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Revista médica de Chile

versión impresa ISSN 0034-9887

Rev. méd. Chile v.129 n.9 Santiago set. 2001

http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000900003 

Efecto de la terapia hormonal
de reemplazo, que incluye un
progestágeno, sobre la sensibilidad
a la insulina y el perfil de lípidos
en la mujer en etapa de posmenopausia

Effects of hormone replacement
therapy including a progestin on
insulin sensitivity and lipid profile
in postmenopausal women

Fernando Grover-Páez1, Esperanza Martínez-Abundis1,
Manuel González-Ortiz2

 

Correspondencia a: Esperanza Martínez-Abundis. Montes Urales 1409. Colonia Independencia. CP 44340. Guadalajara, Jalisco, México. Tel: +52 3826 7022. Fax: +52 3616 1218. E-mail: uiec@prodigy.net.mx

Background: The cardiovascular protective properties of hormone replacement therapy can be hampered when a progestin is used. Aim: To assess the effects of hormone replacement therapy with progestins on insulin sensitivity and lipid profile. Patients and methods: Twelve healthy postmenopausal women aged 45 to 55 years old were studied. Blood lipids and insulin sensitivity, determined using the insulin tolerance test, were measured at baseline and after three months of hormone replacement therapy using conjugated estrogens, 0.625 mg/day and medroxyprogesterone acetate, 5 mg/day. Results: The glucose disappearance constant was higher after the treatment period than at baseline (5.3±0.8 and 4.7±0.8%/min respectively, p = 0.005). Serum LDL cholesterol was also lower at the end of treatment period (124.5 ± 30.2 and 140±25.4 mg/dl respectively, p = 0.019). Conclusions: In this group of postmenopausal women, a period of three months of hormone replacement therapy with a progestin improved insulin sensitivity and lowered LDL cholesterol levels (Rev Méd Chile 2001; 129: 989-94).
(Key Words: Insulin resistance; Postmenopause; Progestational hormones, synthetic)

Recibido el 26 de febrero, 2001. Aceptado en versión corregida el 21 de junio, 2001.
Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica, Hospital de Especialidades,
Centro Médico Nacional de Occidente, Guadalajara, México.
Trabajo financiado parcialmente por el Fondo de Fomento a la Investigación (FOFOI),
Instituto Mexicano del Seguro Social y Laboratorios Wyeth SA de CV.
1MSc
2Doctor en Ciencias

La etapa de posmenopausia se considera como un estado de deficiencia endocrina y la terapia hormonal de reemplazo (THR) representa una alternativa para reestablecer el ambiente endocrino premenopáusico. Actualmente, muchas mujeres reciben THR en un intento por aliviar los síntomas de la menopausia, de prevenir la osteoporosis y de reducir el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria1-3.

El régimen de reemplazo más estudiado y que se ha utilizado con mayor frecuencia incluye un estrógeno solo4,5. Se sugiere que el efecto benéfico de los estrógenos está relacionado con el metabolismo de los lípidos, lipoproteínas, factores hemostáticos, presión sanguínea, distensibilidad vascular y sensibilidad a la insulina6. Sin embargo, datos experimentales, señalan que la adición de progesterona puede disminuir el aparente efecto protector cardiovascular de la THR7.

Los progestágenos solos, tienden a elevar las concentraciones del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) mientras que disminuyen las concentraciones del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-C), además de reducir la sensibilidad a la insulina8,9; factores que sin duda, representan en la actualidad los elementos indispensables para el desarrollo del proceso ateroesclerótico10.

El propósito de esta investigación fue identificar el efecto de la THR con inclusión de un progestágeno, sobre la sensibilidad a la insulina y el perfil de lípidos en un grupo de mujeres en etapa de posmenopausia.

MATERIAL Y MÉTODO

Se realizó un ensayo clínico, abierto, donde las mujeres fueron sus propios controles. Se incluyeron 12 mujeres sanas, no obesas [índice de masa corporal (IMC) <27 kg/m2], con edades entre 45 y 55 años. Todas fueron seleccionadas de la misma comunidad y estrato socioeconómico. Ninguna era sedentaria o participaba en una actividad física intensa. No fumaban y su peso corporal se había mantenido estable en los 6 meses previos al estudio. No se encontraban bajo algún régimen de terapia hormonal de reemplazo los 6 meses previos al estudio. Se determinó su estado de buena salud mediante una historia clínica y examen físico, que incluyó una presión arterial <140/90 mm Hg, concentración de glucosa de ayuno <110 mg/dl y citología vaginal clase I y II. No se incluyeron en el estudio, mujeres con antecedente personal o familiar de cáncer de mama o de endometrio, de ooforectomía, que presentaran tumoración mamaria palpable no especificada o mamografía positiva para imágenes sospechosas de malignidad o indeterminadas, con enfermedad tromboembólica, cardíaca, hepática, renal o tiroidea, o que estuviesen tomando algún medicamento que afectara el metabolismo de los lípidos o carbohidratos. El estado de posmenopausia se determinó por el antecedente de tener un año o más del último período menstrual y se corroboró con una concentración de estradiol sérico menor de 39,5 pg/ml y una concentración sérica de hormona folículo estimulante (FSH) mayor de 67,0 mUI/ml. A todas se les indicó previamente una dieta isocalórica específica con más de 250 g de carbohidratos al día, los 3 días previos a cada estudio, confirmado para una historia dietética.

