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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.6 Santiago jun. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000600006 

Significado clínico y frecuencia
de la alteración genético/molecular
11q23/MLL en lactantes con leucemia
aguda en Chile

Clinical significance and frequency
of the 11q23/MLL geneticmolecular
alteration in Chilean infants with
acute leukemia

María Elena Cabrera C, Myriam Campbell B1,
Juan Quintana1, María Soledad Undurraga S,
Anthony A Ford2, Mel F Greaves2

Correspondencia a: Dra. María Elena Cabrera C. Departamento de Medicina Interna. Facultad de Medicina, Campus Oriente. Universidad de Chile, Santiago. Teléfono 3404347, Fax 3404521. E-mail: mcabrera@mi-mail.cl

Background: Acute leukemia (AL) in infants generally shows distinctive biologic features and has a poor prognosis. Aim: To study the frequency of the cytogenetic alteration of11q23 chromosome or the recombination of MLL gene in infants less than 18 months old, with acute leukemia. Patients and methods: We analyzed 37 cases of AL in infants less than 18 months of age diagnosed in Chile from 1989 to 1999. The clinical features and cytogenetic/molecular defects of 11q23MLL gene rearrangement and their influence in prognosis were determined. Results: There were 18 cases of acute Lymphoblastic leukemia (ALL) characterized by female sex (67%) high presenting leukocyte count (median 99 x109/L), blast cells with a CD10 negative phenotype (50%) and 11q23/MLL rearrangement (39%). Molecular abnormalities of 11q23 were significantly associated with adverse prognosis, with an event free survival (EFS) of only 14 ± 12%. Interestingly, infants with germ line 11q23 had a very good outcome with an EFS of 73 ± 11% (p<0.025). There were 19 cases of acute myeloblastic leukemia (AML) characterized by male sex (63%) high leukocyte count (median 93 x 109/L), FAB-MS morphology (53%) and 11q23/MLL rearrangement (53%). EFS was very poor, 20 ± 9% and 33±4% for rearranged and germinal group respectively (p=NS), due to a high mortality rate during the first month of diagnosis. Conclusions: These findings demonstrate that Chilean ALL infants with 11q23 abnormalities have a very poor prognosis. However those with germinal state can enjoy a prolonged disease free survival with the current treatment protocols (Rev Méd Chile2001; 129: 634-642).
(Key-Words: Genetic markers; Genetic techniques, Leukemia, acute lymphoblastic)

Recibido el 3 de enero, 2001. Aceptado en versión corregida el 12 de marzo, 2001
Departamento de Medicina, Campus Oriente, Facultad de Medicina Universidad
de Chile. Servicio Medicina, Laboratorio Citogenética, Sección Hematología,
Laboratorio de Referencia Inmunofenotipo, Hospital del Salvador.
1Jefes Protocolos leucemia linfoblástica y mieloblástica aguda respectivamente
del PINDA
2Leukemia Research Fund Centre, Londres.

Los avances en el tratamiento de la leucemia aguda del niño, la han convertido en una enfermedad curable en un alto porcentaje de casos, principalmente la leucemia linfoblástica aguda (LLA), en la que se alcanza sobrevida libre de eventos (SLE) entre 60-70%, tanto en la literatura como en nuestro país1,2. Sin embargo estos excelentes resultados no benefician a los niños menores de 1 año, cifra que llega solamente al 20-30% en la literatura3 y 21% en el protocolo PINDA 87. A pesar que este grupo etario constituye sólo 2-5% de la LLA y 6-14% de la leucemia mieloide aguda (LMA) infantil1,4, ha sido objeto de intensas investigaciones en los últimos años. La razón de este interés radica en la demostración fehaciente del origen in utero de la leucemia aguda en gemelos5-7. Este hecho hace pensar que al estudiar las posibles causas de la leucemia en el lactante e investigar el período prenatal, éstas podrían aplicarse también a los niños mayores.

