Glucotoxicidad y lipotoxicidad: factores en la patogénesis y evolución de la diabetes tipo 2 Glucose and lipid toxicity in the pathogenesis and evolution of type 2 diabetes Pilar Durruty A1 y Manuel García de los Ríos A.

Correspondencia a: Pilar Durruty A. Fax 6825465.

Glucose toxicity refers to the structural and functional damage in the beta cells and target tissues of insulin, caused by chronic hyperglycemia. These alterations cause a lower hormonal secretion and action (insulin resistance). Lipid toxicity refers to the damage caused by persistently high free fatty acid levels, as a consequence of triacylglycerol catabolism. Since elevated glucose and lipid levels cause a similar damage and interact, the term glucose and lipid toxicity refers to their additive effects. This toxicity can be implicated in the pathogenesis of type II diabetes and in the secondary failure of oral hypoglycemic drugs, leading to the requirement of insulin treatment. Insulin resistance with normal glucose levels, glucose intolerance and clinical diabetes are the three recognized stages in the development of type 2 diabetes. Considering that the first two stages are reversible, a good metabolic control to avoid glucose and lipid toxicity could revert or avoid the development of clinical diabetes (Rev Méd Chile 2001; 129: 671-9).
(Key-Words: Diabetes mellitus; Diabetes non-insulin-dependent; Glucose intolerance)

Recibido el 18 de enero, 2001. Aceptado en versión corregida el 16 de abril, 2001.
Unidad de Diabetes y Nutrición. Facultad de Medicina Occidente Universidad de Chile.
Hospital San Juan de Dios
¹Bioquímico

La glucotoxicidad y la lipotoxicidad son conceptos, relacionados con la diabetes mellitus (DM), que han aparecido en la última década y que tienen grandes implicancias tanto en la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), como en su evolución al fracaso secundario a las drogas hipoglicemiantes orales.

Glucotoxicidad. En 1940 Haist, Campbell y Charles Best¹, sugirieron la teoría de la glucotoxicidad, al hacer experimentos en perros; 50 años después, en 1990, el término fue acuñado por Rossetti al realizar estudios en ratas tratadas con florizina², 2 años más tarde Yki Jarvinen, utilizando clamp hiperglicémico demuestra en diabéticos tipo 1 toxicidad por la glucosa³.

En la actualidad se define como glucotoxicidad a los efectos adversos que produce la hiperglicemia crónica sobre las estructuras celulares y sus funciones. Los niveles moderados y altos de glucosa mantenidos en el tiempo inducen resistencia a la insulina y disminución progresiva de la secreción de la hormona.

Glucotoxicidad y resistencia insulínica. En animales de experimentación^2,4 se ha demostrado que el defecto de secreción insulínica producido por pancreatectomía, toxinas o destrucción autoinmune espontánea de las células beta, produce en forma secundaria, a través de la hiperglicemia, resistencia a la insulina (RI). Una situación similar se presenta en los diabéticos tipo 1, como fue encontrado por Yki Yarvinen⁵ empleando infusiones de glucosa durante 24 h; cuando las glicemias eran mantenidas en niveles de aproximadamente 280 mg/dl los pacientes desarrollaban 20% de RI. También en los sujetos sanos un aumento en los niveles de glucosa de 20 a 40 mg/dl durante 3 días produjeron una disminución de la sensibilidad a la insulina de 20%6. En DM tipo 2, la terapia insulínica intensificada con disminución mantenida de las glicemias aumenta la acción de la hormona en los tejidos periféricos, hallazgo de varios trabajos, recopilados y publicados por Rossetti². La RI heredada de los diabéticos tipo 27 sería exacerbada por la glucotoxicidad.

En DM tipo 1 como en tipo 2, la habilidad de la glucosa de aumentar su propia captación está severamente dañada, lo que ha llevado a Simonson a plantear el concepto de resistencia a la glucosa⁸.

En la práctica clínica el tratamiento de la DM tipo 2 tiene por objetivo disminuir la RI, lo que conlleva una mejoría de la resistencia a la glucosa. No obstante, por ser la RI de los diabéticos tipo 2 un defecto genético en 60% y sólo en 40% debido al ambiente hiperglicémico, la reversibilidad del trastorno sería sólo parcial. En cambio, en la DM tipo 1, por ser la RI adquirida y secundaria a la glucotoxicidad, la obtención de normoglicemia mantenida, lograría revertir totalmente esta alteración.