El peso y la talla se registraron con las mujeres en ropa ligera y sin zapatos. El IMC se calculó como el peso (en kg) dividido por la talla (en m) elevada al cuadrado. El índice cintura/cadera (IC/C) se determinó con la voluntaria en bipedestación y con una cinta métrica; se consideró el diámetro de la cintura en el punto intermedio entre el margen de las últimas costillas y las crestas ilíacas y el diámetro de la cadera, tomando la circunferencia más amplia sobre los trocánteres, y para obtener el IC/C, se estableció una relación entre los diámetros resultantes. La presión arterial se midió después de un período de 5 min de descanso en posición sentada. Las mediciones fueron realizadas con un esfigmomanómetro de mercurio por el mismo investigador y la presión arterial diastólica se registró en la fase V de Korotkoff.

Las pruebas se realizaron a las 8:30 h después de un período de ayuno de 10-12 h con la participante en decúbito dorsal en una habitación tranquila.

Después de obtener una muestra venosa, se permitió que coagulara por 30 min a temperatura ambiente y luego se centrifugó. El suero resultante fue separado e inmediatamente utilizado para la determinación de creatinina sérica, ácido úrico, colesterol total, HDL-C, triglicéridos y glucosa.

La prueba de tolerancia a la insulina (ITT) consistió en la administración de un bolo iv de insulina regular (Humulin R, Eli Lilly Co México) 0,1 U/kg de peso corporal. Previamente, se insertó un catéter calibre 19 en una vena superficial del antebrazo y se infundió una solución salina para mantener la permeabilidad. Se colectaron muestras de sangre (después de desechar los primeros 2 ml) en los siguientes intervalos: 5 min antes y a los 3, 6, 9, 12 y 15 min después de la inyección de insulina. Después de la última muestra, se administró glucosa iv (25 g), para detener la caída de la glucosa sérica. La constante para la tasa de desaparición de la glucosa sérica (KITT), fue calculada por la fórmula de Lundbaek (0,693/t1/2x100). El t1/2 para la glucosa sérica se calculó de la pendiente del análisis de cuadrados mínimos de la concentración de la glucosa sérica de los 3-15 min después de la inyección de la insulina iv, cuando la concentración de la glucosa sérica declinó en forma lineal.

La concentración de glucosa sérica se midió utilizando la técnica de glucosa oxidasa. La concentración de los lípidos séricos [colesterol total, HDL-C, triglicéridos] y ácido úrico, se determinó por métodos enzimáticos. En particular, el HDL-C fue medido después de la precipitación de las fracciones no-HDL por ácido fosfotúngstico y cloruro de magnesio. La creatinina sérica se midió utilizando un procedimiento colorimétrico basado en la reacción de Jaffé. Las mediciones se realizaron con equipos disponibles en forma comercial (Boehringer Mannheim GMBH, Mannheim, Germany). El LDL-C se estimó por la fórmula de Friedewald: (LDL-C= colesterol total-HDL-C-triglicéridos/5). Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) se calcularon al dividir triglicéridos/5. Las concentraciones de estradiol sérico y de FSH se determinaron mediante inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (Elecsys Systems 1010, Roche).

Después de las mediciones antropométricas y de la realización de las pruebas de laboratorio, se les instruyó para que al día siguiente del estudio, iniciaran la THR en forma cíclica la cual consistió en la administración de 0,625 mg de estrógenos equinos conjugados cada 24 h durante 28 días más 5 mg de acetato de medroxiprogesterona (Premelle cíclico. Wyeth Medica Ireland. Little Connel, Newbridge, Co. Kildare, Irlanda) cada 24 h a partir del día 14 de cada ciclo durante 3 meses. El medicamento se proporcionó cada mes con recuento del mismo, para corroborar el apego al tratamiento. Las pacientes fueron instruidas para no modificar sus hábitos dietéticos y su actividad física durante el estudio.