El mal pronóstico de la leucemia del lactante se ha atribuido a la presentación clínica, con características de alto riesgo, como gran masa tumoral demostrada por hiperleucocitosis y hepatoesplenomegalia, compromiso de sistema nervioso central (SNC) frecuente, ausencia de expresión de antígeno CD10 en los blastos leucémicos y alteración citogenética del cromosoma 11q23 y el gen MLL. Diferentes estudios han demostrado que el factor más importante que determina el mal pronóstico en este grupo etario, es la presencia de esta alteración citogenético/molecular. Es así como la SLE a 4 años de los niños que no poseen esta alteración es de 56-80%, mientras que ésta llega sólo a 5-15%, cuando aquélla está presente8-12.

El descubrimiento del gen MLL en el cromosoma 11q23, ha constituido un campo fértil de investigación en los últimos años y ha sido de gran utilidad para comprender los mecanismos de la leucemogénesis13-15. En este estudio, investigamos la frecuencia de la anormalidad citogenética del cromosoma 11q23 y/o la recombinación del gen MLL, en niños chilenos < 18 meses con leucemia aguda, realizando su caracterización clínica y determinando el significado pronóstico de esta alteración, tanto en LLA como en LMA.

MATERIAL Y MÉTODO

Se presentaron los datos de 37 lactantes menores de 18 meses, previamente sanos, con diagnóstico de leucemia aguda y con estudio citogenético y/o molecular del gen MLL, estudiados en forma prospectiva. Se incluyeron pacientes diagnosticados entre 1989 y 1999. Veintinueve niños procedían de hospitales públicos y 8 de clínicas privadas y fueron tratados con los protocolos PINDA 87 y 92 para LLA y LMA1. El diagnóstico de leucemia aguda se basó en el estudio morfológico (revisado por al menos 3 personas) y citoquímico de rutina.

Estudio de inmunofenotipo. Se efectuó en el laboratorio de Hematología del Hospital del Salvador. Las células leucémicas frescas de médula ósea y/o sangre periférica fueron separadas por gradiente de Ficoll-Hypaque y los antígenos de superficie fueron detectados por técnica de inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos monoclonales contra antígenos leucocitarios humanos, como se describió previamente16. Los anticuerpos utilizados fueron para: antígenos linfoides: CD19, CD20, CD7, CD5 y CD2; antígenos mieloides: CD13, CD33 y anti HLA-DR, CD10 y CD34. La inmunoglobulina de superficie (Igs) y citoplasmática (Igc) fueron estudiadas con gamaglobulina de cabra anti-humana (Southern Biotechnology) marcada con fluoresceína y rodamina, respectivamente. Se usó una técnica de inmunofluorescencia indirecta para detectar la deoxynucleotidil transferasa terminal (TdT). Se consideró que un anticuerpo era positivo, si >20% de las células reaccionaban con ese antígeno de superficie, si >10% era positivo para TdT o expresaba Igc. De acuerdo al tipo de reactividad, las leucemias linfoides agudas fueron clasificadas como: LLA pro-B (HLA-DR+, CD19+, CD10-, Igc-), LLA común (HLA-DR+, CD19+, CD10+, Igc-) y LLA pre-B (HLA-DR+, CD19+, CD10+, Igc+). Las leucemias mieloides agudas presentaban la siguiente reactividad: HLA-DR+, CD13 y/o CD33+ y mieloperoxida+.

Análisis citogenético. Se realizó en los laboratorios de citogenética del Hospital del Salvador (11 casos), Gustavo Fricke (4 casos) y Calvo Mackenna (4 casos). Las células leucémicas de médula ósea de cada paciente fueron analizadas con técnica de bandeo G de acuerdo al protocolo de Williams17. Los cariotipos fueron descritos de acuerdo a la nomenclatura del Sistema Internacional para Citogenética Humana18.

Análisis molecular. Se realizó mediante la técnica de Southern blot, descrita previamente5 en el laboratorio de biología molecular del Instituto de Investigación de la Leucemia en Londres. En suma, se extrajo ADN de alto peso molecular de las muestras de médula ósea. Alícuotas (5-10 µg) fueron digeridas con enzimas de restricción BamHI, EcoRI y SacI. Los fragmentos de restricción fueron separados por electroforesis en gel agarosa 0,8% y se transfirió a membranas de nylon (Hybond-N, Amesham ) usando el método de Southern. Las membranas fueron hibridizadas con la sonda P/S4 que detecta el exon 8 del gen MLL, ubicado en la zona de 8.5Kb (entre exon 5 y 11 del gen MLL) (Figura 1).