En animales, la hipoglicemia aumenta la captación de glucosa, la hiperglicemia la disminuye. Sin embargo, en este último caso entra glucosa a las células por acción de masas, aún con bajas concentraciones de insulina. Por lo tanto, la regulación del transporte de glucosa es análogo al de las hormonas (down y up regulation).

La resistencia a la glucosa podría explicar la razón por la cual frente a la hipoglicemia, pacientes que están mal controlados habitualmente, tienen síntomas con valores entre 80 y 100 mg/dl; mientras que diabéticos con buen control, no tienen el cuadro clínico con cifras tan bajas como 40-50 mg/dl. Si el transporte de glucosa es inhibido por la hiperglicemia y aumentado por la hipoglicemia, entonces la concentración intracelular de glucosa es en "realidad" más baja en la primera circunstancia y más alta en la segunda (gluco-resistencia).

Se han postulado tres mecanismos para explicar cómo la hiperglicemia produciría resistencia a la insulina: a) Disminución de la síntesis y actividad del transportador de glucosa 4 (GLUT 4) en el músculo. La glucosa requiere de un transportador, de naturaleza proteica, para entrar a las células; frente a la hiperglicemia, el organismo reacciona formando un menor número de "carriers" o disminuyendo su actividad4,9. b) Aumento de la vía de la glucosamina. Se ha demostrado in vitro, que al incubar células de fibroblasto con glucosamina in vivo, al infundir este sustrato a ratas, que la glucosamina produce resistencia a la insulina y déficit de secreción, por disminución de los transportadores de glucosa, GLUT 4 en el músculo y GLUT 2 en la célula beta. En el metabolismo normal, 2 a 3% de la glucosa se degrada a través de la formación de glucosamina; en los estados de hiperglicemia esta vía está muy aumentada, lo que explica que se produzca a través de este mecanismo toxicidad por la glucosa¹⁰. c) Glicosilación de los transportadores. El ambiente crónico con niveles moderados o altos de glucosa produce unión de la glucosa a los amino terminales de las proteínas, fenómeno llamado glicosilación o más correctamente glicación, esta unión química, cambia la estructura de las moléculas alterando sus funciones, en este caso de los transportadores de la glucosa, con una menor captación de glucosa en los tejidos periféricos¹¹.

Glucotoxicidad y secreción insulínica. Varios autores^9,12, han estudiado en forma experimental el efecto deletéreo sistemático de la hiperglicemia crónica sobre la función de la célula beta. En ratas de 6 semanas tratadas con estreptozotocina, se produce destrucción parcial de los islotes, déficit de la secreción de insulina e hiperglicemias de ayunas y postprandiales persistentes. Es muy importante destacar que la reducción de la capacidad secretoria es sustancialmente mayor que la que se podría atribuir exclusivamente a la destrucción de la masa beta celular; estos resultados sugieren que los niveles crónicamente elevados de glucosa per se pueden inducir un defecto funcional en la liberación de insulina¹³.

Normalmente valores de glicemia entre 80 y 108 mg/dl estimulan la secreción de insulina. En diabético tipo 2, aunque la respuesta secretora puede ser mejorada al disminuir la hiperglicemia, la anormalidad existente, hiposecreción relativa de insulina, no se revierte totalmente. Lo señalado se podría explicar por: a) En los diabéticos nunca se logra una normalización permanente de la glicemia. b) Los niveles permanentemente elevados de glucosa, después de años de enfermedad, ya han producido daños estructurales y funcionales. c) Aún es más posible, que la alteración de la secreción, por ser un defecto genético, particularmente el de la primera fase, se recupere sólo en forma parcial^7,14,15.

Se han propuesto cinco mecanismos que podrían explicar la acción tóxica de la glucosa sobre la secreción insulínica: a) La hiperglicemia, por regulación negativa produciría una disminución del transportador de glucosa GLUT 2, en la célula beta; éste es el más aceptado. b) Menor actividad de la fosfolipasa C, enzima necesaria para la formación de inositidos fosfatos, que participan en la secreción insulínica al aumentar el nivel de calcio intracelular. c) La hiperinsulinemia y principalmente la hiperproinsulinemia tendrían un efecto negativo (down regulation), frenando la síntesis de la hormona. d) Aumento de radicales libres, la glucosa actúa como un radical libre produciendo citotoxicidad. e) Glicosilación de insulina, que disminuiría la acción de la hormona, este último mecanismo es el menos fundamentado^9,16-18.

