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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.4 Santiago abr. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000400013 

¿Son los estrógenos transdérmicos
cardioprotectores?

Are transdermic estrogens
cardioprotective?

Juan E Blümel M, Italo Campodónico G

Transdermic estrogens share many of the oral estrogens cardiovascular effects, but so far there are no studies proving that they have a cardioprotective effect neither in animals nor in human beings. The doubt is outlined moreover, when most of the investigations performed with oral estrogens in animals show an antiatherogenic effect, while the few experimental studies that hare been carried out with estrogen patches show contradictory results. We will have to wait for more extensive clinical trials to be able to know if the transdennic estrogens are really cardioprotective, however if we want to achieve some cardiovascular risk improvement with the current knowledge we will probably have to support the use of oral estrogens. (Rev Méd Chile 2001; 129: 433-40)
(Key Words: climacteric; estrogens; atherosclerosis; cardiovascular disease; administration cutaneaus).

Recibido el 28 de agosto, 2000. Aceptado en versión corregida el 17 de enero, 2001
Fundación Prosam y Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago de Chile.

Hasta hace poco era ampliamente aceptado que la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en las mujeres climatéricas disminuía el riesgo de enfermedad cardiovascular. Muchos investigadores habían sugerido este beneficio; sin embargo, la totalidad de sus estudios eran de carácter observacional, lo que implicaba posibilidades de sesgos de selección y, por lo tanto, que sus conclusiones fueran erróneas1. La publicación del HERS, el primer estudio prospectivo, randomizado y doble ciego que evaluaba la protección cardiovascular de los estrógenos, remeció a los especialistas de esta área, al mostrar que la TRH no evitaba un nuevo infarto en pacientes que habían sufrido uno previamente2. Aunque el estudio HERS tiene importantes sesgos3, que hace que sus conclusiones no sean ampliamente aceptadas, uno de sus méritos es que nos obliga a ser más cautos al momento de evaluar la investigación médica.

Se han postulado múltiples mecanismos por los cuales los estrógenos orales pudieran modificar la evolución del proceso aterosclerótico y de las enfermedades cardiovasculares. Primero, se atribuyó la protección cardiovascular a los cambios lipídicos que producen los estrógenos orales: aumento de HDL-colesterol y descenso de LDL-colesterol4. Posteriormente, se demostró que los estrógenos eran vasoditadores a través de variados mecanismos5: [1] disminuyen los niveles plasmáticos de endotelina-1, un potente vasocontrictor; [2] reducen la actividad de la enzima convertidora de angiotensina; [3] modulan la vasodilatación arterial dependiente de endotelio, o sea del óxido nítrico; [4] producen un incremento de la producción de prostaciclina; y, [5] los estrógenos son inhibidores de los canales de calcio. Los estrógenos también actúan en el endotelio en múltiples etapas del proceso aterosclerótico: favorecen la supervivencia de las células endoteliales al disminuir la apoptosis celular y la resistencia a la injuria, reducen el paso de LDL al endotelio y son antioxidantes; disminuyen la síntesis de una serie de citoquinas involucradas en la formación de la placa aterosclerótica como las moléculas de adhesión de los monocitos, VCAM-1 y la proteína quimiotáctica de los monocitos, MCP-1, bloqueando incluso la respuesta migratoria de los monocitos a ese péptido; disminuyen también la síntesis de citoquinas que provocan migración y proliferación de células musculares lisas6.

Todos estos efectos endoteliales son capaces de explicar el potencial efecto antiaterogénico de los estrógenos, pero no menoscaban la importancia que tienen los cambios clásicos que producen las hormonas ováricas en los niveles lipídicos. Finalmente, la acción antiagregante plaquetaria y la disminución de la resistencia a la insulina podrían jugar algún rol en la protección cardiovascular de los estrógenos.