Figura 1. Detección por Southern blot de la recombinación del gen MLL en lactantes con leucemia linfoblástica aguda (LLA). Se observa recombinación en 2 pacientes (líneas 3 y 4 indicadas con flechas) detectadas en fragmentos BamHI con sonda del gen MLL P/S4. Las líneas 2,5,6 son pacientes con LLA pero sin recombinación del gen MLL. La línea 1 es ADN de control germinal/no recombinado, fragmento de 8kb.

Análisis estadístico. La sobrevida libre de eventos (SLE) se calculó desde la fecha de diagnóstico hasta la fecha del primer evento (muerte o recaída). Los pacientes que no lograron remisión completa (RC) se les asignó una SLE de valor cero. Se usó el método de Kaplan y Meir para estimar la SLE, con error standard (ES) calculado según Peto y las diferencias en distribución de sobrevida fueron comparadas por el test de log-rank. Las diferencias en distribución de las características clínicas de los casos con y sin recombincaión del 11q23/MLL fueron analizadas con test de chi cuadrado. Los datos fueron actualizados a diciembre de 2000.

RESULTADOS

Las características clínicas, fenotipo, citogenética y análisis molecular de los 37 niños se presentan en las Tablas 1 y 2. Se incluye 18 niños con LLA (12 niñas y 6 varones) y 19 con LMA (7 niñas y 12 varones), con edades entre 8 días y 18 meses al diagnóstico (media 9 meses). La mayoría fue tratado en Santiago 30 casos, en Viña del Mar 6 casos y en Concepción 1 caso. Respecto a las características clínicas, el recuento leucocitario de ambos subtipos de leucemia, varió entre 2,3 a 390.0 x109 L (media 96,0 x109 L). Es importante destacar que 54% (20/37) presentó un recuento leucocitario mayor de 50,0 x109 L, en comparación con sólo 18% del total de niños de 0-15 años, tratados en el PINDA (p<0,01). Un paciente presentó compromiso de sistema nervioso central al diagnóstico y 3 en recaída.



Leucemia linfoblástica aguda. La morfología fue L1 en 14 casos y L2 en 4. Una niña de 8 días con morfología L2 inicialmente varió a morfología M5, después de 8 días de tratamiento esteroidal (caso 1), publicado previamente19. El inmunofenotipo fue pro-B en 9, común en 8 y pre-B en 1 caso. Solo un caso presentó antígenos mieloides. El recuento leucocitario medio fue más elevado en los niños que tenían alteración del 11q23/MLL, que en aquellos en que era germinal, 115,0x109 vs 73,0 x 109 respectivamente (p=NS).

El análisis citogenético mostró alteraciones del 11q23 en 5/13 casos estudiados (38%). El detalle de las alteraciones citogenéticas se muestra en la Tabla 3.


El análisis molecular demostró recombinación del gen MLL en 7/14 LLA estudiadas (50%). Se observó una buena correlación entre el estudio citogenético y el molecular, ya que todos los niños que tenían una alteración del cromosoma 11q23, mostraron recombinación del gen MLL. Este examen resultó alterado además, en 2 casos sin estudio citogenético (casos 1 y 5). Por lo tanto considerando ambas técnicas citogenética y molecular, permitió detectar compromiso del 11q23/ MLL en 39% de los niños con LLA.

Dos de los 18 niños fallecieron el 1º mes del diagnóstico, durante la inducción de la remisión. La SLE a 5 años fue de 73% ± 11% si el gen no estaba recombinado y de 14% ± 12 si estaba recombinado (p<0,025) (Figura 2).