En resumen (Figura 1), la glucotoxicidad disminuye la secreción de insulina y produce una menor acción de la hormona (resistencia a la insulina). La hiperglicemia de ayuno es consecuencia de la formación de glucosa en el hígado por neoglucogénesis, también se pierde la regulación de la glicemia postprandial, porque en el músculo no hay captación de glucosa y, además, se continúa absorbiendo en el intestino. Todas estas situaciones se producen a pesar del ambiente hiperglicémico.

Figura 1. Glucotoxicidad. Hiperglicemia por disminución de la secreción y acción de la insulina debido a niveles crónicamente elevados de glucosa.

Desensibilización de la glucosa. Robertson¹⁹ en 1994 propone el término "desensibilización de la glucosa", que para él sería un concepto diferente al de toxicidad. En relación a la secreción de insulina, en la célula beta, la hiperglicemia crónica (glucotoxicidad), provoca daños estructurales irreversibles, en cambio la desensibilización –-hiperglicemia temporal- produciría sólo trastornos funcionales, los que se pueden revertir. Este mismo autor, ha propuesto para estos conceptos los siguientes mecanismos (Figura 2):

Figura 2. Desensibilización y toxicidad de la glucosa en la célula beta. Mecanismos responsables. Glucotoxicidad: menor síntesis de insulina por disminución de su ácido ribonucleico mensajero (RNAm). Desensibilización: menor secreción de insulina por bajos niveles de fosfoinositol 3 fosfato (IP-3) y del transportador de glucosa (GLUT 2).

Glucotoxicidad. Los niveles crónicamente elevados de glucosa producirían una frenación de la síntesis de la hormona, por disminución del RNA mensajero de insulina, necesario para su formación; por lo tanto, la glucosa sería capaz de inducir un daño a nivel de la información genética, indispensable para la formación de insulina.

Desensibilización. La falta de sensibilidad de la célula beta al estímulo por glucosa, sería un transtorno de los mecanismos de la secreción de insulina preformada. Se ha encontrado, en ambiente hiperglicémico temporal (desensibilización), menores niveles de fosfoinositol 3 fosfato (IP-3) y de GLUT2, metabolitos indispensables para la liberación de la hormona¹⁷; estos hallazgos explicarían la menor secreción insulínica que producirían los estados momentáneos de hiperglicemia. El IP-3 aumenta los niveles de calcio intracelular, ion necesario para la exocitosis de la hormona y el GLUT2 permite la entrada de glucosa a la célula beta¹⁶; es conocido que la hexosa es absolutamente necesaria como estímulo secretorio de insulina²⁰.

Lipotoxicidad. En 1963 Randle plantea la hipótesis que el aumento de los ácidos grasos libres (AGL) -productos de la degradación de los triglicéridos del tejido adiposo-debido a la falta de insulina o de su acción, producirían resistencia a la insulina; es así como propone el ciclo glucosa-ácidos grasos, conocido actualmente como ciclo de Randle²¹. Posteriormente, Unger en 1995²², en base a estudios en animales, da a conocer el concepto de lipotoxicidad, definiéndolo fundamentalmente como una inhibición de la secreción de insulina por el aumento crónico de los AGL. Boden, a quien se le debe los mayores aportes en el conocimiento de la lipotoxicidad, estableció en 1997, en humanos, que la relación entre hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, es a través de los niveles aumentados de AGL²³. En la relación de los AGL con la secreción insulínica se da una situación paradojal, similar a lo que sucede con la glucosa, hasta un determinado nivel los AGL son un estímulo secretorio, cuando se excede este límite se produce una frenación de la liberación de insulina.

Lipotoxicidad y resistencia insulínica. En la actualidad se acepta la hipótesis de Randle; quien demostró la relación entre lipotoxicidad y resistencia a la insulina. El aumento de AGL, eleva su captación y oxidación, usándose éstos como fuente de energía en los distintos tejidos en competencia con la glucosa. Además, los AGL reducen la afinidad insulina-receptor, disminuyendo la acción de la insulina en los tejidos insulinosensibles; favoreciendo así la RI. Se ha encontrado que a nivel de músculo se inhibe la captación y oxidación de glucosa con la consiguiente disminución de la síntesis de glicógeno. En el hígado se produce neoglucogénesis con mayor producción de glucosa. Como consecuencia de todo esto, habría elevación de los niveles de glicemia y aparecería la intolerancia a la glucosa^22,23.