Por las acciones, señaladas en el párrafo anterior, la plausibilidad biológica de la protección cardiovascular de los estrógenos está suficientemente respaldada tanto en la investigación experimental como en la clínica. Sin embargo, la totalidad de los estudios observacionales que han mostrado el rol cardioprotector de los estrógenos se han efectuado con usuarias de estrógenos orales. Falta investigación que estudie las acciones cardiovasculares de los estrógenos transdérmicos, más aún, cuando ellos tienen un comportamiento metabólico diferente a los estrógenos orales los cuales por su absorción intestinal, pasan en altas concentraciones por el hígado, produciendo cambios en lipoproteínas, substrato de renina y factores de coagulación, efectos que podrían tener implicancias clínicas. Además, un porcentaje pequeño de las mujeres, usan regularmente terapia transdérmica; por ejemplo, en Chile 5,4% de las mujeres que usan TRH reciben esta clase de tratamiento7; deberíamos considerar las diferencias metabólicas y sus consecuencias cuando les indicamos estos tratamientos.

Efectos de los estrógenos transdérmicos en las lipoproteínas. El hecho que los estrógenos orales alcancen una alta concentración hepática y que el hígado sea el órgano clave en el metabolismo de las lipoproteínas, ha tendido a monopolizar los efectos lipídicos de los estrógenos en aquellos que se administran por la vía oral. Los estrógenos transdérmicos también tienen efectos en las lipoproteínas, aunque en general, en una magnitud menor que los orales. Adami estudió a un grupo de mujeres que recibieron durante un año estrógenos conjugados o estradiol transdérmico, ambos con medroxiprogesterona asociada, durante 12 días8. Observó que el colesterol total y el LDL colesterol disminuían en forma similar, mientras el HDL-colesterol se elevaba en las pacientes que ingerían estrógenos por vía oral, no aumentó, en las que lo recibían por vía transdérmica. También apreció que los triglicéridos se elevaban con la vía oral y disminuían en la transdérmica.

En otro estudio, a 3 años plazo, Whitcroft comparó la respuesta de los estrógenos conjugados asociados secuencialmente con norgestrel, dados por vía oral, con el estradiol asociado en igual forma con noretindrona, administrado por vía transdérmica9. Observó que tanto la terapia oral como la transdérmica reducen el colesterol total (12,1% vs 8,4% respectivamente), el LDL-colesterol (14,2% vs 6,6%) y el HDL-colesterol (7,8% vs 10,7%); los triglicéridos disminuyeron en 2,5% en la terapia oral y 16,4% en la transdérmica. Las diferencias con los resultados de Adami, (en ese estudio el HDL-colesterol aumenta), se deberían a la mayor actividad androgénica de los progestágenos usados por Whitcroft, que restan acción a los estrógenos.

Los estrógenos pueden afectar los niveles plasmáticos no sólo de las lipoproteínas clásicas como el LDL o HDL, sino que también tienen efecto sobre una lipoproteína muy aterogénica conocida como Lp(a) y que tiene un pobre tratamiento con las terapias hipolipemiantes clásicas. Los estrógenos transdérmicos disminuyen la Lp(a) en 12% mientras que los estrógenos conjugados orales lo hacen en 22%10. Estos últimos, tienen no sólo un efecto cuantitativo en los niveles plasmáticos de lipoproteínas, sino que uno cualitativo: disminuyen el contenido de colesterol en las partículas de LDL, efecto que no producen los estrógenos transdérmicos11.

Podríamos resumir (Tabla 2), diciendo que los estrógenos transdérmicos, comparados con los orales, mejoran ambos el LDL-colesterol, pero los transdérmicos tienen menos efectos sobre el HDL-colesterol y la Lp(a) y, a diferencia de los orales, no aumentan los triglicéridos. Las consecuencias cardiovasculares de estas diferencias son desconocidas.


