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Revista médica de Chile

versão impressa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.5 Santiago maio 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000500005 

La hiperuricemia es un marcador
del umbral anaeróbico en la
insuficiencia cardíaca crónica.

Hyperuricemia as a marker for
anaerobic threshold in chronic
cardiac failure

Alejandro Martínez S, Pedro Pérez C1, Cristóbal Ossa A1,
Ramón Corbalán H, Jorge Jalil M, Pablo Castro G. Mónica
Acevedo B.

Background: Patients with chronic cardiac failure often have elevated plasma uric acid levels, that are associated to a dismal prognosis. Aim: To investigate possible metabolic mechanisms to explain elevated uric acid levels in these patients. Patients and methods: Eighteen patients with chronic cardiac failure aged 61 ± 10 years old, without gout or renal failure and not using high doses of diuretics (equal or less than 80 mg/day furosemide or 50 mg/day hydrochlorothiazide) were studied. Plasma uric acid levels were correlated with anaerobic threshold, maximal oxygen uptake, plasma noradrenaline and creatinine and left ventricular ejection fraction, measured radioisotopically. Results: Mean maximal oxygen uptake was 16.6 ± 4.2 ml/kg/min. There was a negative correlation between uric acid levels and maximal oxygen uptake or maximal oxygen uptake/body surface area (r=0.521 and -0.533 respectively, p<0.05). Patients with uric acid levels over 7 mg/dl had a lower anaerobic threshold than patients with lower levels (9.81 ± 2.41 and 13.08 ± 3.28 ml/kg/min respectively, p<0.05). No significant differences in maximal oxygen uptake were observed in these two groups of patients (15.5 ± 4.24 and 18.08 ± 3.86 ml/kg/min respectively). Uric acid levels did not correlate with plasma noradrenaline, creatinine or lefi ventricular ejection fraction. Conclusions: These results suggest that a defect in cellular oxygenation contributes to the elevation of plasma uric acid levels in patients with chronic cardiac failure. (Rev Méd Chile 2001; 129: 503-8)
(Key-words: Anoxia; Cardiac output, low; Oximetry; Oxygen; Uric acid)

Recibido el 6 de julio, 2000. Aceptado en versión corregida el 6 de enero, 2001.
Trabajo financiado por Proyecto Fondecyt 1961061
Departamento de Enfermedades Cardiovasculares. Hospital Clínico Pontificia Universidad
Católica de Chile
1Estudiante de la carrera de Medicina

La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) es un síndrome clínico complejo en el que se asocian trastornos hemodinámicos, neurohumorales, inflamatorios y metabólicos. Entre las alteraciones metabólicas, estos pacientes frecuentemente presentan elevación de los niveles plasmáticos de ácido úrico. Tradicionalmente esta elevación se ha atribuido a una disminución de la excreción secundaria al uso de diuréticos y al defecto de la perfusión renal, y no se le ha dado un rol en la evolución de la enfermedad. Sin embargo, estudios recientes muestran que los mayores niveles de uricemia de los pacientes con ICC pueden ser independientes del uso de diuréticos y función renal1, y su elevación se ha relacionado con el umbral anaeróbico2, niveles de citoquinas inflamatorias3 y también con el pronóstico4.

Frente a estos estudios, se postula que en la ICC no sólo habría un defecto de excreción sino que también un aumento de producción de ácido úrico. Probablemente la hipoxia celular determina mayor disponibilidad de nucleótidos y mayor actividad de xantino-oxidasa, la que a su vez induce la formación de radicales libres, estrés oxidativo y activación de mediadores inflamatorios5. Si este fuera el caso, la elevación del ácido úrico, al menos en parte, podría ser la manifestación de un mecanismo metabólico anormal, involucrado con la patogenia de la evolución de la ICC.

Para comprobar esta hipótesis es esencial demostrar la asociación entre uricemia e índices de oxigenación celular, como consumo de oxígeno máximo (VO2 máx) y umbral anaeróbico (UA), controlando los factores adicionales que pueden contribuir a la hiperuricemia en la ICC, lo que no se hizo en los estudios citados. Entre estos factores se encuentran la superficie corporal, el sexo, la función renal, el uso de diuréticos y la coexistencia de gota.

En esta investigación evaluamos la correlación entre los niveles de ácido úrico plasmático con el VO2 máx y umbral UA, en un grupo de pacientes con ICC de sexo masculino, con creatininemia < a 2 mg/dl, sin antecedentes de gota y que no usaran dosis altas de diuréticos. Al mismo tiempo la uricemia se correlacionó con la actividad neurohumoral, función ventricular y función renal.