Un trabajo muy reciente de Santomauro y cols²⁵, demuestra que el Acipimox -derivado del ácido nicotínico- frena la lipólisis y aumenta la sensibilidad a la insulina; por lo tanto disminuye la RI al bajar los niveles de AGL. En cuatro grupos de individuos el tratamiento con Acipimox 250 mg/6 h, comparado con placebo, disminuyó los AGL en cifras cercanas al 60% y las insulinemias en el 50%, aumentando en forma importante la captación de glucosa en todos los obesos y disminuyendo en mayor proporción las glicemias de ayunas en los obesos no diabéticos. Al realizar pruebas de sobrecarga a la glucosa, se encontró que el 80% de los intolerantes a la glucosa (IG) normalizó sus cifras y que el 64% de los diabéticos pasaron a IG; estos resultados demuestran que el descenso de los AGL mejora la tolerancia a la glucosa.

Lipotoxicidad y secreción insulínica. Este punto es aún controversial, pero existen suficientes evidencias, tanto en animales como en humanos, que permiten establecer que los niveles crónicamente aumentados de AGL y triglicéridos, disminuyen la secreción de insulina al estímulo con glucosa^24,26,27.

Si bien no se conoce el mecanismo mediante el cual los AGL producen una menor secreción de insulina; se ha postulado que éste se debería a: 1) Menor actividad de los transportadores GLUT2^24,26,27 y 2) Cambios en las vías metabólicas normales de los lípidos. La hipótesis se muestra en la Figura 3. El aumento de los AGL debido a una lipólisis exacerbada y la inhibición de la acetil CoA carboxilasa -dado que no se requiere síntesis de AGL que están en exceso- tiene como consecuencia una disminución de la malonil Coenzima A. Por otra parte, la activación de la acetilcarnitina transferasa 1 -que favorece la degradación de los AGL- intensifica la beta oxidación con disminución de los derivados acilos de la CoA (metabolitos que estimulan la secreción de insulina), lo que se traduce en una menor liberación de insulina^28,29.

Figura 3. Lipotoxicidad y menor secreción insulínica. Mecanismos: el aumento de ácidos grasos libres produce disminución de malonil Coenzima A (malonil CoA) y de los derivados acilos de la Coenzima A necesarios para la liberación de insulina.

En síntesis (Figura 4) respecto a lipotoxicidad, se puede decir que la lipólisis acentuada del tejido adiposo y la movilización de AGL, induce un aumento de su oxidación a nivel del músculo e hígado, con menor utilización de glucosa en el primero y gluconeogénesis hepática, lo que provoca hiperglicemia. Por lo tanto, se produce insulino-resistencia en los tejidos periféricos por los niveles elevados de AGL, a lo que se suma una inhibición en la liberación de insulina, lo que eleva aún más las cifras de glucosa sérica.

Figura 4. Lipotoxicidad. Hiperglicemia debido al aumento crónico de los ácidos grasos libres (AGL), que disminuyen la secreción y acción de la insulina.

Gluco-lipotoxicidad. Los conceptos de glucotoxicidad y lipotoxicidad expuestos en forma separada en esta revisión -por razones didácticas y de conocimiento histórico- coparticipan en la patogénesis y evolución de la diabetes, particularmente de la tipo 2, ambos interactúan e intensifican los daños estructurales y funcionales de las células beta y en los órganos blancos. De allí ha nacido el término gluco-lipotoxicidad, que traduce más fielmente la realidad del proceso deletéreo crónico. Más aún, si se acepta que la DM2 es una enfermedad tanto del metabolismo de los carbohidratos como de las grasas^23,30.

IMPLICANCIAS CLÍNICAS

Como anotamos al inicio de este artículo, la glucotoxicidad y la lipotoxicidad tienen importantes efectos en la patogénesis y evolución de la DM tipo 2, que conduce en el transcurso de los años al llamado fracaso secundario a las drogas hipoglicemiantes orales, que es -de acuerdo a los conocimientos actuales- la evolución natural de este tipo de diabetes. Aunque la gluco-lipotoxicidad aparecen fuertemente unidos en la patogénesis y en la evolución, estos aspectos los trataremos en forma separada para una mejor comprensión.

Gluco-lipotoxicidad y patogénesis de la diabetes tipo 2. Es un hecho conocido que los sujetos obesos insulino-resistentes, genéticamente susceptibles a desarrollar a futuro una DM2, presentarán la enfermedad, si a la mantención de su sobrepeso se agregan otros factores ambientales.

Los obesos con RI, tienen un gran aumento de la lipogénesis, que es la forma de depósito del exceso de calorías como triglicéridos, pero también presentan una lipólisis aumentada -comparado con sujetos de peso normal o delgados- y a consecuencia de ello una elevación de los AGL e insulino-resistencia³¹. Boden²³ postula que los AGL son el nexo entre obesidad-RI-hiperinsulinemia; y que el aumento crónico de ellos induce también disminución de la secreción insulínica con intolerancia a la glucosa (IG) y finalmente DM2.