Efectos de los estrógenos transdérmicos en la aterogénesis. Una de las fases determinantes del proceso aterosclerótico es la adhesión de los monocitos al endotelio. Esta adhesión es modulada por una serie de moléculas entre las cuales están las selectinas, integrinas, etc. Kennedy ha mostrado que tanto los estrógenos transdérmicos como los orales disminuyen los niveles de selectinas, postulando que la reducción de este marcador de función endotelial podría ser uno de los mecanismos por los cuales los estrógenos disminuyen el riesgo aterosclerótico12.

Otro proceso clave en la formación de la placa aterosclerótica es la oxidación del LDL-colesterol por los radicales libres. Diferentes estudios han mostrado la acción antioxidante de los estrógenos orales, pero pocos estudios se han publicado con usuarias de estrógenos transdérmicos. En conejas, hemos comunicado (Figura 1) que la castración disminuye a la mitad la capacidad antioxidante del plasma y que los estrógenos transdérmicos la recuperan casi completamente13. En humanos, Tranquilli describió que 50 µg/día de estradiol transdérmico bajan significativamente la producción de lipoperóxidos14.


Figura 1. Estrógenos transdérmicos y capacidad antioxidante del plasma. Blümel JE. Atherosclerosis 2000; 148: 303-8.

Haarbo, basado en estudios realizados en conejas, ha sugerido que el efecto positivo de los estrógenos en la aterosclerosis se debe fundamentalmente a las acciones endoteliales de los estrógenos15. De ser así, los estrógenos transdérmicos, aunque no sean tan efectivos como los orales para mejorar las lipoproteínas, debieran ser igualmente antiaterogénicos.

Diferencias de los estrógenos orales y transdérmicos en los mecanismos de coagulación. Clásicamente se ha considerado que los estrógenos orales, por su paso hepático, aumentan el riesgo de trombosis. Esto ha sido reafirmado por observaciones que muestran que las mujeres usuarias de terapia hormonal de reemplazo tienen mayor riesgo de enfermedad tromboembólica16,17. Diferentes estudios han mostrado que la terapia oral aumenta algunos factores de coagulación, pero compensa este efecto, aumentando la fibrinolisis (Tabla 3). Scarabin demostró que el estradiol oral, no así el transdérmico, favorecía la coagulación, aumentando el péptido de activación de la protrombina y disminuyendo la actividad del anticoagulante antitrombina, e incrementaba la actividad fibrinolítica reduciendo el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) y del plasminógeno de tipo tisular18. Este autor no observó cambios, entre las usuarias del cualquiera de los tipos de estrógenos y las mujeres controles, en los niveles de fibrinógeno, factor VII, factor de von Willebrand, proteína C, dímero D de fibrina y plasminógeno. Kroon, en otro estudio, encontró que los estrógenos transdérmicos administrados como gel, tienen un perfil antitrombótico, ya que disminuyen el fibrinógeno y el factor VII, pero también disminuyen la antitrombina19. Podríamos concluir, que los estrógenos transdérmicos tienen menores efectos sobre los mecanismos de coagulación, por lo que sería preferible su uso en pacientes con mayor riesgo de trombosis.


Resistencia a la insulina y vías de administración de estrógenos. La resistencia a la insulina es un factor de riesgo cardiovascular. Clásicamente, se sabe que los estrógenos conjugados orales en dosis habituales bajan la resistencia a la insulina en 25% y que en dosis de 1,25 mg/día, la aumentan en un porcentaje similar20. Los estrógenos transdérmicos en mujeres postmenopáusicas sanas disminuyen en 22% la resistencia a la insulina evaluada con el test de tolerancia a la insulina21. Sin embargo, otro estudio con una técnica más fina para evaluar la sensibilidad insulínica, el "clamp" euglicémico hiperinsulinémico, no pudo demostrar que 50 microgramos de estradiol transdérmico modificaran la resistencia a la insulina después de seis semanas de tratamiento22.

