el método de Satterthwaite cuando fue necesario. La correlación entre variables se efectuó por medio de la regresión lineal múltiple. El nivel de significancia estadística fue considerado con un valor de p< 0,05.

El protocolo fue aprobado por el Comité de Investigación del hospital participante y se respetaron las normas éticas de investigación en seres humanos.

RESULTADOS

Las características clínicas y demográficas de las pacientes se muestran en la Tabla 1. Los dos grupos fueron similares en edad, número de gestaciones, edad gestacional e IMC previo al embarazo. Por selección, tanto la presión arterial sistólica como la diastólica fueron mayores significativamente en el grupo de preeclampsia (p< 0,0001). No se encontró una correlación significativa entre la concentración de leptina y la presión arterial sistólica y diastólica, tanto en el grupo de preeclampsia (r=0,247; r2=0,057; p=0,67), como en el de embarazo normotenso (r=0,43; r2=0,18; p=0,26).


No existió diferencia significativa en las concentraciones séricas de leptina, insulina y glucosa entre las pacientes con preeclampsia y las mujeres con embarazo normotenso (Tabla 2).


Cuando se empleó la regresión lineal múltiple entre leptina e insulina, glucosa e IMC previo al embarazo en el grupo de preeclampsia se obtuvo una correlación significativa (r=0,71; r2=0,51; p=0,02), la cual fue positiva entre leptina e insulina (p= 0,005) y negativa entre leptina y glucosa (p=0,02), sin existir correlación entre leptina e IMC previo al embarazo. En el grupo de mujeres con embarazo normotenso la leptina no guardó correlación con ninguna de las variables antes señaladas (r=0,37; r2=0,14; p=0,58) (Tabla 3).


DISCUSIÓN

La leptina y la insulina son hormonas involucradas en la regulación de energía durante períodos de hambruna y de abundancia de alimento, por lo que su asociación ha dado lugar a un gran campo de investigación1. En el embarazo normal se ha demostrado un incremento en los valores séricos de leptina e insulina, en comparación con los valores en mujeres no embarazadas, lo cual traduce una resistencia a la acción de dichas hormonas5,11,12. En la resistencia a la leptina e hiperleptinemia compensatoria se aumenta la ingesta de alimento y se disminuye el metabolismo energético. Mientras que en la resistencia a la insulina acompañada de hiperinsulinemia existe disminución en la utilización de la glucosa periférica. Otras acciones secundarias de esas hormonas en tejidos no resistentes, al magnificar sus efectos, pueden favorecer procesos patológicos. Una de esas acciones, que tanto la leptina como la insulina ejercen en común, es la sobreestimulación al sistema nervioso simpático la cual pudiera participar en la génesis de la hipertensión arterial en el embarazo13-14 Sin embargo, al igual que en otro estudio13, nosotros no encontramos una correlación significativa entre leptina y presión arterial.

En la literatura mundial existe controversia en cuanto a las concentraciones de leptina e insulina en la preeclampsia11,15,16 y algunos autores se inclinan a afirmar que son las pacientes con estados de preeclampsia grave las que presentan incremento de esas hormonas4,6. Esta controversia puede ser generada por diversos factores, entre ellos, la falta de unificación en el diagnóstico de preeclampsia, en su clasificación y en los criterios de selección de las pacientes. En el presente estudio nosotros tomamos en cuenta las recomendaciones recientes para el diagnóstico de preeclampsia17 con excepción de lo referente a no incluir pacientes con incrementos de 30 mmHg en la presión arterial sistólica o de 15 mmHg en la diastólica siempre que la presión arterial sea < 140/90 mmHg. En lo que respecta a los criterios de selección de las pacientes, son varios los factores que pueden modificar las concentraciones de leptina e insulina y que nosotros controlamos en el estudio, como la ingesta de medicamentos con influencia sobre el balance energético y el metabolismo de glucosa, el tabaquismo, la obesidad previa al embarazo, la edad gestacional, la función renal y las enfermedades intercurrentes; factores que no siempre se han tomado en cuenta por otros autores.