Por otra parte, hiperglicemias crónicas leves o moderadas, propias de la IG, mantienen y exacerban los defectos secretorios de insulina observados en la DM2 (glucotoxicidad) y contribuyen a su vez a la RI, tanto en la DM1 como en la tipo 2⁹. Visto en estos términos, los niveles altos de glucosa no sólo representan la manifestación bioquímica de la enfermedad, sino que son en sí mismos un factor responsable y permanente de mantener el estado diabético. En DM2, sea lo inicial el daño de la célula beta o la RI, la hiperglicemia juega un papel central en iniciar y mantener estos defectos^32,33.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad evolutiva que se desarrolla en etapas (Figura 5). Su historia natural probablemente comienza 20 años antes de su aparición clínica; en los primeros 10 años del largo período preclínico con RI, el páncreas para compensar esta alteración, que es progresiva, aumenta la secreción de insulina, produciéndose una hiperinsulinemia capaz de mantener normales las glicemias de ayunas y post-prandiales. Esta etapa se asociaría a la lipotoxicidad del obeso insulino-resistente. En los segundos 10 años, y antes que se manifieste la DM2, se mantiene la RI, pero la capacidad secretoria de la célula beta comienza a declinar y las glicemias se elevan llegando a cifras de intolerancia a la glucosa. En la última década, la glucotoxicidad es un factor importante en la perpetuación del daño del aparato insular; en la medida que éste se acentúa y la RI se mantiene, los niveles glicémicos aumentan en forma progresiva y se manifiesta finalmente la diabetes clínica^34-36.

Figura 5. Diabetes Mellitus tipo 2. Una enfermedad progresiva a través del tiempo, por aumento de la resistencia insulínica y disminución de la secreción de insulina.

De este análisis se concluye que los intentos terapeúticos deben ser preventivos en el estado de obesidad-RI-hiperinsulinemia, a pesar de que aún hay normoglicemia. Si no se interviene en este período aparecerá la IG, en la que también es aún posible actuar para revertir la situación a la normalidad y evitar que se desarrolle la DM2 (Figura 6). Las terapias mejoran parcialmente la secreción, no la normalizan y sólo disminuyen la insulino-resistencia, ya que ésta persiste en cierto grado, debido a que está condicionada genéticamente⁸.

Figura 6. Evolución patogénica de la Diabetes tipo 2. En un sujeto normal que se hace obeso y que presenta insulino-resistencia, la hiperinsulinemia permite mantener la normoglicemia. Posteriormente, la lipotoxicidad y la glucotoxicidad, a través de un déficit relativo de secreción contribuye a que aparezca la intolerancia a la glucosa. La persistencia de la resistencia a la insulina y el progresivo deterioro de la función beta celular por gluco-lipotoxicidad desencadenan la Diabetes tipo 2. El grosor de la flechas indican la intensidad del proceso y la línea punteada irreversibilidad.

Gluco-lipotoxicidad y evolución natural de la diabetes tipo 2. Es un hecho de la práctica clínica que los diabéticos tipo 2 tratados con terapia oral, presentan a través del tiempo una falta de respuesta a dicho tratamiento, lo que se ha llamado universalmente fracaso secundario a las drogas orales, tema que ha sido de nuestro especial interés^37,38.

Nosotros demostramos, al igual que otros autores³⁹, que en los pacientes con fracaso secundario el defecto básico es el déficit de secreción insulínica -glucotoxicidad por hiperglicemia crónica- mientras que la resistencia insulínica, siendo elevada, es similar a la de los diabéticos tipo 2 que siguen respondiendo a las drogas orales⁴⁰. En la DM2 de larga data, la insulino-resistencia (gluco-lipotoxicidad) alcanza su máxima intensidad y no sigue acentuándose, mientras que la secreción insulínica continúa disminuyendo. Este último hecho ha sido también encontrado en nuestros estudios, en que observamos a través del tiempo un progresivo deterioro beta insular, lo que determina que finalmente todos requieran insulina para su tratamiento.

En conclusión, para frenar el desarrollo de la DM2 y su evolución al "fracaso secundario", se debe realizar un control estricto con medidas no farmacológicas y farmacológicas, tanto de los hidratos de carbono como de los lípidos, en las diversas etapas que conducen a la diabetes y en su posterior evolución.

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