Efectos vasodilatadores de los estrógenos transdérmicos. Diferentes estudios han mostrado la acción vasodilatadora de los estrógenos transdérmicos en los distintos territorios. A nivel de arterias cerebrales media y de carótidas, Penotti observó que la administración de estradiol transdérmico, en dosis convencionales, a mujeres postmenopáusicas, provoca una caída del índice de pulsatilidad en el Doppler, lo que traduce un efecto vasodilatador23. En arterias uterinas se ha observado que el índice de pulsatilidad cae en 52% a los 12 días de iniciada la terapia transdérmica24.

Los mecanismos que conducen a la vasodilatación, son múltiples. El plasma de mujeres que usan estrógenos transdérmicos es capaz de aumentar la producción de prostaciclina, un potente vasodilatador, en cultivo de células endoteliales25. Tanto el estradiol oral como el transdérmico disminuyen en alrededor de 20% los niveles plasmáticos de endotelina, el más potente vasocontrictor conocido a la fecha26. Otro importante mecanismo de vasodilatación es mediado por el óxido nítrico, y se puede evaluar midiendo el diámetro de la arteria braquial después de obstruir el flujo sanguíneo con un manguito de presión arterial; los estrógenos transdérmicos duplican la vasodilatación normal de la arteria, traduciendo un incremento de la producción de óxido nítrico27.

Los cambios en la reactividad vascular van a explicar observaciones como la de Alfie (Figura 2), que señala que los estrógenos transdérmicos en mujeres postmenopáusicas aumentan el output cardíaco y disminuyen la presión arterial28, lo que debiera traducirse en un beneficio cardiovascular. Además, Modena ha señalado que los estrógenos transdérmicos disminuyen el porcentaje de pacientes que tienen hipertrofia ventricular izquierda, en mujeres con terapia antihipertensiva: 46% presenta hipertrofia antes del inicio de la terapia, cifra que cae a 17% 18 meses después29. Esta caída es 28,3% menor que la obtenida con la terapia antihipertensiva sola.


Figura 2. Efectos cardiovasculares de los estrógenos transdérmicos. (1) Alfie J. Maturitas 1997; 27: 163-9. (2) Modena MG. Am J Hypertens 1999; 12: 1000-8.

Los estudios analizados son completamente contrarios a la idea de que los estrógenos aumentan la presión arterial. Esta creencia se basaba en el hecho de que los estrógenos orales, por su paso hepático, aumentaban el angiotensinógeno y la actividad plasmática de renina, un potente vasocontrictor30; los parches, al evitar el paso hepático, no tendrían este efecto hipertensivo. Sin embargo, no se ha observado que las diferentes formas de terapia oral de substitución hormonal provoquen cambios de la presión arterial, incluso en hipertensas31.

Efecto antiaterogénico de los estrógenos en animales. Desde hace 20 años se sabe que en conejas los estrógenos disminuyen el compromiso aterosclerótico de la aorta inducido por una dieta rica en colesterol. Sulistiyani observó (Figura 3) que el estrógeno conjugado y el etinilestradiol oral reducen la aterosclerosis aórtica entre 35 y 80%32. Haarbo encontró que el estradiol oral reducía en más de 50% el acúmulo de colesterol en la aorta33. Igualmente, Akishita mostró una disminución de 75% de la extensión de la aterosclerosis en las conejas a las cuales se les administraba estrógenos y la relacionó con la producción de nitritos inducida por los estrógenos34.

Figura 3. Efectos antiaterogénico de los estrógenos orales en conejas. Sulistiyani. Arterioescler Thromb Vasc 1995; 15: 837-46. Haarbo J. Arterioesclerosis 1996; 123: 139-44. Akishita M. J Atheros Thromb 1996; 3: 114-9.

Sólo hay dos estudios publicados para evaluar el rol antiaterogénico de los estrógenos administrados por vía cutánea a conejas. Haines, ha observado que disminuye a la cuarta parte la aterosclerosis aórtica en conejas a las cuales se les administra estrógenos subcutáneos en altas dosis35. Nosotros en cambio, usando dosis fisiológicas de estradiol administradas por vía transdérmica, no pudimos observar diferencias en la extensión de la aterosclerosis aórtica entre las conejas que recibían o no estrógenos13. Esta diferencia de resultados podría deberse a las distintas dosis usadas en ambos estudios.