MATERIAL Y MÉTODO

Pacientes: Se seleccionaron 18 pacientes de sexo masculino portadores de disfunción sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección < 40%) y con ICC estable bajo tratamiento ambulatorio. Su VO2 máx promedio era 16,6 ± 4,2 ml/Kg/min, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo 18 ± 6% y la creatininemia 1,3 ± 0,2 mg/dl. El tratamiento incluía una dosis diaria máxima de 80 mg de furosemida o 50 mg de hidroclorotiazida. Ningún paciente tenía antecedentes de gota ni recibía fármacos hipouricemiantes. Todos alcanzaron el umbral anaeróbico en la prueba de esfuerzo cardiopulmonar (cuociente respiratorio > 1). Las características clínicas de los pacientes se describen en la Tabla 1.


Determinación del umbral anaeróbico y consumo de O2 máximo: Se realizó una prueba de esfuerzo (Naughton) con recolección de gases espirados en un equipo Quinton Q-Plex y se determinaron el VO2 máx y el UA. Para su cálculo se utilizó la técnica de Beaver et al6. Brevemente, después de obtener todos los valores de VO2 y de eliminación de CO2, se eliminaron los 10 valores iniciales y finales, por su gran dispersión, y posteriormente se procedió a suavizar las curvas. Para esto se utilizó un filtro de promedios movible, tomando el promedio de 10 valores y se formaron los pares ordenados entre los promedios de VO2 y de eliminación de CO2. Se graficaron los valores obtenidos en un gráfico VCO2/VO2 y se determinaron las pendientes de la variación de VCO2. El VO2 que coincidía con una mayor variación de pendiente de VCO2 determinó el UA, en ml/Kg/min. El VO2 máx se estableció con el máximo valor de VO2 obtenido en la curva suavizada.

Determinación de actividad neurohumoral, función ventricular y función renal. Estos parámetros se determinaron mediante las siguientes mediciones: noradrenalina plasmática en reposo por técnica de HPLC, fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediante ventriculografía radioisotópica y función renal a través de la determinación de creatinina plasmática.

Análisis estadístico. Se hicieron análisis de correlación de Pearson entre los niveles de ácido úrico y los valores de ácido úrico/superficie corporal, con las otras variables medidas: UA, VO2 máx, noradrenalina plasmática, fracción de eyección del VI y creatininemia. Además se compararon estas variables mediante la prueba de t student no pareado, entre los pacientes con ácido úrico normal (< a 7 mg%) y los que tenían ácido úrico elevado (> a 7 mg%). Se consideró significativa una p<0,05.

RESULTADOS

En la Tabla 2 se describen las correlaciones entre los niveles de ácido úrico y de ácido úrico/superficie corporal con UA, VO2 máx, noradrenalina plasmática, fracción de eyección del VI y creatininemia. En el análisis univariado se establece una correlación inversa significativa entre los niveles de ácido úrico y el UA (-0,521; p<0,05) (Figura 1). Similar significación se observó entre ácido úrico/superficie corporal con el UA (-0,533; p<0,05) (Figura 2). Los niveles de ácido úrico no se correlacionaron significativamente con las otras variables investigadas.




Figura 1: Correlación entre umbral anaeróbico y uricemia. r: coeficiente de correlación de Pearson.


Figura 2. Correlación entre umbral anaeróbico/ superficie corporal y uricemia. r: coeficiente de correlación de Pearson.

En la Tabla 3 se comparan las distintas variables medidas entre los pacientes con ácido úrico normal (£7mg/dl) y ácido úrico elevado (>7 mg/dl). El UA fue significativamente más bajo en los pacientes con ácido úrico elevado (9,81 ± 2,41 vs 13,08 ± 3,28 ml/Kg/min, p<0,05). También existió una tendencia a un menor valor de VO2 máx entre los pacientes con ácido úrico elevado (15,5 ± 4,24 vs 18,08 ± 3,86 ml/Kg/min), que no alcanzó significación. Los grupos no difieren significativamente en sus niveles de noradrenalina, creatininemia o fracción de eyección del VI.




Figura 3: El esquema ilustra la síntesis de ácido úrico y la generación de radicales libres, como productos de la acción de xantino-oxidasa en la degradación de purinas.