La asociación entre leptina e insulina y entre resistencia a la leptina y resistencia a la insulina es inconsistente. Varios estudios han fallado en demostrar un efecto agudo de la hiperglucemia y de la hiperinsulinemia sobre la concentración plasmática de leptina en sujetos delgados sanos, en individuos obesos y en pacientes con diabetes mellitus tipo 28,18. A diferencia de lo anterior, una exposición prolongada a la insulina incrementa la leptina en el plasma humano, por lo que al parecer el papel regulador de la insulina sobre la concentración de la leptina es mediante una exposición crónica y no aguda9,19,20. La insulina modula la expresión de leptina placentaria7, sin embargo. no se ha establecido el tiempo necesario, ni la concentración de insulina suficientes para ello. Por otra parte, la leptina puede ser a su vez un modulador de la insulina, al disminuir su secreción, como se ha visto in vitro21. El neuropéptido Y (NPY) que se libera del hipotálamo ejerce efectos opuestos a la leptina en el peso corporal y en la ingesta de alimento, es inhibido por la leptina y actúa como un sistema de transducción para la acción de la leptina1. El NPY incrementa la concentración de insulina en plasma1, por lo que pudiera actuar como un eslabón entre la insulina y la leptina. El NPY puede ser de especial importancia en la gestación, ya que existe evidencia de su expresión en la placenta humana y al parecer semeja la regulación hipotalámica22.

En el presente estudio, sólo en el grupo de preeclampsia encontramos una correlación positiva de la leptina con la insulina y negativa con la glucosa, por lo que el binomio leptina-insulina pudiera tener alguna participación en la génesis de esta enfermedad y algunas líneas de investigación deberán encaminarse a determinar el efecto de dichas hormonas en la proliferación y diferenciación del citotrofoblasto, así como a aclarar su participación sinérgica en la estimulación del sistema nervioso simpático. El binomio leptina-insulina por sus efectos metabólicos directos e indirectos a través de otras hormonas como catecolaminas, glucocorticoides, hormona del crecimiento y hormonas tiroideas es un buen candidato para explicar el bajo peso al nacer y el retraso en el crecimiento intrauterino que se presentan en la preeclampsia, así como otras patologías que frecuentemente la acompañan como la intolerancia a la glucosa, la diabetes mellitus, la dislipidemia y la hiperuricemia, Ias cuales forman parte del síndrome de resistencia a la insulina. Por lo señalado anteriormente, hormonas como leptina e insulina pueden convertirse en potenciales predictores de preeclampsia, de sus complicaciones y en marcadores de su gravedad dentro de la práctica clínica. El poder llegar a establecer un índice leptina-insulina para uso clínico es una idea desde nuestro punto de vista concebible.

Una limitante de este estudio es su diseño, lo que nos impidió observar el comportamiento de ambas hormonas durante el transcurso de la gestación, ya que al parecer, mientras la insulina se incrementa en forma progresiva conforme avanza el embarazo y hasta el final del mismo, la leptina alcanza su mayor pico alrededor de la semana 30 y luego presenta un ligero descenso hasta que termina la gestación3,5,11.

Son necesarios mas estudios que enriquezcan el conocimiento básico sobre la génesis y la fisiopatología de la preeclampsia y, por ende, puedan repercutir en reducir la morbi-mortalidad materna y fetal.

En conclusión, en el presente estudio aún cuando la concentración sérica de leptina e insulina fue similar en las pacientes con preeclampsia y en las mujeres con embarazo normotenso, la leptina guardó una correlación positiva con la insulina y negativa con la glucosa en el grupo con preeclampsia.

Correspondencia a: Esperanza Martínez-Abundis. Montes Urales 1409, Colonia Independencia 44340, Guadalajara, Jalisco, México. Tel 52 (3) 651-51-76, Fax 52 (3) 616 12 18, E-mail: uiec@prodigy.net.mx

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