En monas se ha demostrado que los estrógenos son antiaterogénicos. Adams ha observado que tanto el estradiol oral solo, o con medroxiprogesterona, reduce a la mitad la aterosclerosis coronaria en monas castradas alimentadas con una dieta rica en colesterol36. Wagner, con el mismo esquema terapéutico, mostró que la acumulación de LDL en las coronarias de las monas disminuía en 70%37. No hemos encontrado estudios que evalúen el efecto antiaterogénico de los estrógenos transdérmicos en monas.

Efecto cardioprotector de los estrógenos transdérmicos en mujeres. Se ha publicado sólo un estudio en humanos sobre el posible rol de los estrógenos transdérmicos en la protección cardiovascular. En un estudio caso-control, que abarcó algo más de mil mujeres con infarto, se encontró que 21% de ella usaban estrógenos transdérmicos. Las usuarias terapia transdérmica tuvieron 38% menor riesgo de infarto agudo del miocardio que las mujeres controles, pero el intervalo de confianza era de 0,37 a 1,06 por lo que estos resultados no son significativos y como sugieren sus autores, sólo señalan una tendencia38. Se requiere un mayor número de mujeres para confirmar esta única observación clínica en humanos.

Podríamos concluir que, a la luz de los conocimientos actuales, los estrógenos transdérmicos tienen efectos cardiovasculares positivos similares a los estrógenos orales, aunque probablemente en un grado algo menor. Tendremos que esperar, al igual que lo que sucede con los estrógenos orales, estudios que prueben los beneficios clínicos. Mientras tanto, la mejoría lipídica de los estrógenos orales inclinará a muchos médicos a preferir esta vía de administración en pacientes con dislipidemias, un trastorno común en las mujeres postmenopáusicas.

Correspondencia a: Dr. Juan E. Blümel M. San Antonio 885. San Miguel. Santiago. Fax 5516734. E-mail: jeblumel@entelchile.net

REFERENCIAS

1. Barret-Connors E. Hormone replacement therapy, heart disease, and other considerations. Annu Rev Public Health 1998; 19: 55-72.        [ Links ]

2. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B et al. HERS Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: 605-13.        [ Links ]

3. Cano A, Blumel JE. HERS study disturbs hormonal replacement therapy. Rev Méd Chile 2000; 128: 98-104.        [ Links ]

4. Blumel JE, Brandt A, Garavagno A, Cubillos M, Lozano A. Mujeres postmenopáusicas: Cambios de los lípidos plasmáticos con distintas terapias estrogénicas de reemplazo. Rev Méd Chile 1990; 118: 382-7.        [ Links ]

5. Rosano GM, Panina G. Oestrogens and the heart. Therapie 1999; 54 : 381-5.        [ Links ]

6. Navarro D, Blümel JE, Girard LM. Aterosclerosis, endotelio y estrógenos. Climaterio 1999; 2: 66-72.        [ Links ]

7. IMS. Informe Primer Trimestre 2000. Santiago. Ed IMS Health-Chile, 2000.        [ Links ]

8. Adami S, Rossini M, Zamberlan N, Bertoldo F, Dorizzi R, Lo Cascio V. Long-term effects of transdermal and oral estrogens on serum lipids and lipoproteins in postmenopausal women. Maturitas 1993; 17: 191-6.        [ Links ]

9. Whitcroft SI, Crook D, Marsh MS, Ellerington MC, Whitehead MI, Stevenson JC. Long-term effects of oral and transdermal hormone replacement therapies on serum lipid and lipoprotein concentrations. Obstet Gynecol 1994; 84: 222-6.        [ Links ]