DISCUSIÓN

Nuestros resultados confirman que en los pacientes con ICC los niveles de ácido úrico plasmático se asocian a índices de oxigenación celular. En un grupo homogéneo de pacientes se demostró una correlación significativa entre la uricemia y el UA, siendo el UA significativamente menor en los pacientes con niveles de ácido úrico elevados comparados con los que lo tenían normal. Al mismo tiempo se observó una tendencia a menor VO2 máx en los pacientes con hiperuricemia, lo que no alcanzó significación, probablemente por el número reducido de pacientes y por la dificultad en lograr el VO2 máx. La correlación encontrada entre uricemia y umbral anaeróbico, aunque significativa, fue relativamente baja, por lo que apoya la posibilidad de que la oxigenación celular podría ser uno de los factores involucrados en su elevación.

Una correlación similar fue informada por Leyva y cols en 40 pacientes con ICC2. En ese estudio no se controló adecuadamente los otros factores que influyen en la uricemia como superficie corporal, sexo, función renal, uso de diuréticos y coexistencia de gota. Nuestro estudio incluyó sólo hombres, sin antecedentes de gota, sin deterioro de la función renal y con dosis habituales de diuréticos, y la correlación se mantiene. Incluso se establece una correlación significativa entre los niveles de ácido úrico dividido por superficie corporal y el umbral anaeróbico.

Esta correlación podría explicarse si la elevación de ácido úrico en la ICC no sólo dependiera del trastorno de excreción secundario al uso de diuréticos o perfusión renal, sino que también estuviera vinculada con las alteraciones metabólicas desencadenadas por esta condición. En este sentido podría haber un trastorno de excreción por la conocida asociación con resistencia a la insulina7,8, o un aumento en la síntesis a consecuencia de la hipoxia celular. Se ha planteado que la reducción del aporte de oxígeno a las células determina que el consumo de ATP, sin su adecuada regeneración, favorece la degradación de nucleótidos de adenina a inosina, hipoxantina y xantina, la que por acción de la xantino-dehidrogenasa o xantino-oxigenasa, se transformaría en ácido úrico (Figura 3). Esta secuencia se corrobora por una serie de evidencias. Se ha comprobado mayor elevación de los niveles de hipoxantina durante el ejercicio en los pacientes con ICC que presentan un ascenso más acentuado de lactato y noradrenalina9. Al mismo tiempo se ha encontrado hiperuricemia en condiciones de hipoxemia global y en relación a defectos circulatorios periféricos, como en enfermedad pulmonar obstructiva crónica10, hipoxia neonatal11 enfermedad cardíaca cianótica12 y en pacientes con ICC asociada a una limitación del flujo sanguíneo máximo en las extremidades13. Además, se ha involucrado la activación de la xantino-oxidasa en la injuria por reperfusión14.

Como marcador de mayor defecto en la oxigenación y perfusión tisular, la hiperuricemia señalaría más severidad de la enfermedad. De hecho, en nuestra experiencia, los niveles más altos de ácido úrico se asocian también a una mayor incidencia de respiración de Cheyne-Stokes durante el sueño en pacientes con ICC15. Por lo tanto, se podría explicar el rol que recientemente se le ha asignado a los niveles de ácido úrico en el pronóstico de estos pacientes4. No sabemos, sin embargo, si la hiperuricemia es sólo la consecuencia de los trastornos asociados a la ICC o si podría tener algún rol en su patogenia.

Recientemente, Leyva y cols, han encontrado una correlación entre los niveles de ácido úrico y marcadores de inflamación en el plasma como ICAM-1, interleukina-6 y TNF-a, en pacientes con ICC3. Estos marcadores se asocian a disfunción endotelial y activación de leucocitos, los que a su vez se correlacionan con la severidad de la ICC y han sido implicados en la patogenia de su progresión. Es sabido que frente a la hipoxia la xantino-dehidrogenasa se convierte en xantino- oxidasa, la cual es uno de los sistemas enzimáticos más importantes en la generación de radicales libres, prerrequisito para la disfunción endotelial y activación de leucocitos. De esta manera existiría otro mecanismo para explicar la asociación entre uricemia y pronóstico pero también plantea la posibilidad de que la activación de xantino-oxidasa y la elevación de la uricemia tengan un rol patogénico en la evolución de la ICC.

En conclusión, la elevación del ácido úrico plasmático en pacientes con ICC no sólo es consecuencia del uso de diuréticos o de la disfunción renal. De acuerdo a éste y a otros estudios, la hiperuricemia puede ser un reflejo de los trastornos metabólicos ocasionados por el defecto de oxigenación celular asociado a la ICC.

Correspondencia a: Alejandro Martínez; Marcoleta 357, Santiago. E-mail: amartinez@entelchile.net

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