Al finalizar los 3 meses con la THR se repitieron las mediciones clínicas, las determinaciones bioquímicas y la ITT.

Estadística. El tamaño de la muestra de 12 pacientes fue calculado con la fórmula para ensayos clínicos11 a un nivel de significación de 0,05, un poder de 85% y una desviación estándar de 0,8%/min en la KITT que permitió identificar las diferencias observadas en este estudio. Los valores se presentan en promedio ± DE y el análisis de las diferencias entre el estado basal y a los 3 meses después de la intervención farmacológica con THR se realizó mediante la prueba de Wilcoxon. Se utilizó el programa estadístico SPSS 10,0. La naturaleza, propósito y riesgos potenciales del estudio fueron cuidadosamente explicados a cada participante antes de obtener su consentimiento voluntario por escrito. Se respetaron las normas y procedimientos para efectuar investigación en seres humanos. El protocolo de estudio fue revisado y aprobado por los Comités de Investigación y Ética del Instituto Mexicano del Seguro Social en Guadalajara, México.

RESULTADOS

La edad de las pacientes fue de 51 ± 3 años. Después de 3 meses de THR que incluyó un progestágeno, la sensibilidad a la insulina estimada por la KITT mejoró en forma significativa (Figura 1). Así mismo, la concentración de LDL-C disminuyó en forma significativa y se observó una tendencia a la disminución de la concentración sérica de glucosa. El resto de características clínicas y bioquímicas no presentaron cambios significativos como se observa en la Tabla 1.


Figura 1. Sensibilidad a la insulina estimada con la constante para la tasa de desaparición de la glucosa (KITT) obtenida de la prueba de tolerancia a la insulina antes (4,7±0,8%/min) y después (5,3±0,8%/min) de la terapia hormonal de reemplazo (THR) en mujeres en etapa de posmenopausia.


DISCUSIÓN

Uno de los estudios más impactantes en cuanto a la THR en los últimos años es el Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), que consistió en un ensayo clínico con seguimiento a 4 años, que incluyó a 2.763 mujeres en etapa de posmenopausia, donde se observó que las mujeres con enfermedad cardíaca coronaria (ECC) establecida que recibieron 0,625 mg de estrógenos equinos conjugados más 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona, no experimentaron una reducción en el riesgo total de infarto de miocardio no fatal y muerte por ECC12. En contraste con ello, algunos estudios observacionales reportan un efecto benéfico, sobre el perfil de riesgo para ECC8,13-15. Se han propuesto varios mecanismos potenciales mediante los cuales los estrógenos pudieran reducir el riesgo de ECC, e incluyen efectos favorables sobre las lipoproteínas, la función endotelial y la trombosis arterial16,17.

En nuestro estudio, observamos una reducción significativa en las concentraciones de LDL-C aun con la adición de un progestágeno en la THR. Se ha observado que los progestágenos pueden regular la acción de los estrógenos mediando la acción de sus receptores18. El acetato de medroxiprogesterona administrado en forma oral, parece atenuar el efecto benéfico de los estrógenos sobre la ateroesclerosis coronaria en primates no humanos19, mientras que la progesterona subcutánea no lo hace20, incluso, se considera que la THR que incluye un progestágeno pudiera inducir resistencia a la insulina, tanto en primates como en mujeres7,9,21. Sin embargo, actualmente existen estudios que reportan un efecto benéfico de la THR sobre el metabolismo de la glucosa22,23. Nosotros observamos un incremento significativo en la sensibilidad a la insulina con la THR, a pesar del corto período de tiempo, lo cual contrasta con la mayoría de los estudios en donde se mencionan períodos de observación hasta por más de 4 años12. Esto presupone dos aspectos de interés en el presente estudio, por una parte, observamos que el efecto benéfico de los estrógenos sobre la sensibilidad a la insulina puede alcanzarse a corto plazo, lo cual va acorde con el reporte de Brussard24, quien observó una mejoría en la sensibilidad a la insulina en un período de 6 semanas con la THR. Y segundo, la adición de un progestágeno como el acetato de medroxiprogesterona no interfirió con el efecto del estrógeno, por lo menos a corto plazo.

En conclusión, la THR, que incluye la combinación de estrógenos equinos conjugados más un progestágeno como el acetato de medroxiprogesterona, mejoró la sensibilidad a la insulina y las concentraciones de LDL-C a corto plazo en mujeres en etapa de posmenopausia.

Agradecimientos

Agradecemos en forma especial la participación de la QFB Adriana Pineda Contreras, quien colaboró directamente con el procesamiento de las muestras de laboratorio.

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