10. Meschia M, Bruschi F, Soma M, Amicarelli F, Paoletti R, Crosignani P. Effects of oral and transdermal hormone replacement therapy on lipoprotein (A) and lipids: a randomized controlled trial. Menopause 1998; 5: 157-62.        [ Links ]

11. Lahdenpera S, Puolakka J, Pyorala T, Luotola H, Taskinen MR. Effects of postmenopausal estrogen/progestin replacement therapy on LDL particles; comparison of transdermal and oral treatment regimens. Atherosclerosis 1996; 122: 153-62.        [ Links ]

12. Kennedy G; McLaren M; Belch JJ; Seed M. Elevated levels of sE-selectin in post-menopausal females are decreased by hormone replacement therapy to levels observed in pre-menopausal females. Thromb Haemost 1999; 82 : 1433-6.        [ Links ]

13. Blumel JE, Castelo-Branco C, González P, Moyano C, Iturriaga M, Videla L, et al Transdermal estrogens do not appear to modify the extent of lesional areas of aortic atherosclerosis in oophorectomized rabbits on a cholesterol-rich diet. Atherosclerosis 2000; 148: 303-8.        [ Links ]

14. Tranquilli AL, Mazzanti L, Cugini AM, Cester N, Garzetti GG, Romanini C. Transdermal estradiol and medroxyprogesterone acetate in hormone replacement therapy are both antioxidants. Gynecol Endocrinol. 1995; 9: 137-41.        [ Links ]

15. Haarbo J, Nielsen LB, Stender S, Christiansen C. Aortic permeability to LDL during estrogen therapy. A study in normocholesterolemic rabbits. Arterioscler Thromb 1994; 14: 243-7.        [ Links ]

16. Varas-Lorenzo C, Garcia-Rodriguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, Agostinis L, Perez-Gutthann S. Hormone replacement therapy and the risk of hospitalization for venous thromboembolism: a population-based study in southern Europe. Am J Epidemiol 1998; 147: 387-90.        [ Links ]

17. Lowe G, Woodward M, Vessey M, Rumley A, Gough P, Daly E. Thrombotic variables and risk of idiopathic venous thromboembolism in women aged 45-64 years. Relationships to hormone replacement therapy. Thromb Haemost 2000; 83: 530-5.        [ Links ]

18. Scarabin PY, Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G, Taisne P, Agher R, Aiach M. Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women. A randomized controlled trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: 3071-8.        [ Links ]

19. Kroon UB, Tengborn L, Rita H, Backstrom AC. The effects of transdermal oestradiol and oral progestogens on haemostasis variables. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104 (Suppl 16: 32-7).        [ Links ]

20. Lindheim SR, Presser SC, Ditkoff EC, Vijod MA, Stanczyk FZ, Lobo RA. A possible bimodal effect of estrogen on insulin sensitivity in postmenopausal women and the attenuating effect of added progestin. Fertil Steril 1993; 60: 664-7.        [ Links ]

21. Raudaskoski T, Tomas C, Laatikainen T. Insulin sensitivity during postmenopausal hormone replacement with transdermal estradiol and intrauterine levonorgestrel. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78 : 540-5.        [ Links ]

22. Duncan AC, Lyall H, Roberts RN, Petrie JR, Perera MJ, Monaghan S, et al. The effect of estradiol and a combined estradiol/progestagen preparation on insulin sensitivity in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2402-7.        [ Links ]

23. Penotti M, Sironi L, Miglierina L, Farina M, Barletta L, Gabrielli L, Vignali M. The effect of tamoxifen and transdermal 17beta-estradiol on cerebral arterial vessels: a randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 801-5.        [ Links ]

24. Hillard TC, Bourne TH, Whitehead MI, Crayford TB, Collins WP, Campbell S. Differential effects of transdermal estradiol and sequential progestogens on impedance to flow within the uterine arteries of postmenopausal women. Fertil Steril 1992; 58: 959-63.        [ Links ]