Figura 2. Sobrevida libre de eventos (SLE) de lactantes con leucemia linfoblástica aguda con y sin recombinación del 11q23/MLL. Los niños con compromiso del 11q23/MLL tienen una sobrevida significativamente peor que los niños que no lo tienen.

Leucemia mieloblástica aguda. La morfología fue M5 en 10 casos, M1 en 4, M4 en 3 y M0 y M7 en 1 caso cada uno. El recuento leucocitario fue igualmente más elevado en los niños que tenían recombinación del gen MLL: 128,0 x 109 vs 55,0 x 109 respectivamente (p=NS).

El estudio citogenético mostró alteración del 11q23 en 7/17 casos estudiados (41%). El detalle se muestra en la Tabla 4. Todos los niños con alteración del 11q23 presentaban morfología M5. El análisis molecular demostró recombinación del gen MLL en 8/15 LMA con estudio evaluable (53%). Es interesante destacar que fue positivo en 1 caso cuyo cariograma era normal (caso 5) y en otro en el que éste no se realizó (caso 3). Por lo tanto la combinación de las 2 técnicas, citogenética y molecular, permitió detectar compromiso del 11q23/MLL en 53% de los niños con LMA.


Diez de los 19 niños fallecieron durante el 1º mes del diagnóstico, antes de recibir quimioterapia o durante la inducción, 7 de los cuales eran < 6 meses. La SLE a 5 años fue de 33% ± 4% si el gen no estaba recombinado y de 20% ± 9% si estaba recombinado (p=NS) (Figura 3).


Figura 3. Sobrevida libre de eventos de lactantes con leucemia mieloblástica aguda con y sin recombinación del 11q23/MLL. No se observa diferencia entre los niños con compromiso y sin compromiso del 11q23/MLL.

DISCUSIÓN

La determinación de la alteración que compromete el 11q23/MLL en los niños con leucemia aguda < 18 meses, debe hacerse de rutina hoy en día, debido a que constituye un factor pronóstico adverso independiente y puede determinar medidas terapéuticas más agresivas en comparación con los niños que no la presentan.

Analizando el grupo de niños con LLA, el estudio citogenético mostró que sólo el 38% de los niños < 18 meses, tenían una alteración citogenética del 11q23, cifra francamente inferior a las descripciones de la literatura, que bordean el 60%8,9,13,20. La alteración citogenética más frecuente fue la t(4;11), al igual que en la literatura, todos ellos con un fenotipo pro-B. De igual manera el estudio molecular demostró una recombinación del gen MLL sólo en 50% de los niños, comparado con 75% de la literatura9,10,12,13. Por lo tanto con ambas técnicas sólo 8 de 18 niños con LLA (39%) presentó una alteración del gen MLL. La explicación más probable de la baja incidencia observada, sea el reducido número de niños de 0-6 meses en nuestra casuística (sólo 3), que es el grupo etario más afectado por esta anomalía, la que puede llegar a detectarse hasta en el 92%13.

Las características clínicas de los niños fueron concordantes con las descritas en la literatura como hiperleucocitosis y fenotipo pro-B, excepto por la baja incidencia de compromiso de SNC. Los niños con gen MLL recombinado presentaron recuento leucocitario más elevado que los niños con MLL germinal. La SLE estuvo claramente influenciada por el estado del gen MLL. En nuestro estudio la SLE a 5 años de los niños con MLL en estado germinal de 73%, fue extremadamente buena, comparable con los trabajos de Pui y Chen, que presentan sobrevidas de 67-80%8,9 y similar a la media del grupo de riesgo standard del protocolo PINDA 87, de 75%1. Por el contrario, ésta fue significativamente inferior en los niños que presentaban recombinación del MLL, de 14%, igual que en los trabajos recién mencionados, en los que varía entre 13 y 15%.