25. Mikkola T; Viinikka L; Ylikorkala O. Administration of transdermal estrogen without progestin increases the capacity of plasma and serum to stimulate prostacyclin production in human vascular endothelial cells. Fertil Steril 2000; 73: 72-4.        [ Links ]

26. Haenggi W; Bersinger NA; Mueller MD; Birkhaeuser MH. Decrease of serum endothelin levels with postmenopausal hormone replacement therapy or tibolone. Gynecol Endocrinol 1999; 13: 202-5.        [ Links ]

27. Gerhard M, Walsh BW, Tawakol A, Haley EA, Creager SJ, Seely EW, Ganz P, Creager MA. Estradiol therapy combined with progesterone and endothelium-dependent vasodilation in postmenopausal women. Circulation 1998; 98: 1158-63.         [ Links ]

28. Alfie J, Lugones L, Belardo A, Tutzer M, Galarza CR, Waisman GD, Camera MI. Hemodynamic effects of transdermal estradiol alone and combined with norethisterone acetate. Maturitas 1997; 27: 163-9.        [ Links ]

29. Modena MG, Molinari R, Muia N Jr, Castelli A, Pala F, Rossi R. Double-blind randomized placebo-controlled study of transdermal estrogen replacement therapy on hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 1999; 12 (10 Pt 1): 1000-8.        [ Links ]

30. Pallas KG, Holzwarth GJ, Stern MP, Lucas CP. The effect of conjugated estrogens on the renin-angiotensin system. Clin Endocrinol Metab 1977; 44: 1061-8.        [ Links ]

31. Sands RH, Studd JWW, Crook D, Warren JB, Cruickshank J, Coats A. The Effect of Estrogen on Blood Pressure in Hypertensive Postmenopausal Women. Menopause 1997; 4: 115-119.        [ Links ]

32. Sulistiyani, Adelman SJ, Chandrasekaran A, Jayo J, St Clair RW. Effect of 17 alpha-dihydroequilin sulfate, a conjugated equine estrogen, and ethynylestradiol on atherosclerosis in cholesterol-fed rabbits. Arterioscler Thromb Vasc 1995; 15: 837-46.        [ Links ]

33. Haarbo J, Christiansen C. The impact of female sex hormones on secondary prevention of atherosclerosis in ovariectomized cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis 1996; 123: 139-44.        [ Links ]

34. Akishita M, Kozaki K, Saito T, Eto M, Ishikawa M, Miyoshi H, Hashimoto M, Toba K, Orimo H, Ouchi Y. Effects of estrogen on atherosclerosis formation and serum nitrite/nitrate concentrations in cholesterol-fed ovariectomized rabbits. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 1996; 3: 114-9.        [ Links ]

35. Haines CJ, James AE, Panesar NS, Ngai TJ, Sahota DS, Jones RL, Chang AM. The effect of percutaneous oestradiol on atheroma formation in ovariectomized cholesterol-fed rabbits. Atherosclerosis 1999; 143: 369-75.        [ Links ]

36. Adams MR, Kaplan JR, Manuck SB, Koritnik DR, Parks JS, Wolfe MS, Clarkson TB. Inhibition of coronary artery atherosclerosis by 17-beta estradiol in ovariectomized monkeys. Lack of an effect of added progesterone. Arteriosclerosis 1990; 10: 1051-7.        [ Links ]

37. Wagner JD, Clarkson TB, St Clair RW, Schwenke DC, Shively CA, Adams MR. Estrogen and progesterone replacement therapy reduces low density lipoprotein accumulation in the coronary arteries of surgically postmenopausal cynomolgus monkeys. J Clin Invest 1991; 88: 1995-2002.        [ Links ]

38. Varas-Lorenzo C; García-Rodríguez LA; Perez-Gutthann S; Duque-Oliart A. Hormone replacement therapy and incidence of acute myocardial infarction. A population-based nested case-control study. Circulation 2000; 101: 2572-8.        [ Links ]

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