Si consideramos el grupo de niños con LMA, el estudio citogenético demostró alteraciones del 11q23 en 41% de los casos, similar al 40% descrito por la literatura13,21,22. La anomalía citogenética más común fue también la t(9;11), todos con morfología M5. Se ha descrito que el pronóstico de los niños con LMA y recombinación del gen MLL no determina un pronóstico adverso, en franco contraste con lo que sucede en LLA. Por ejemplo en el trabajo de Pui11 la SLE a 5 años fue de 44% y en el trabajo de Satake22 de 42%. Desafortunadamente en nuestro estudio, es difícil sacar conclusiones debido a la elevada mortalidad precoz de estos niños. Aparentemente el efecto pronóstico de la recombinación del 11q23 depende de la traslocación particular comprometida con el cromosoma 11. Es así como la t(9;11) tiene incluso mejor sobrevida que pacientes con otras traslocaciones o con citogenética normal11,22,23. Por el contrario pacientes con t(10;11) han demostrado tener un pronóstico ominoso24 como observamos en los 2 casos de nuestro estudio, los que fallecieron durante el primer mes. Otro estudio demostró mejoría en la sobrevida de 2 pacientes a los que se realizó tratamiento intensivo incluido el transplante de médula ósea25. Fue interesante el hallazgo de tetraplodía (caso 4), alteración poco frecuente en leucemia aguda26 y que también está asociada a una corta sobrevida.

El estudio molecular fue positivo para la recombinación del gen MLL en 53% de las LMA, cifra similar a otras series de la literatura11,21,22. Es importante hacer notar la alta incidencia de esta anomalía, casi la mitad de ellos (5/11), en los niños mayores.

La combinación de ambos estudios, citogenético/molecular 11q23/MLL permitió detectar esta alteración en rangos similares a la literatura (53% vs 50-60%).

Las características clínicas de los pacientes en nuestro estudio fueron concordantes con las descritas en la literatura, como alto recuento leucocitario y morfología preferentemente M5. Se observó también una asociación entre recuento leucocitario más elevado y recombinación del gen MLL, en comparación con aquellos en los que éste era germinal.

Llama la atención la alta mortalidad de estos niños y la baja sobrevida del grupo total.

El estudio de 3 casos de nuestra casuística publicados previamente ha aportado valiosa información sobre el origen de la leucemia en lactantes a nivel mundial. En el caso 1 de las LLA19 la leucemia de un recién nacido, cuya morfología e inmunofenotipo preferentemente linfoide, varió a mieloide después del uso de esteroides, ha sido un argumento para hipotetizar sobre el origen de esta leucemia, en una célula pluripotente, capaz de diferenciarse hacia ambas líneas celulares. En este caso, las células linfoides sensibles se destruyeron, pero persistieron las mieloides, más resistentes. Otro caso interesante es el de un par de gemelas univitelinas (casos 4 y 5) en las que la leucemia se diagnosticó con 3 semanas de diferencia y cuyo estudio molecular demostró que la recombinación del gen MLL era idéntica en las 2 hermanas5. Este hallazgo hizo plantear la hipótesis del origen intrauterino de la leucemia aguda, en una de las gemelas, con siembra a la otra, por vía placentaria. Tales descubrimientos sugieren que el daño celular en la leucemia del niño menor de 1 año y quizás también del niño mayor, ocurre durante la gestación in útero.

En resumen, demostramos la importancia de la detección de la alteración 11q23/MLL en lactantes con leucemia linfoblástica aguda de hasta 18 meses de edad, ya que el pronóstico fue significativamente peor en comparación con los que no la tenían. La combinación de la citogenética y el estudio molecular, reveló que aproximadamente la mitad de los lactantes presentan esta anomalía, tanto en LLA como en LMA, aunque en esta última no tiene el pronóstico ominoso que tiene en la LLA, al menos en los casos con t(9;11). El conocimiento de esta alteración es de gran importancia, ya que los niños que la poseen deben recibir tratamientos más agresivos para mejorar la sobrevida, en cambio los que no la presentan pueden tener largas sobrevidas e incluso curar con las terapias actuales.

Agradecimientos:

Agradecemos a los colegas Drs. Francisco Barriga, Sergio Tapia, Carmen Salgado, Patricia Dalborgo, Ernesto Ríos, Jaime Rojas, Mónica Varas, Ana Becker, que tuvieron la confianza de enviar las muestras de sus pacientes a nuestro laboratorio.

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